心房颤动与心房电重构及其药物干预优选课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/10/18,*,心房颤动与心房电重构及其药物干预,2020/10/18,1,心房颤动与心房电重构及其药物干预 2020/10/181,临床研究发现：,部分房颤病人没有明确的心脏器质性改变(“孤立性房颤”或“特发性房颤”）,。,阵发性房颤随时间推移而发展为持续性房颤或慢性房颤。且阵发性房颤的发作时限越长,转成持续性房颤的可能性也越大。,房颤发作时间越长,就越难转复,并难以维持其窦性心律。,所有这些现象似乎表明房颤本身有导致房颤的作用。,因而认为，,房颤是一种自身延续性心律失常,。,2020/10/18,2,临床研究发现：2020/10/182,1995年,Wijffels,等首先报告了快速心房起搏诱发房颤动物模型的研究结果。结果发现，房颤反复发作或连续心房刺激可导致,AERP,缩短,AERP,的生理性频率适应性减弱,导致房颤发作频率增加,发作持续时间延长。并提出了心房电重构的概念。,即使没有心脏器质性病变,仅房颤引起的心房电重构也能使房颤发作并持续。,此即为“,房颤致房颤”,的理论来源。,2020/10/18,3,1995年Wijffels等首先报告了快速心房起搏诱发房颤动,1心房电重构的概念,心房电重构,：,是指房颤引起心房肌有效不应期(,AERP),缩短、动作电位时程缩短和传导速度(,CV),减慢等心房电生理学特性的改变。,这些电生理改变通过缩短心房内折返环路的波长(波长=,AERPCV)，,使心房内允许存在的折返环数量增加，从而使房颤的稳定性提高并得以维持。,2020/10/18,4,1心房电重构的概念心房电重构：是指房颤引起心房肌有效不应期,心房电重构的产生,Wijffels,等用山羊进行研究，先以,S,1,-S,1,400ms,周长测定,AERP，,然后用自动纤颤发生器诱发并维持房颤,此时心房激动频率达500750次/分。,房颤持续6小时后终止房颤,测定,AERP,发现其开始缩短。,房颤持续24小时后,发现,AERP,从127,ms,缩短至90,ms。,若房颤持续时间继续延长,则,AERP,将进一步缩短,但不如前24小时显著。,房颤持续1周后,AERP,缩短至极限。,2020/10/18,5,心房电重构的产生 Wijffels等用山羊进行研究，先以S1,心房的快速电刺激也会产生心房电重构。,如：,Morillo,等以400次/分的频率持续刺激狗的心房,Wijffels,等以300330次/分的频率持续刺激山羊的心房,均观察到了,心房电,重构现象,。,心房电重构的产生与心房的快速激动及持续时间有关。,2020/10/18,6,心房的快速电刺激也会产生心房电重构。2020/10/186,2.心房电重构在房颤发生中的作用,多子波理论：由,Janse,提出，认为房颤的发生并维持是由多个子波共存于心房所致。,每一个子波在播散过程中都可能消失、分裂、或与邻近的子波融合,从而使整个心房的激动与收缩处于紊乱状态,房颤便由此而产生。,2020/10/18,7,2.心房电重构在房颤发生中的作用 多子波理论：由Janse提,多子波理论认为：,房颤的维持与子波的数目有关,（持续性房颤中平均子波数不能低于4-6个）,，而心房中子波的数目与心房大小及子波波长有关,（波长越长,子波数越少）,。,Wiener,等将子波波长定义为子波在不应期内播散的距离,(,即,:,波长,=,传导速度,AERP),。,AERP,的缩短和/或传导速度的减慢都能使波长缩短,从而增加心房内子波数目,促使房颤的发生与持续。,心房电重构正是起了这样的作用,。,2020/10/18,8,多子波理论认为：房颤的维持与子波的数目有关（持续性房颤中平均,3 心房电重构的发生机制,3.1 心房电重构产生的离子机制,房颤产生心房电重构的主要机制是离子通道的重构。,目前认为与心房电重构的离子通道主要有：,短暂外向性钾电流(,I,to,),L,型,Ca,2+,通道电流(,I,Cal,),快钠通道钠离子流(,I,Na,),2020/10/18,9,3 心房电重构的发生机制 3.1 心房电重构产生的离子机制,Yue,等在动物实验中发现,对犬进行快速心房起搏(400次/分),可导致：,短暂外向性钾电流(,I,to,),密度进行性下降,在起搏7天及42天时分别减少了59%和77%。,L,型,Ca,2+,通道电流(,I,Cal,),在起搏7天及42天时分别减少了52%和69%。,快钠通道钠离子流(,I,Na,),的离子强度随起搏时间延长而逐渐减少。,2020/10/18,10,Yue等在动物实验中发现,对犬进行快速心房起搏(400次/分,Yue,等对犬进行快速心房起搏(400次/分),下列离子流无改变：,内向性整流钾电流(,I,k1,),延迟整流性钾电流(,I,k,),超速延迟整流性钾电流(,I,Kar,),T,型钙通道电流(,I,CaT,),钙依赖氯离子流,2020/10/18,11,Yue等对犬进行快速心房起搏(400次/分),下列离子流无改,Gaspo,等通过快速起搏犬心房后发现：,心房,I,Na,电流密度进行性下降,在起搏7天和42天组分别下降了28%和52%,但其他离子通道特性无改变。,电流密度改变时程与传导速率相平行,说明,I,Na,电流密度改变引起了持续房颤的传导速度改变。,I,Na,的改变可能与,Ca,2+,浓度有关。,Ca,2+,浓度的上升可引起钠通道表达的下调,Na,+,-Ca,2+,交换加剧,Ca,2+,进入心脏细胞,触发,Ca,2+,从肌浆网释放,从而产生钙超载,I,Na,电流密度下降。,2020/10/18,12,Gaspo等通过快速起搏犬心房后发现：心房INa电流密度进,Blaauw,研究发现：,以快速起搏山羊心房诱发房颤模型进行研究。使用,Na+/H+,交换通道阻断剂（,EMD87580,和,EMD125021,）进行干预，并与安慰剂对照，结果发现：连续刺激24小时后，房颤持续时间分别为47,32,s,与56,17,s；,连续刺激48小时后，房颤持续时间分别为135,63,s,与136,52,s（p,0.8,）。,同时发现，,Na+/H+,交换通道阻断剂不能预防及逆转快速心房刺激所致的,AERP,缩短。,表明心房电重构的产生与,Na+/H+,交换通道无关。,（,J-Cardiovasc-Electrophysiol.2004;15(4):440-6）,2020/10/18,13,Blaauw研究发现：以快速起搏山羊心房诱发房颤模型进行研究,心房电重构产生的离子机制,尽管对心房电重构的离子机制的研究还存在许多争议,但多数学者认为,I,to,、I,Cal,及,I,Na,离子通道的重构及电流密度的下调,在心房电重构的发生和维持中发挥了重要的作用,。,2020/10/18,14,心房电重构产生的离子机制尽管对心房电重构的离子机制的研究还存,3.2 心房电重构产生的分子机制,房颤心房电重构的主要分子机制是：,离子通道,mRNA,及蛋白质的表达下调。,心房肌肌浆网,Ca,2+,调控蛋白,mRNA,及蛋白质的表达下调。,2020/10/18,15,3.2 心房电重构产生的分子机制房颤心房电重构的主要分子机制,主要研究证据：,Yue,等研究了快速心房起搏房颤模型的分子生物学改变,发现动物心房,I,Cal,、I,Na,及,I,to,的,mRNA,浓度下降。,在起搏7天和42天的犬中,编码,I,to,的,mRNA-K,V4、3,表达水平与假起搏组比较,分别减少60%和74%(,P,0.01)；I,Cal,-,亚单位亦分别减少57%和72%(,P,0.05),和42%(,P,0.05)。,2020/10/18,16,主要研究证据：Yue等研究了快速心房起搏房颤模型的分子生物学,主要研究证据：,Yamshta,等研究了12只大鼠快速心房起搏后心房9种电压依赖性钾通道,mRNA,表达水平，发现有3种基因(,K,V1.5,、K,V4.2,、K,V4.3,),的,mRNA,水平出现明显改变，并随着时间的变化其改变方向各异。,K,V1.5,表现为快速起搏后即刻有一过性升高，在其后0.5及2小时呈双峰样升高。,随着起搏时间延长，,K,V4.2,和,K,V4.3,水平逐渐降低，并具有频率依赖性。,表明高频率心房刺激可以改变电压依赖性钾通道基因,mRNA,水平，导致心房电重构产生,。,2020/10/18,17,主要研究证据：Yamshta等研究了12只大鼠快速心房起搏后,主要研究证据：,Lai、Brundel,等的研究表明，持续性房颤患者的心房肌肌浆网,Ca,2+,-ATPase,的,mRNA,及蛋白质表达均明显降低,而阵发性房颤和房颤持续时间3个月的患者则无改变。,2020/10/18,18,主要研究证据：Lai、Brundel等的研究表明，持续性房颤,上述,研究结果表明,：,持续性房颤时,心房肌细胞,I,Cal,和肌浆网,Ca,2+,调控蛋白下调,I,Cal,通道,mRNA,和蛋白质表达下调,引起其功能降低,Ca,2+,电流减低导致,AERP,和动作电位时程缩短及动作电位平台消失。,因此，,持续性房颤时心房肌,Ca,2+,调控蛋白下调是心房电重构的重要环节,是房颤发生的重要分子机制,。,2020/10/18,19,上述研究结果表明：持续性房颤时,心房肌细胞ICal和肌,4.心房电重构的药物干预研究,4.1 钙离子拮抗剂,Tieleman,等对慢性房颤电复律后的复发情况进行了研究,发现57%的患者于复律后1个月内复发，复发高峰出现在复律后5天内。经统计学分析发现，,用降低细胞内钙浓度的药物与复律后窦性心律的维持有明显的正相关,。,表明,细胞内钙超载是心房电重构发生的重要机制,，因此不少研究则,用钙拮抗剂进行干预,。,但现有研究显示钙拮抗剂对,AERP,的作用尚不一致。,2020/10/18,20,4.心房电重构的药物干预研究4.1 钙离子拮抗剂2020/,Bertaglia,等研究结果：,将21例拟行电复律的房颤患者随机分为3组，1组服用胺碘酮，2组服用胺碘酮美托洛尔，3组服用胺碘酮维拉帕米，另取13例正常对照。,各组均于术后10分、24小时测定,AERP。,结果表明：维拉帕米能有效防止,AERP,缩短，而美托洛尔则仅能加快,AERP,的恢复。,（,Int-J-Cardiol.2003;87：167-72）,2020/10/18,21,Bertaglia等研究结果：将21例拟行电复律的房颤患者随,Wood,等研究结果：,采用离体小鼠灌注心脏模型进行研究，随机分为对照组、单纯起搏组、快速起搏维拉帕米组、快速起搏钾通道阻滞剂4-,AP,组、快速起搏,T,型钙通道阻滞剂组。,结果发现:,(1)快速心房起搏可致心房肌,APD,缩短及心房传导时间延长；(2),维拉帕米及钾通道阻滞剂4-,AP,可以对抗快速心房起搏引起的,APD,及,AERP,缩短；但,T,型钙通道阻滞剂则不能,ADP,及,AERP,的缩短。,提示,L,型钙通道及4-,AP,敏感的钾通道参与了心房电重构的形成。,2020/10/18,22,Wood等研究结果：采用离体小鼠灌注心脏模型进行研究，随机分,张建成等研究结果：,将69 例受试者随机分为对照组、地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组进行研究，结果发现：,心房快速刺激前,对照组和地尔硫卓组心房各部位,ERP,无明显改变。,心房快速刺激后,地尔硫卓组心房各部位,ERP,较刺激前无明显缩短,而对照组等心房各部位,ERP,较刺激前均明显缩短。,地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组心房快速刺激后房颤发生阵数明显低于对照组。,结论：,预先给予地尔硫卓可以阻止心房快速刺激诱发的,AERP,缩短和,AERP,频率自适应性削弱。,中华心律失常学杂志，2003，7（1）：46,2020/10/18,23,张建成等研究结果：将69 例受试者随机分为对照组、地尔硫卓组,临床病例观察研究（刘增长等）：,将62例阵发性房