第2章 药物代谢动力学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,2,章,药物代谢动力学,学习要求,掌握,药动学、吸收、分布、代谢、排泄以及各药动学参数的概念。掌握一级动力学、零级动力学的特点。,熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆蛋白结合的临床意义。,了解房室模型的概念及米,-,曼氏速率过程。,药物代谢动力学,(Pharmacokinetics,）,概念*,:,机体对药物的作用。,药物在机体的影响下发生的变化及其规律。,应用动力学原理和数学公式阐明药物的,体内过程,及,体内药物浓度随时间变化的规律,吸收、分布、代谢、排泄,以数学模型与公式,定量,描述,2,，体内药物浓度随时间变化的规律,研究内容*：,1,，药物体内过程,(ADME),机体对药物的处置（,disposition,）,吸收,(Absorption),分布,(Distribution),代谢,(Metabolism),排泄,(Excretion),第,1,节,药物的体内过程,(ADME),Excretion,Absorption,Distribution,Metabolism,药物的跨膜转运及药物转运体,（一）药物的跨膜转运,胃肠道 毛细血管壁 肾小管壁 血,-,脑屏障,脂溶性 极性 解离度 分子量大小,转运方式：,被动 主动 膜动,药物通过生物膜的决定因素*,1,，脂溶性,脂溶性大的药物容易通过生物膜,2,，解离度,非解离型,（分子型）,药物容易,通过生物膜（疏水而亲脂）,解离型,（离子型）,药物不容易,通过生物膜,（离子障，,ion trapping),3,，分子量,分子量小的药物容易通过生物膜,溶解性：,指药物具有的脂溶性和水溶性,解离性：,指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型和非离子型,1.,被动转运,(passive transport),（,1,）简单扩散,a,、,脂溶扩散,：浓度差 脂溶性 油,/,水分配系数,b,、,水溶扩散,：浓度差 水溶性 分子直径小于膜空,特点,顺浓度或电位梯度,不需要载体,不耗能,无饱和性,无竞争性抑制现象,药物大多以弱有机酸和弱有机碱的离子,型或非离子型存在于溶液中,非离子型药物,极性小,脂溶性大,容易通过细胞膜扩散。,离子型药物则极性大，脂溶性低，不易通,过细胞膜。,1.,被动转运,(passive transport),（,2,）易化扩散,载体转运的一种,特点,顺浓度或电位梯度,需要载体或通道介导,不耗能,有饱和性,有竞争性抑制现象,2.,主动转运,(active transport),特点,逆浓度或电位差，,依赖于膜载体,有饱和性 ，,耗能,受竞争性抑制的影响,a,、,原发性,：直接用能 外排转运体（,P-,gp,、,MRP2,）,b,、,继发性,：协同转运（同向）交换转运（反向）,简单扩散,水溶扩散,载体转运,主动转运,易化,扩散,2.,膜动转运,大分子物质,a,、,胞饮（,cytosis,）,b,、,胞吐（,exocytosis,）,递质的释放,转运形式,有无载体,顺或逆流,是否耗能,竞争性,饱和,抑制,水溶扩散,被动,无,顺,否,无,无,无,简单扩散,被动,无,顺,否,无,无,无,易化扩散,被动,有,顺,是,有,有,有,主动转运,主动,有,逆,是,有,有,有,（一）吸收,(,Absorption),吸收的概念*：,药物从给药部位进,入血液循环的过程,静脉内给药无吸收过程*,三、药物的体内过程,药物吸收的特点,1.,多数药物的吸收为,被动转运,，少数为主动转运。,2.,药物吸收的,速度,主要影响药物产生作用 的快慢；,药物吸收的,程度,主要影响药物作用的强弱,3.,药物的,理化性质,决定药物吸收的速度和程度,1,，脂溶性,脂溶性大的药物容易通过生物膜,2,，解离度,非解离型,（分子型）,药物容易,通过生物膜（疏水而亲脂）,解离型,（离子型）,药物不容易,通过生物膜,（离子障，,ion trapping),3,，分子量,分子量小的药物容易通过生物膜,药物的吸收速度和程度,给药途径按吸收速度和程度排序：,吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,给药途径对吸收的影响,吸收的分类：,1,，消化道内吸收（口服）,2,，消化道外吸收（肌注、皮下、透皮吸收等）,胃肠道各部位吸收面积,(m,2,),口腔,0.5-l.0,直肠,0.02,胃,0.1-0.2,小肠,100,大肠,0.04-0.07,1,、消化道内的药物吸收,1.,经胃吸收,2.,经小肠吸收,（,1,）口服给药,特点：,1,，吸收面积大,2,，血管淋巴管丰富，吸收迅速,影响药物经胃肠道吸收的因素,1,）药物方面,1,）药物的崩解速度和溶解速度,2,）机体方面,1,）胃肠内,pH,值,弱酸性药物在酸性环境下易吸收（对乙酰氨基酚,胃,）,弱碱性,药物在碱性环境下易吸收（地西泮,小肠,）,2,）理化性质、剂型等,2,）胃内容排空速度和肠蠕动,3,）胃内食物,4,）,首过效应（首关效应）,5,）药物转运体,4,）,首关效应,（,First-pass effect,）,*,概念：,指,口服,某些药物首次通过,肠壁,或经,门静脉进入肝脏,时被其中的酶代谢，致使进入体循环的药物量减少的现象。,首关效应的特点：,首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成正比，为剂量依赖性。,降低首关效应的,方法：,改变给药途径,口腔给药，直肠给药等,C,in,C,out,代谢,硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应,（,3,）直肠给药,特点：,1,，血管丰富，吸收迅速,2,，首关效应小,特点：,1,，血管丰富，吸收迅速,2,，可避免首关效应（首过清除）,（,2,）舌下给药,硝酸甘油（速效）,2,、消化道外的药物吸收,（,1,）注射给药,肌肉注射、皮下注射,吸收速率取决与于药物性质、分子量、血流量等,（,3,）经皮给药,局部 缓控制剂,（,4,）鼻腔给药,少部分脂溶性、挥发性药物（乙醚）,（,2,）吸入给药,支气管或肺泡吸收,（二）分布,(,Distribution),分布的概念：,药物吸收后随血液循环到达组织器官中的过程,.,多数药物的分布过程属被动转运,再分布,(redistribution),的概念：,药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的现象,影响因素：,（,1,）与血浆蛋白结合,（,binding,）,部位：,血浆、组织中,结合蛋白：,白蛋白（主要）、,-,球蛋白、酸性糖蛋白,特点：,结合是疏松的、可逆的、动态平衡；,有饱和现象（蛋白的量是一定的）；,有竞争抑制现象。,结果：,结合型药物（,bound drug,）无活性；,分子大；,不能被动转运。,游离型药物（,free drug,）有活性；可转运。,(2).,局部器官血流量；,(3).,组织亲和力；,(4).,体液,PH,；,细胞内液,细胞外液,血浆,pH,值,7.0,7.4,弱酸性药物浓度,弱碱性药物浓度,低,高,高,低,(5).,各种屏障,血脑屏障,（,blood brain barrier,）,血液脑细胞,血液脑脊液之间三种隔膜总称,脑细胞脑脊液,分子量大、极性高、结合型药不易通过,胎盘屏障,（,placental barrier,）,由胎盘将母亲与胎儿血隔开的屏障。,某些药通过胎盘屏障进入胎儿循环可致中毒、致畸。,血眼屏障,血液视网膜,血液房水 影响药物在眼组织中的浓度。,血液玻璃体,3,、,药物的代谢,(metabolism),或,转化,（,transformation,）,概念：,药物在机体影响下发生化学结构改变的过程。,部位：,主要在肝脏,方式：,I,相：,氧化、还原、水解,II,相,+,结合（葡糖醛酸、硫酸等）,条件：,需酶催化,专一性酶：,AchE,MAO,非专一性酶：,肝微粒体混合功能酶,肝微粒体混合功能氧化酶系,存在：,肝内质网（肝药酶）,其他组织,组成：,细胞色素,P,450,(CYP,家族,cytochrome,P,450,),辅酶,为,P,450,恢复活性,黄蛋白 提供电子,特点：,活性有限；,个体差异大；,其活性可被某些药物增强或减弱。,性质：血红素铁蛋白,还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在,450nm,处有最大吸收,肝微粒体内含量丰富,分子多态性,影响药物代谢因素,1.,酶的诱导和抑制,药酶诱导剂：,使肝药酶活性增强的药物。,药酶抑制剂：,使肝药酶活性降低的药物。,结果：,代谢后大部分药物失活；,小部分药物活化。,临床意义,:,与,药酶诱导剂或药酶抑制剂合用,的药物,效应,受其影响,.,2.,生理因素,年龄，性别，种族，疾病,3.,药物因素,4,、排泄,（,excretion,）,概念,:,药物以原形或代谢产物形式排出体外的过程。,方式：,大部分：被动转运；少数：主动转运。,器官：,肾、肺、胆汁、腺体（乳腺、唾液腺）,（,1,）肾脏排泄,主要的、重要的途径,肾小管再吸收,肾小管分泌,肾小球滤过,尿排泄,近曲小管，主动分泌,载体（,+,），饱和（,+,）,游离,型药物或代谢物才能从肾小球滤过,（,2,）,胆汁排泄：,肝肠循环,（,hepatoenteral,circulation,）,:,经胆汁排,泄的结合型药物在肠中经水解后再吸收回肝脏,称肝肠循环。,特点：,有肝肠循环的药物作用时间明显延长。,（,3,）其他途径排泄：,乳汁、唾液、肠液、汗液、泪水等。,乳汁分泌,-,影响乳儿（丙基硫氧嘧啶）；,唾液排出,-,可作药物体内浓度监测（利福平）,