肾素血管紧张素醛固酮系统药理培训课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,*,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,一、,肾素血管紧张素,-,醛固酮系统,及意义（了解）,二、肾素血管紧张素,-,醛固酮系统阻断药,1,、血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）,共性,（掌握）,常用的,ACEI,（,熟悉）,2,、,AT,1,-R,阻断剂,作用特点,及应用（掌握）,ACEI,与,AT,1,-R,阻断剂合用（熟悉）,常用药,（熟悉）,3,、醛固酮,-R,阻断剂（见利尿剂）,2,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,2肾素血管紧张素醛固酮系统药理,参与心血管系统功能调节的主要因素,神经调节,:,交感,NS NA,AD,体液调节,:,RAAS,BK-PGS,ET NO,AVP EDRF,ANP,3,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,参与心血管系统功能调节的主要因素3肾素血管紧张素醛,肾素血管紧张素,-,醛固酮系统 激肽系统,(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)(kinin system),血浆 组织,血管紧张素原,(,肝,),激肽原,肾素,(,肾,),激肽释放酶,血管紧张素,(,血浆,),缓激肽,(BK),心,血管的糜酶,ACE,(,肺,/,血浆,),ACE,血管紧张素,(Ang),肾,心,脑,血管分泌 失活,B,2,-R,PLC(+),血管紧 多数,AT,1,-R,少数,AT,2,-R,张素,长期,NOS+,胞内钙,IP,3,醛固酮,心,+NA,心血管,细胞凋亡,NO,PLA,2,血管,+,CA,增生,水钠储留 血管扩张,PGI,2,血压 血压,抗心,血管增生,交感张力,肾内压力,Na,+,负反馈,胞内,cAMP,ACEI,AT,1,-R,阻断剂,螺内酯,交感张力,肾内压力,Na+,负反馈,胞内,cAMP,4,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,肾素血管紧张素-醛固酮系统,意义,:,1,、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期,失代偿。,2,、在高血压、心肌肥大、,CHF,等病理过程中，,RAAS,亢,进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血,管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液,因素。,5,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,意义:5肾素血管紧张素醛固酮系统药理,肾素血管紧张素醛固酮系统药理培训课件,一、化学结构与分类（了解）,ACEI,的化学结构和构效关系,ACEI,与,ACE,的,Zn,2+,结合，抑制其活性。现有药物与,Zn,2+,结合的基团有三类：巯基（,SH,）结合：如卡托普利 羧基（,COOH,）结合：如依那普利等 磷酸基（,POO,）结合：如福辛普利,药物与,Zn,2+,亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。,含羧基的,ACEI,作用强、持久。,活性药与前药：与,Zn,2+,结合的必须是,SH,、,POO,COOH,，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。,7,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,一、化学结构与分类（了解）ACEI的化学结构和,二、药理作用 应用,醛固酮减少 血管扩张,NA,，,CA,减少 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗,AS,作用,(,含,SH,的有抗氧化作用,),抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用,高血压,CHF,及,心肌梗死,糖尿病肾病,及其它肾病,血压,缓激肽,堆积,减少,Ang,生成,心、血管保护作用,8,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,二、药理作用,三、不良反应：轻微。,首剂低血压（,3%,）：,PO,吸收快，,F,高，宜小量开始。,肾功能损伤：,对肾动脉阻塞,/,肾动脉硬化造成的双侧肾病，,用后会加重肾功能损伤，由于,影响,Ang,对出,球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致,滤过率与肾功能降低。,咳嗽（,5-20%,）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可,能与肺内缓激肽和,PG,积聚有关，吸入色甘酸,二钠可缓解，,依那普利,赖诺普利,卡托普利,福辛普利。,血管神经性水肿：用药,1,月内出现，多发生在面、口腔、鼻,部与缓激肽增多有关。,5.,低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。,醛固酮减少,高血钾,:,AngII,减少，引起醛固酮减少，,有个体差异，在,肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。,妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性,ACEI,可经乳汁分泌。,含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等,Ang,减少,缓激肽增多,9,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,三、不良反应：轻微。Ang减少缓激肽增多9肾素血管紧张素醛,卡托普利（,captopril):,第一个用于临床的,ACEI,1,、,PO,吸收快，,F,为,75%,，易受食物影响，宜餐前服用。,2,、含,-SH,，起效快，药后,1h,达峰值，降压效果与,RAAS,的状,态有关，肾素水平高的,/,低盐饮食,/,服利尿药者，降压,持续,8-12h,；可清除自由基，保护缺血心肌。,3,、可用于高血压、,CHF,、心肌梗死、,糖尿病肾病,（,FDA,批,准唯一用于此病的,ACEI,）,4,、毒性小，耐受性好。,10,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,卡托普利（captopril):第一个用于临床的ACEI,依那普利（,enalapril):,1,、口服易吸收，不受食物影响。,2,、在体内需转化，,起效慢,（药后,4-6h,达峰值），,维,持时间长,（,24h,），,作用强,（,ACE,抑制作用是卡托,普利,10,倍,),。,3,、可用于高血压、,CHF,。,4,、,毒性小,，对血糖和脂质代谢影响小，因不含,-SH,，,味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。,11,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,依那普利（enalapril):11肾素血管紧张素醛固,赖诺普利（,lisinopril):,1,、口服吸收,30%,，不受食物影响。,2,、含,-COOH,，可直接起效，,作用及维持时间比依那,普利稍强。,3,、应用及不良反应同依那普利。,12,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,赖诺普利（lisinopril):12肾素血管紧张素醛,福辛普利（,fosinopril):,1,、口服吸收,36%,，属前药，需转化起效。,2,、,亲脂性高,，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短,3,、经,肝肾双通道排泄,，在肝,/,肾功能减退者，不需减,量，较少引起蓄积中毒。,4,、应用及不良反应同依那普利,。,13,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,福辛普利（fosinopril):13肾素血管紧张素醛,血管紧张素,受体（,AT,1,受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用,1,、直接阻断,AngII,与受体的结合。,（,1,）拮抗,ACE,及糜酶旁路产生的,AngII,，阻断作用更完全（,2,）拮抗,AngII,的促生长作用（,3,）反馈性肾素增加，激活,AT,2,受体，进而激活缓激,肽,-NO,途径，舒张血管，降低血压。,2,、用途似,ACEI,。,3,、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。,14,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。代表药,AT,1,受体拮抗药与,ACEI,比较及合用问题：,1,、,AT,1,受体拮抗药不抑制,ACE,，不产生,缓激肽增多,（,不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维,蛋白原的作用）。,在不能耐受,ACEI,的咳嗽病人，可改用,AT,1,受体拮抗药。,2,、拮抗,ACE,及糜酶旁路产生的,AngII,，,阻断作用更完全,。,3,、但,缺乏对心血管保护作用,。,ACEI,作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良,反应未见增加，有一定使用前景。,15,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：15肾素血管紧张素,氯沙坦（,losartan),1,、,PO,吸收，,F,为,33%,，,14%,可代谢为,EXP3174,，活性比,氯沙坦强,10-40,倍。,2,、高度选择性阻断,AT1,受体，对肾血流影响同,ACEI,，,对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进,尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室,肥厚和血管增生。,3,、可用于高血压、,CHF,。,4,、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，,对血脂及血糖影响小。,16,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,氯沙坦（losartan)16肾素血管紧张素醛固酮系统药理,AngII,（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌,AngII,）促生长作用：,1,、直接促生长作用：增加胞内,DNA,及,RNA,的含量及代谢转换；增加胞内,蛋白质合成，导致心肌肥厚。,2,、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（,c-myc,、,c-fos,、,c-jun,）的表,达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。,血浆,AngII,组织,AT,1,-R,（心、血管）,磷脂酶（,PLC,）酪氨酸蛋白激酶（,PTK,）丝裂原激活的蛋白激酶（,MSPK,）,IP3,，,DAG,介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化,胞内,Ca2+RNA,多聚酶,II,磷酸化,c-myc,、,c-fos,激活 调节细胞周期中重要基因,促进细胞生长,17,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促,保护血管内皮细胞与抗,AS,作用,逆转高血压、心衰、,AS,引起的内皮细胞损伤，恢复 内皮细胞依赖性的血管舒张作用。含,-SH,的,ACEI,可清除氧自由基，抗,脂质过氧化作 用,，产生抗,AS,作用，,18,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,保护血管内皮细胞与抗AS作用 逆转高血压、心衰、,高血压,:,降压的一线药,.,对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、,急性心肌梗死、肾病的高血压,首选。,轻中度高血压,(,单用,),合用利尿药增效,比单纯加,量更有效,.,重症,/,顽固性高血压，合用利尿药,/-R,阻断剂。,长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受,性，停药不反跳。,19,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,高血压:降压的一线药.19肾素血管紧张素醛固酮系统药理,充血性心衰及心肌梗死：,阻断心衰患者,RAAS,亢进的恶性循环，在,降低病死率，提高生活质量,方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。,有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的,病死率,，能改善血流动力学和器官灌流。,20,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,充血性心衰及心肌梗死：20肾素血管紧张素醛固酮系统药理,糖尿病肾病及其它肾病：,有舒张肾出球小动脉,+,缓激肽作用，使囊内压降低,对糖尿病肾病有改善；,对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多,囊肾除外,),等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿；,对肾动脉阻塞,/,肾动脉硬化造成的双侧肾病，,用后会加重肾功能损伤。,21,肾素血管紧张素醛固酮系统药理,糖尿病肾病及其它肾病：21肾素血管紧张素醛固酮系统药理,