慢性粒细胞性白血病治疗-课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性粒细胞性白血病治疗 PPT,慢性粒细胞性白血病治疗 PPT,CML,特点,Ph,染色体,t(9;22)(q34;q11),9,号染色体上,ABL,原癌基因移位至,22,号染色体，与,22,号染色体断端的断裂点集中区,BCR,连接，形成,BCR/ABL,融合基因。其编码的,P210,蛋白具有酪氨酸激酶活性，使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化，影响细胞的增殖分化、凋亡及粘附，导致,CML,的发生。,Ph,染色体阴性者,FISH,或,RT-PCR,可发现,BCR/ABL,融合基因,CML特点Ph染色体,分期,分期,预后评分,预后评分,分期与预后评分,索卡尔评分用于接受白消安治疗的患者，哈斯福德评分用于接受干扰素,治疗的患者，而且两者在,TKI,领域持续有效。最新的,EUTOS,评分，来源于接受,TKIs,的患者，更加简单。,分期与预后评分,CML,诊疗之路在探索中前进,经验疗法,减瘤治疗,靶向治疗,1865,年，,Lissauer,使用砷剂治疗白血病,1950s,白消安可有效,控制血细胞数目,1982,年,IFN,可诱导获得持续的,CCyR,并延长生存,1976,年羟基脲,首个证实可延长患者生存的药物,1970s Seattle Group,首次发现接受异体移植的患者体内,费城染色体消失,1920s,脾照射,缓解症状,科学家合成一种强效,ABL,抑制剂,GCP57148B,1994,年格列卫治疗,CML,临床试验结果公布，为,CML,治疗带来重大变革，长期生存成为可能,CML,：慢性粒细胞性白血病,IFN,：干扰素,CCyR,：完全细胞遗传学缓解,Goldman JM,et al.Myeloproliferative Disorders Hematologic Malignancies 2007,1-13.,Deininger MW.ASH 50th Anniversary Reviews.P418.,Deininger MW.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2008:419-26.,CML,治疗：,从治“标”到治“本”,移植是根治,CML,的重要手段,TKI,的出现，让,CML,成为可以管理的疾病,随着二代,TKI,的问世，追求更多获益的呼声越来越高,1992,年,Levitzki,建议使用,ABL,抑制剂治疗,CML,CML诊疗之路在探索中前进经验疗法减瘤治疗靶向治疗1865年,大家学习辛苦了，还是要坚持,继续保持安静,大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静,CP,治疗,CP,干扰素、羟基脲,伊马替尼,首选,Allo-SCT,CP治疗CP干扰素、羟基脲伊马替尼Allo-SCT,检测技术的进步,观察血液学到基因层面治疗反应，各种监测方法指导我们的临床治疗,中华医学会血液学分会,.,中华血液学杂志,.2013;34(5):464-470.,检测技术的进步观察血液学到基因层面治疗反应，各种监测方法指导,分子学监测可早期预测疾病进展,/,复发,分子学监测结果显示，,3,个月时,BCR-ABL10%,能有力预测,TKI,治疗,CML-CP,患者预后,2,2013,年中国指南指出,1,治疗,3,个月时，,BCR-ABL,IS,10%,为获得最佳治疗反应,治疗,3,个月时，,BCR-ABL,IS,10%,为获得次佳治疗反应,1.,中华医学会血液学分会,.,中华血液学杂志,.2013;34(5):464-470.,2.Marin D,et al.J Clin Oncol.2012 Jan 20;30(3):232-8.,8,年预后患者百分比,(%),P,0.001,P,0.001,伊马替尼,400mg/d,一线治疗患者的回顾性分析,分子学监测可早期预测疾病进展/复发分子学监测结果显示，3个,治疗反应监测的安排,血液学反应,细胞遗传学反应 分子学反应,监测,1,次,/W,，至,CHR 1,次,/3-6,月至,CCyR,持续,2,年,1,次,/3,月，,频率 后,1,次,/3,月 后,1,次,/12,月；,BCR/ABL,升高,1,次,/1-3,月,未获得,MMR BCR/ABL,疗效欠佳或治疗失败测定,转录本升高,1log,以上时,BCR/ABL,激酶区点突变,治疗反应监测的安排 血液学反应,CML-CP,治疗疗效判断,血液学缓解,细胞遗传学缓解,分子生物学缓解,CHR,：,WBC,10*109/L,；,CCyR,：,Ph=0 CMR,：测不到,BCR-ABL,转录子,PLT,450*109/L,；,PCyR,：,Ph=1%-35%,外周血无髓性不成熟细胞；,MMR,：较治疗前下降,3log,无症状及阳性体征，脾触不到,minor CyR:Ph=36%-65%,PHR:,外周血有 不成熟细胞；,miniCyR:Ph=66%-95%,PLT,较治疗前下降,50%,以上，无,Ph,95%,仍,450*109/L,；,脾脏持续肿大，,较治疗前缩小,50%,以上；,CML-CP治疗疗效判断,400mg/d,伊马替尼治疗反应评价标准（,ELN2010,）,时间 最佳反应 次佳反应 失败,3,个月,CHR,，至少次要,CyR CHR,，无,CyR,未获得,CHR,6,个月 至少部分,CyR,未获得部分,CyR,无,CyR,12,个月 获得,CCyR,获得部分,CyR,未获得部分,CyR,18,个月 获得,MMR,未获得,MMR,未获得,CCyR,任何时间 稳定或达到,MMR,丧失,MMR,，无伊马替尼耐药性 丧失,CHR,，丧失,CCyR,BCR/ABL,激酶区突变,TKI,耐药性突变，,Ph,以,外染色体异常,400mg/d伊马替尼治疗反应评价标准（ELN2010）时间,伊马替尼耐药,接受伊马替尼标准剂,400mg/d,量治疗后，出现下列情形之一可视为耐药：,1,、用药个月未达血液学完全缓 解（,CHR,）；,2,、用药个月费城染色体阳性细胞仍高于,95,，或用药个月仍高于,65,。,3,、用药个月未获得细胞遗传学缓解（,CyR,）；,4,、用药,12,个月未获得部分细胞遗传学缓解（,PCyR,）；,5,、用药,18,个月未获得完全细胞遗传学缓解（,CCyR,）；,6,、治疗过程中发生任何以下事件：血液学复发，丧失已获得的,CyR,，出现,BCR/ABL,激酶突变，出现,Ph,染色体以外的其他染色体异常。,伊马替尼耐药接受伊马替尼标准剂400mg/d量治疗后，出现下,耐药机制,一、依赖性基因多态性与伊马替尼耐药,1,、,激酶区发生突变为最先发现的伊马替尼耐药机制。,2,、融合基因的过表达及扩增。,3,、异常四向费城染色体异位。,二、非依赖性基因多态性与伊马替尼耐药,1,、其他蛋白酪氨酸激酶过表达。,2,、表观遗传学机制与伊马替尼耐药。,3,、药物转运体相关基因多态性。,4,、药物代谢酶相关基因多态性。,5,、端粒酶逆转录酶。,耐药机制一、依赖性基因多态性与伊马替尼耐药,伊马替尼,400mg/d,初始治疗随访监测,伊,马,替,尼,治,疗,最佳治疗反应：,治疗开始第,3,、,6,、,12,、,18,评估,继续伊马替尼,400mg/d,治疗,治疗反应欠佳：,治疗开始第,3,、,6,、,12,、,18,评估，,其它任何时间治疗反应欠佳,1,、继续伊马替尼,400mg/d,2,、增加至,600-800mg/d,3,、换用二代,TKI,下一阶段访视或疾病进展,治疗失败：,治疗开始第,3,、,6,、,12,、,18,评估，,其它任何时间治疗反应欠佳,1,、评价患者依从性,2,、评价药物互相作用,3,、,BCR/ABL,激酶突变分析,1,、换用二代,TKI,2,、,SCT,评估,3,、临床试验,伊马替尼400mg/d初始治疗随访监测最佳治疗反应：继续伊马,加速期,/,急变期治疗,骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、,免疫学分析、细胞化学分析、,BCR/ABL,激酶,突变检测,1,、,TKI,治疗,既往未使用,IM,者：伊马替尼,600-800mg,或尼洛替,尼,800mg,伊马替尼治疗中进展：尼洛替尼或达沙替尼,2,、,SCT,，,SCT,前应用,TKI,取得缓解为佳,3,、临床试验,确诊,CML,急变期,骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、,免疫学分析、细胞化学分析、,BCR/ABL,激酶,突变检测,1,、依照急变类型选择联合化疗方案，应当联合,TKI,如伊马替尼或达沙替尼进行诱导缓解治疗，缓解后,尽快进行异基因,SCT,2,、既往未使用,TKI,者可选择伊马替尼，既往伊马替,尼治疗者可更换为达沙替尼，诱导缓解后尽快性,SCT,3,、临床试验,加速期,加速期/急变期治疗骨髓穿刺及活检：骨髓形态、遗传学、1、TK,CML,患者接受,Allo-SCT,的,EBMT,风险积分,CML患者接受Allo-SCT的EBMT风险积分,