酶在医学方面的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,酶在医学方面的应用,*,酶在医学方面中的应用,Shenzhen University Diabetes Center,（SUDC）,酶在医学方面的应用,1,酶在医学方面中的应用酶在医学方面的应用1,主要内容,1.前言,2.酶与某些疾病的发生,3.酶用于疾病诊断,4.酶用于疾病治疗,5.酶固定化用于新型药物设计和药物筛选,6.总结,酶在医学方面的应用,2,主要内容1.前言酶在医学方面的应用2,现代分子生物学认为生物活动的正常进行都依赖于机体内部生化反应的平衡和稳定，这种复杂而有序的生化反应需要酶来催化调节，以控制体内代谢的正常进行。,因此，一旦疾病发生，究其根本原因都与酶有直接或间接的关系。机体内部发生的疾病，往往由于酶的功能失调，把酶作为药物，补充酶的不足，或调整酶的作用，可以达到治疗的目的；在某些疾病中个别酶过表达，这些酶可以作为治疗的靶标。,前言,酶在医学方面的应用,3,现代分子生物学认为生物活动的正常进行都依赖于机体内部,一、酶与某些疾病的发生,酶在医学方面的应用,4,一、酶与某些疾病的发生酶在医学方面的应用4,皮肤乳白色，毛发淡黄或银白色，瞳孔淡红，虹膜淡灰或淡红，半透明视网膜缺乏色素。,1.酪氨酸酶缺陷白化病,酶在医学方面的应用,5,皮肤乳白色，毛发淡黄或银白色，瞳孔淡红，虹膜淡灰或淡红，半透,2.胱硫醚合成酶缺陷同型胱氨酸尿症,多发性血栓形成，晶体脱位，身体瘦长，蜘蛛样指（趾），轻中度智力低下。,酶在医学方面的应用,6,2.胱硫醚合成酶缺陷同型胱氨酸尿症多发性血栓形成，晶体,智力低下，60%患儿有脑电图异常，头发细黄，皮肤色淡和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味。,3.苯丙氨酸羟化酶缺陷苯丙酮酸尿症,酶在医学方面的应用,7,智力低下，60%患儿有脑电图异常，头发细黄，皮肤色淡和虹膜淡,二、酶与疾病诊断,酶在医学方面的应用,8,二、酶与疾病诊断酶在医学方面的应用8,酶在疾病诊断方面的应用,1、酶的诊断,根据体内原有酶活力的变化来诊断疾病的方法，称为酶的诊断。,2、诊断用酶,利用酶作为试剂，来测定体内与疾病有关的代谢物质的浓度变化，利用该物质浓度的变化程度作为诊断某种疾病及其病情严重程度的重要指标。,酶在医学方面的应用,9,酶在疾病诊断方面的应用 1、酶的诊断酶在医学方面的应用9,酶,疾病与酶活力变化,淀粉酶(,AMS,),胰脏疾病，肾脏疾病时升高；肝病时下降,胆碱酯酶,肝病、肝硬化、有机磷中毒、风湿等，活力下降,酸性磷酸酶(,ACP,),前列腺癌、肝炎、红血球病变时，活力升高,碱性磷酸酶(ALP),佝偻病、软骨化病、骨瘤、甲状旁腺亢进，活力升高；软骨发育不全，活力下降,谷丙/,谷草转氨酶,肝病、心肌梗塞等，活力升高,-谷氨酰转肽酶,原/继发性肝癌，活力200U以上，阻塞性黄疸、肝硬化、胆道癌等，血清酶活升高,醛縮酶,急性传染性肝炎、心肌梗塞，血清中酶活力显著升高,胃蛋白酶,胃癌，活力升高；十二指肠溃疡，活力下降,磷酸葡糖变位酶,肝炎、癌症，活力升高,乳酸脱氢酶(LDH),肝癌、急性肝炎、心肌梗塞，活力显著升高；肝硬化，活力正常,端粒酶,癌细胞中含有端粒酶，正常体细胞内没有端粒酶活性,山梨醇脱氢酶（SDH）,急性肝炎，活力显著提高,脂肪酶(,LPS,),急性胰腺炎，活力明显增高，胰腺癌、胆管炎患者，活力升高,肌酸磷酸激酶（CK）,心肌梗塞，活力显著升高；肌炎、肌肉创伤，活力升高,羟基丁酸脱氢酶,心肌梗塞、心肌炎，活力增高,磷酸己糖异构酶,急性肝炎，活力极度升高；心肌梗塞、急性肾炎，脑溢血，活力明显升高,鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT),急性肝炎，活力急速增高；肝癌，活力明显升高,乳酸脱氢酶同工酶,心肌梗塞、恶性贫血，白血病、肌肉萎缩，白血病、淋巴肉瘤、肺癌，转移性肝癌、结肠癌，肝炎、原发性肝癌、脂肪肝、LDH,4,增高,葡萄糖氧化酶,测定血糖含量，诊断糖尿病,亮氨酸氨肽酶（LAP）,肝癌、阴道癌、阻塞性黄疸，活力明显升高,酶作为诊断指标,酶在医学方面的应用,10,酶疾病与酶活力变化淀粉酶(AMS)胰脏疾病，肾脏疾病时升高；,用酶作为诊断试剂,酶,测定的物质,用 途,葡萄糖氧化酶,葡萄糖,测定血糖、尿糖，诊断糖尿病,葡萄糖氧化酶+过氧化物酶,葡萄糖,测定血糖、尿糖，诊断糖尿病,尿素酶,尿素,测定血液、尿液中尿素的量，诊断肝脏、肾脏病变,谷氨酰胺酶,谷氨酰胺,测定脑脊液中谷氨酰胺的量，诊断肝昏迷、肝硬化,胆固醇氧化酶,胆固醇,测定胆固醇含量，诊断高血脂等,DNA聚合酶,基因,通过基因扩增，基因测序，诊断基因变异、检测癌基因,酶在医学方面的应用,11,用酶作为诊断试剂 酶测定的物质用,体检表中有关酶的选项,酶在医学方面的应用,12,体检表中有关酶的选项酶在医学方面的应用12,三、酶与疾病治疗,酶在医学方面的应用,13,三、酶与疾病治疗酶在医学方面的应用13,春秋战国时期已知用麴（曲）治疗消化不良的疾病。,药用酶用酶来治疗疾病最早是以淀粉酶为代表的各类口服消化用酶。,1952年，Innerfield将结晶胰蛋白酶静脉注射治疗脉管炎获得成功。,酶用于治疗疾病的发展历史,酶在医学方面的应用,14,春秋战国时期已知用麴（曲）治疗消化不良的疾病。酶用于治疗疾病,栓溶酶类与心血管疾病,酶在医学方面的应用,15,栓溶酶类与心血管疾病酶在医学方面的应用15,溶菌酶,酶在医学方面的应用,16,溶菌酶酶在医学方面的应用16,凝血酶,酶在医学方面的应用,17,凝血酶酶在医学方面的应用17,酶在疾病治疗方面的应用,酶 名,来 源,用 途,淀粉酶,胰脏、麦芽、微生物,治疗消化不良，食欲不振,蛋白酶,胰脏、胃、植物、微生物,治疗消化不良，食欲不振，消炎，消肿，创愈，降压,脂肪酶,胰脏、微生物,治疗消化不良，食欲不振,纤维素酶,霉菌,治疗消化不良，食欲不振,溶菌酶,蛋清、细菌,治疗各种细菌性和病毒性疾病,尿激酶,人尿,治疗心肌梗塞，结膜下出血，黄斑部出血,链激酶,链球菌,治疗血栓性静脉炎，咳痰，血肿，下出血，骨折,青霉素酶,蜡状芽孢杆菌,治疗青霉素引起的变态反应,L-天冬酰胺酶,大肠杆菌,治疗白血病,超氧化物歧化酶,微生物，植物，动物,预防辐射损伤，治疗红斑狼疮，皮肌炎，结肠炎,凝血酶,动物，蛇，细菌，酵母等,治疗各种出血病,胶原酶,细菌,分解胶原，消炎，化脓，脱痂，治疗溃疡,右旋糖酐酶,微生物,预防龋齿,胆碱酯酶,细菌,治疗皮肤病，支气管炎，气喘,溶纤酶,蚯蚓,溶血栓,弹性蛋白酶,胰脏,治疗动脉硬化，降血脂,核糖核酸酶,胰脏,抗感染，祛痰，治肝癌,尿酸酶,牛肾,治疗痛风,酶在医学方面的应用,18,酶在疾病治疗方面的应用酶 名来 源用,1）在机体内的生理条件下具有较高活力和稳定性；,2）对底物有较高亲和力,不受产物和体液中正常成分抑制；,3）在体内有较长的半衰期，可缓慢地被分解或排出体外；,4）酶制剂纯度高，不含其它毒性物质，来自非致病性酶源。,药用酶的一般要求,酶在医学方面的应用,19,药用酶的一般要求酶在医学方面的应用19,酶与疾病治疗举例,酶在医学方面的应用,20,酶与疾病治疗举例酶在医学方面的应用20,1、什么是HCV,肝炎是一种危害性非常严重的疾病。分为甲肝（HAV）、乙肝(HBV)和丙肝(HCV)。甲肝、乙肝已经有各自的疫苗，因此得到了有效的控制。,HCV病毒是一种正链RNA病毒，变异率很高，潜伏期非常长，毒性很高。,美国NIH：未来20年内HCV感染将成为肝衰竭和肝癌的主要因素，将其列为“对患者的健康和生命危害极大，严重威胁社会和公共卫生”的疾病。,（一）酶在丙肝（HCV）治疗中的应用,酶在医学方面的应用,21,1、什么是HCV 肝炎是一种危害性非常严重的疾病。分为,2、NS3抑制剂与丙肝治疗,Victrelis（主要成分为Boceprevir，分子式C,27,H,44,N,5,O,5,，2011年5月获FDA批准上市），成为治疗丙肝的首个有效药物。,NS3：一种丝氨酸蛋白酶。是HCV病毒复制酶的重要组成部分，是HCV RNA复制时RNA进入复制酶核心部位的“必经之路”。,Boceprevir是一种小分子蛋白酶抑制剂，能以类似于底物的方式与NS3结合，结合之后可捕获NS3活性部位的丝氨酸部分，起酮酰胺上羰基碳与丝氨酸共价结合，从而阻止了病毒RNA进入核心酶，抑制病毒复制，达到治疗丙肝的目的。,酶在医学方面的应用,22,2、NS3抑制剂与丙肝治疗 Victrelis（主要,3、NS5B与丙肝治疗,NS5B：HCV病毒复制酶的核心部分，以原RNA为模板合成一条反链RNA，在以此RNA为模板合成一条正链RNA，完成病毒复制。,NS5B 氮端开始的530多个氨基酸构成其催化中心。形状如人右手掌，分为拇指区、手指区和手掌区。,手指区和拇指区是调控该酶与RNA相互作用的区域，手指区与拇指区由两条loop区域连接起来，通过loop的调节，当手指区和拇指区处于关闭状态时，将催化HCV RNA复制。目前已经设计出了多种NS5B的别够抑制剂，通过与NS5B上的别构位点结合，从而使其手指区与拇指区不能关闭，从而抑制HCV复制，达到治疗HCV的作用,酶在医学方面的应用,23,3、NS5B与丙肝治疗 NS5B：HCV病毒复制酶的核,几种NS5B别构抑制药物与NS5B的作用,酶在医学方面的应用,24,几种NS5B别构抑制药物与NS5B的作用 酶在医学方面的应用,1、AD是如何发生的,淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变，导致-淀粉样蛋白,（,A）异常分泌和产生过多，在脑组织内沉积，对周围的突触和神经元具有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。A沉积导致AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节。,淀粉样前体蛋白由-分泌酶裂解形成APPS，是一种神经营养性物质；而细胞还存在-分泌酶和-分泌酶，淀粉样肽先是由-分泌酶在淀粉样前体蛋白671位点切开，生成A的N端，再被-分泌酶在713-716附近位点裂解，产生A40-42，A42就是AD的元凶。,（二）酶在老年痴呆（AD）治疗中的应用,酶在医学方面的应用,25,1、AD是如何发生的 淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等,淀美国格兰史克公司开发出了可口服的-分泌酶抑制剂，可特异与-分泌酶催化部位的两个天冬氨酸残基结合，从而将其抑制。,中药成分姜黄素，也可抑制-分泌酶活性，从而对AD有一定的疗效。,酶在医学方面的应用,26,淀美国格兰史克公司开发出了可口服的-分泌酶抑制剂，,1、什么是糖尿病,（三）酶在糖尿病治疗中的应用,糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。,1型糖尿病是一种自身免疫疾病，常见于青少年，遗传原因。但不常见，只占总糖尿病病例的5%到10%。,2型糖尿病是我们常见的糖尿病，占患者总数的90%以上。病因：胰岛素分泌不足或完全丧失；胰岛素抵抗。,无论是1型还是2型糖尿病，都会导致血液中的葡萄糖无法被利用，进而引发糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。,酶在医学方面的应用,27,1、什么是糖尿病（三）酶在糖尿病治疗中的应用 糖尿病,2、胰岛素抵抗导致糖尿病,胰岛素抵抗：机体细胞对胰岛素不敏感。原因：胰岛素受体损伤。,酪氨酸蛋白磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号转导通路中是一种关键酶，在通路中是负调控作用。,胰岛素受体可以发生自磷酸化从而启动下游信号。PTP1B是胰岛素受体自磷酸化的抑制酶。胰岛素与胰岛素受体亚基结合，改变亚基构象随之产生PTP1B的解除酶蛋白酪氨酸酯酶，是PTP1B对胰岛素受体的自磷酸化抑制解除，胰岛素受体自磷酸化发生，产生下游信号通路。,酶在医学方面的应用,28,2、胰岛素抵抗导致糖尿病 胰岛素抵抗：机体细胞对胰岛素,联麦氧钒（BMOV）可以与PTP1B特异结合，影响其活性，将其抑制。作用机理如下：,距离催化微点Cys215残基2nm处存在一个变构抑制位点，联麦钒在此位点结合其螺旋3和6，限制了PTP1B WPD套环的构象变化（对抑制自磷酸化起决定作用），将其活性抑制。,联麦氧钒的作用