胃肠动力药物背景分析课件

,Kanghong Pharmaceutical Group April,2006,*,康弘与您 共创未来,康弘与您共创未来,欢迎光临,康弘药业集团,康弘与您 共创未来康弘与您共创未来欢迎光临,胃肠动力药产品背景分析,作用机理分析,药效特点分析,临床应用分析,胃肠动力药产品背景分析作用机理分析药效特点分析临床应用分析,胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析,曲美布汀,(trimebutine 诺为),目前常见胃肠动力药物分类,甲氧氯普胺,(Metoclopramide胃复安),多潘立酮,(Domperidone，吗丁啉),西沙必利(Cisapride,),莫沙必利(Mosapride),替加色罗（Tegaserode）,普卡比利(Prucalopride),依托比利,(Itopride ),胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析曲,作用机理分析,甲氧氯普胺 (胃复安）,多潘立酮 (吗丁啉),胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析,多巴胺受体拮抗剂类,作用机理分析 甲氧氯普胺 (胃复安）胃 肠 动,突触囊泡,受体,神经递质,各种神经递质与对应的受体结合，执行不同的生理功能。,不同器官和结构中受体类型和分布的不同，成为胃肠动力药发挥药理作用的生理学基础,。,胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析,多巴胺受体分为第一受体(D1)和第二受体(D2),D2受体兴奋可负性调节Ach的释放,胃肠道主要分布的是D2受体，尤其近胃端，脑内分布有D1受体,突触囊泡受体神经递质各种神经递质与对应的受体结合，执行不同的,作用机理分析,胃复安作用于D1和D2受体产生抗多巴胺作用抑制平滑肌舒张,多潘立酮是D2受体的竟争性拮抗剂。,作用机理分析 胃复安作用于D1和D2受体产生抗多巴胺作用,药效特点分析,胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析,甲氧氯普胺 选择性不强 严重的中枢,神经系统副作用,基本不作为促动力用药,适应症,-,习惯性呕吐，神经性呕吐、内耳眩晕症、胃炎、化疗辅助用药,止吐药,药效特点分析胃 肠 动 力 药 物 竞 品,药效特点分析,多潘利酮 较强的选择性 神经系统副,外周D2受体 作用较轻,胃动力药,近 胃 端,适应症,-,考虑为胃动力不足的功能性消化不良、胃食道返流性疾病等,胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析,药效特点分析多潘利酮 较强的选择性,作用机理分析,胃 肠 动 力 药 物 竞 品 分 析,5-HT受体激动剂类,西沙必利(Cisapride,),替加色罗（Tegaserode）,普卡比利(Prucalopride)莫沙必利 (Mosapride ),是一种重要的单胺神经递质,具有多重作用，其可导致平滑肌收缩（通过刺激胆碱能神经）或舒张,所发挥的作用依赖其激活的不同受体，受体的多种亚型是其多重作用的,物质基础,作用机理分析胃 肠 动 力 药 物 竞 品,5-HT,4,受体激动剂,受体存在于肠肌丛神经元、初级传入神经元、平滑肌细胞与肠嗜铬细胞中。,受体可介导神经递质的释放，包括乙酰胆碱、物 质、血管活性肠肽等等。,受体激活后可导致环状平滑肌束的舒张与收缩，并且对纵向平滑肌有多种作用；亦可引起小肠和结肠的腺体 分 泌。,作用机理分析,5-HT4受体激动剂作用机理分析,西沙必利,作用位点：,、1、2、D2等受体,K通道,作用机理分析,全胃肠动力，从食道至结肠的平滑肌及括约肌,Cisapride,:a gastrointestinal prokinetic drug,JA Barone,LM Jessen,JL Colaizzi,and RH Bierman,The Annals of Pharmacotherapy,:Vol.28,No.4,pp.488-500,作用部位广泛,西沙必利作用机理分析,作用效价评估,促胃肠动力作用强,Cisapride,a gastroprokinetic agent,binds to 5-HT4 receptors,K Katayama,Y Morio,K Haga,and T Fukuda,Nippon Yakurigaku Zasshi,June 1,1995;105(6):461-8.,作用机理分析,作用效价评估促胃肠动力作用强Cisapride,a gas,在1000 ng浓度下西沙必利可导致大鼠胚胎严重心动过缓，发生率94%，下降幅度达60%,75mg即可导致因组织缺氧而致畸,100-200mg/kg,胚胎死亡率高达55-82%,Teratogenicity of the I(Kr)-blocker cisapride:relation to embryonic cardiac arrhythmia.,AC Skold,C Danielsson,B Linder,and BR Danielsson,Reprod Toxicol,July 1,2002;16(4):333-42.,副作用分析：阻滞K通道，导致心脏复极延迟，,导致致死性心律不齐,数据来源：,动物试验：,心脏毒性作用突出,作用机理分析,在1000 ng浓度下西沙必利可导致大鼠胚胎严重心动过缓，发,西沙必利,作用位点：,、1、3、D1等受体,阻滞K通道,药效特点分析：促胃肠动力作用强 作用部位广泛,心脏毒性作用较突出！,作用机理分析,西沙必利药效特点分析：促胃肠动力作用强,莫沙必利,作用位点：,、3部分拮抗,药效特点分析：促胃肠动力作用相似于西沙必利 作用部位广泛全胃肠,无心脏毒性作用,作用机理分析,莫沙必利药效特点分析：促胃肠动力作用相似于西沙必利,莫沙比利对大鼠结肠蠕动反射的影响,作用结果：显著提高蠕动反射形成后的最大收缩力度,作用机制,：通过激活肠道兴奋性神经细胞膜上的,5-HT,4,受体，介导肌肉牵张、粘膜刺激诱发蠕动反射的兴奋性神经通路,Makoto Kadowaki,Xia Obiao Wang,Hidehiko Shimatani,Satoshi Yoneda,Miyako Takaki,Department of Physiology II,Nara Medical University,840 Shijo-cho,Kashihara,Nara 634-8521,Japan,数据来源：,莫沙比利对大鼠结肠蠕动反射的影响 作用结果：显著提高蠕动反射,莫沙比利治疗帕金森氏症伴发便秘患者的临床研究,莫沙比利对排便次数的影响,莫沙比利对胃肠传输时间的影响,莫沙比利治疗帕金森氏症伴发便秘患者的临床研究莫沙比利对排便次,莫沙比利对糖尿病患者治疗影响,A 莫沙比利对糖尿病胃轻瘫的促动力作用,试验1 莫沙比利对糖尿病患者胃排空的影响,莫沙比利对糖尿病患者治疗影响A 莫沙比利对糖尿病胃轻瘫的促,B 莫沙比利对糖尿病患者血糖控制的影响,试验2 莫沙比利对糖尿病患者糖化血红蛋白的影响,莫沙比利对糖尿病患者治疗影响,B 莫沙比利对糖尿病患者血糖控制的影响试验2 莫沙比利对,一、大标题,中标题,小标题,内容,一、大标题中标题小标题内容,结论,TMB不是有效的促动力药,但可以对胃肠平滑肌的运动作一定调节,其对胃肠平滑肌的调节主要以缓解高张力状态下的蠕动反射,即解痉止痛,同时可以在一定程度上提高胃肠平滑肌基础状态的兴奋性,TMB对于缓解内脏高敏有较好的前景,对于以腹痛/腹胀/腹泻为主要症状的IBS,TMB是较好的药物,而对于以胃肠动力不足的功能性消化不良等诸多症状,促动力药物仍然应该是首选,结论TMB不是有效的促动力药,但可以对胃肠平滑肌的运动作一定,药理作用,1 肠道运动的调节作用,犬类试验:空腹状态下:延迟MMC三相的活动出现,人体试验:进食及空腹状态下均可刺激肠道运动,反向调节肠道的高张力状态,药理作用1 肠道运动的调节作用,应用历史,1969 用于治疗功能失调性肠道疾病,初期被视为解痉止痛制剂,临床试验文献(1979,1980,1981,1986),1987/1991 系列药理研究,阿片受体的激动剂,(豚鼠-脑 犬-肠道),应用历史1969 用于治疗功能失调性肠道疾病,2 降低内脏高敏感性,减轻肠道的蠕动反射强度,药理作用,代谢途径:经肝代谢,形成次级产物Nor-TMB,原产物,及次级代谢产物均有大致相同活性,2 降低内脏高敏感性药理作用代谢途径:经肝代谢,形成次级,谢 谢 大 家,谢 谢 大 家,