治疗慢性心功能不全药培训课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,治疗慢性心功能不全药,*,治疗慢性心功能不全药,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：C,O,倦怠、乏力,肺充血,呼吸困难（劳力性、端坐）,肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化,消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐,肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,一、,CHF,时心肌的功能和结构变化,1、功能变化,收缩功能障碍 （心肌收缩性）,舒张功能障碍 （心室舒张功能受限，不协调，心,室的顺应性降低）,血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏,指数、心室压；左、右室舒张末压、右房压）,2、,结构变化,心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）,心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增,加，心肌组织纤维化,心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态,和功能改变）,二、CHF神经内分泌变化（,早期代偿，后期恶化,）,1、,交感神经系统激活,NE,浓度升高：胞内,Ca,2+,心肌损伤,血管收缩（后负荷）,心率（耗氧量 ）,2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活,Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血,管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，,心肌肥厚、醛固酮分泌,3、其他,精氨酸加压素增多（,收缩血管）、,内皮素增多（,收缩血管，促生长致心室重构）、,肿瘤坏死因子,（TNF-）增多促进炎症反应，负性肌力作用,心房钠尿肽、PGI2,：排钠利尿、扩张血管（有益,）,三、,受体信号转导变化,1.,1,受体下调，密度,2,.,1,受体与G蛋白脱藕联，,Gs,心脏对,受体激动药敏感性 ，,cAMP,Drug used in CHF,正性肌力药,Positive,Inotropic,Agents,强心苷,(Cardiac glycoside),拟交感,N,药,(,sympathomimetics,),磷酸二酯酶,药,(,phosphodiesterase,inhibitor,PDEI),1.,RAAS抑制药,ACEI,AT1阻断要,醛固酮受体拮抗药(Aldosterone receptor antagonism),2.利尿药 (Diuretics),3.,-受体阻断药,4.正性肌力药 Positive Inotropic Agents,强心苷 (Cardiac glycoside),拟交感N药 (sympathomimetics),磷酸二酯酶,药(phosphodiesterase inhibitor,PDEI),5.血管扩张药 (Vasodilators),1.,RAAS抑制药,ACEI,AT1,阻断要,醛固酮受体拮抗药,2.,利尿药,(Diuretics),3.,-,受体阻断药,4.,正性肌力药,Positive Inotropic Agents,强心苷,(Cardiac glycoside),拟交感,N,药,(sympathomimetics),磷酸二酯酶,药,(phosphodiesterase inhibitor,PDEI),5.,血管扩张药,(Vasodilators),Drug used in CHF,Cardiac Glycosides,Source and Chemical structure,甾核,Steroid,内酯环,Lactone ring,三分子洋地黄毒,糖,tri-digitoxose,(苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元,aglycone,(正性肌力),（,C14)-OH的数目决定各类强心苷制剂的 极性，从而影响它们的体内过程,II、Preparations and Pharmacokinetics：,洋地黄毒,苷,digitoxin 极性最小p.o,地高辛 digoxin p.o,毛花苷丙cedilanidp.o iv毒毛花,苷,K 极性最大 iv,1、,甾核上只有一个羟基,2、digitoxin、digoxin(t1/2),III.Effect and Mechanisms,1、Positive Inotropic Action,1)加快心肌缩短速度,2)CHF病人心肌耗氧减少,3）CHF病人的CO增加，并由于CO增,加，而降低过高的交感神经张力,。,决定心肌耗氧因素,室壁张力,心肌收缩力,每分射血时间 每博射血时间 心率,决定心肌耗氧因素,Mechanism：,Inhibits Na,+,K,+,-ATPase,强心苷 Na+,K+ATPase Na+,K+交换C内Na,+,短暂 C内Na,+,超负荷，失K,+,影响Na,+,-Ca,2+,交换机制 Ca,2+,超负荷 异位节律点 自律性 Na,+,外流，Ca,2+,内流 迟后去极 Na,+,内流，Ca,2+,外流 C内 Ca2+i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,2、负性频率 (Negative chronotropic action),1)benefit to CHF：,O2 consumption,舒张期,O2 supply,2)mechanism：,CO,反射性,vagus,直接,vagus,直接,sinus (high dose),3、,负性传导,Mechanism:,(1)(2)同上(3)直接,A-V node(high dose),4.对心肌电生理的作用,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维,自律性 降低 增高,传导性 减慢,有效不应期 缩短 缩短,5、Influences to ECG,a,、ST段下降，T波低平或倒置,b、QT间期缩短,（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌,APD,缩短）,c、PP间期延长,（心率）,d、PR间期延长,（房室传导减慢）,（,二）对肾脏的作用,强心苷,CO,肾血流量,Na,+,-K,+,-ATP,酶（肾小管细胞）,Na,+,重吸收 利尿,抑制RAAS活性,（三）,对血管的作用,正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，,心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部,血流增加,二、体内过程,吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环,(%),时间 失时间 方式,(%),洋地黄毒苷,90-100,2-4h,3-10d,5-7d,肝为主,26,地高辛,60-85,1-2h,1-2d,33-36h,60-90%,肾排,毛花苷,C,20-30,10-30 1-1.5d 33h 90-100%,少,min,毒毛花苷K,2-5 5-10 6h 19h 100%,少,min 肾排,IV.Uses:,1、,CHF（正性肌力和负性HR）,不同病因导致的CHF，疗效不同。,2、Certain Arr.（负性传导）,房颤（,传导,心室率）,房扑,室上性阵发性心动过速,V、Adverse effects,1、GI effect:,厌食、恶心、腹泻,（最常见早期症状，但需鉴别）,2、CNS reaction and visual effect,眩晕、头痛、失眠、谵妄；,黄视、绿视、视物模糊,（视觉障碍,Indication of,withdrawal,）,3、cardiac reaction,1)Tachyarrhythmias(正性自律性、迟后,去极）：,室早、二联律 是最常见早期症状-,withdrawal,2)房室传导阻滞：,3)窦性心动过缓：60次/分-,withdrawal,Prevention of toxicity：,1)注意先兆症状,2)测血药浓度,避免中毒的易促因素：,低血,K,、,高血,Ca2+,、,低血,Mg2+,、,心肌缺血、甲低、肾功能低下等。,4),注意药物相互作用,Treatment of toxicity：,过速型,Arr,:,钾盐、*苯妥因钠、利多卡因,2,）缓慢型,Arr,:,Atrop,.,Digoxin,Antibody,：,治疗洋地黄类中毒,VI、Method of administration,1、Typical：,2 steps：loading dose,“,digitalization”,maintenance dose,2、每日维持量法,地高辛,全效量,0.25mg tid2,维持量,0.25mg,/,天,每日维持量,0.25mg,/天,，,67,天达稳态浓度,Sympathomimetics,1、,-r agonist：多巴酚丁胺 dobutamine,因CHF时,1-r、,2-r下调或脱偶联，缓解作用有限，不宜使用。,2、新DA受体激动药,异波帕胺ibopamine:,1,:正性肌力,2,：扩张血管,D1,:扩张血管,D2,:,NA释放,1、Effect:,正肌扩管药（Inodilator),2、Mechanism：,PDE III,cAMP降解,C内cAMP,开放电压依赖的Ca,2+,通道，使Ca,2+,内流,增加，正性肌力；,刺激心肌和VSMC肌浆网摄钙，正性 心肌松弛性，扩张血管。,3、Uses：,急性HF和对其他药无效的CHF。,氨力农Amrinone,：,口服易致血小板,和肝损坏；,iv可致Arr.,米力农Milrinone,口服给药毒性 Amr.；,但,死亡率。,ACEI,Drugs,卡托普利captopril依那普利enalapril,缓解或消除CHF症状,提高生活质量,逆转心室肥厚,降低病死率,氯沙坦 losartan,1、选择性AT,1,受体阻断剂（AT,1,受体:VSM、心肌、脑、肾、肾上腺皮质球状带）2、,不引起咳嗽和血管神经性水肿，但可致高血钾。,AII Receptor Blocker(ARB),临床应用评价：,没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。,可作为不能耐受ACEI的替代治疗。,原因：,1),ARBs 对缓激肽无影响,；,2）拮抗AT,1,受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT,2,受体.,-Blocker,Effect and Mechanism:,1、拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR,、心肌收缩力,、肾素分,泌,）,2、久用上调,受体,Uses:,各种原因导致的HF，效最好为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的心衰。,用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。,注意：,应用的初期可出现（第3-5周内）心功 恶化，,须小量给药,，,逐渐增量,到最大耐受剂量（数月内）。,不能突停。,Drugs:,1、美托洛尔（Metoprolol),不,2,，不导致血管阻力增加。,2、卡维地洛（Carvedilol）,1、,2、,1,扩血管，降低后负荷；改善心肌重构。（Car.较 Met.为好的原因之一）。,Aldosterone antagonist,螺内酯 spironolactone,1、醛固酮在心衰发病机制中的作用,1）,水、电解质紊乱（水钠、Arr）；,2）,心肌重构；,心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞中存在大量的醛固酮受体，,2、,Clinical Uses：,各种原因引起的心室收缩功能不良导致HF。,在用了ACEI、,受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。,Diuretics,1.,Effects on CHF,1）血容量,前负荷,2）血管扩张,后负荷,2.选药（根据病情）：,轻度：噻嗪类(Thiazides),急性或严重：呋塞米,(Furosemide iv),Vasodilators,Direct Vasodilator：,肼屈嗪（Hydralazine),(A),Calcium antagonists,：,硝苯地平,（Nifedipine）,(A),硝基扩血管药(NO供体)：,硝酸酯类 (Nitrates),(V),硝普钠 (Sodium nitroprusside),(AV),1-Blocker：,哌唑嗪（Prazosin）,(AV),四、CHF药物治疗的演变,心肾模式（洋地黄和利尿药，,40,60,年代）,心循环模式（强心，利尿+扩血管药，,70,80,年代）,神经内分泌综合调控模式（,受体阻断药，ACE抑