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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目录,CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因介绍,CYP2C19不同等位基因类型及临床意义,CYP2C9/VKORC1不同等位基因及临床意义,目录CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因介绍,CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因,CYP2C19：细胞色素P450酶2C19,CYP2C9：细胞色素P450酶2C9,VKORC1：维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1,CYP2C19酶可影响,氯吡格雷,代谢,CYP2C9/VKORC1酶可影响,华法林,代谢,CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因CYP2C19,CYP2C19,CYP2C19酶，是P450药物代谢酶家族中的重要一员，存在于肝微粒体中,CYP2C19,野生型等位基因：CYP2C191,存在CYP2C192CYP2C1928等多种突变等位基因,CYP2C192和CYP2C193为主要突变体，为功能缺失的等位基因,CYP2C192：外显子5第,681位碱基,发生GA突变（681G 681A）,CYP2C193：外显子4第,636位碱基,发生GA突变（636G 636A）,CYP2C19CYP2C19酶，是P450药物代谢酶家族中,CYP2C19不同等位基因类型,野生型纯合子：快代谢型（,中国人占 42.4%,）,CYP2C191/1：636GG，681GG,1,1,636,681,野生型,突变型,CYP2C19不同等位基因类型野生型纯合子：快代谢型（中国人,CYP2C19不同等位基因类型,2、野生型基因与突变基因杂合子：中代谢型,（,中国人占 43.4%,）,CYP2C191/2：636GG，681GA,CYP2C191/3：636GA，681GG,681,681,636,636,野生型,突变型,1,2,1,3,1,2,CYP2C19不同等位基因类型2、野生型基因与突变基因杂合子,CYP2C19不同等位基因类型,3、突变基因纯合子或杂合子：慢代谢型,（,中国人占 14.2%,）,CYP2C19 22：636GG，681AA,CYP2C19 33：636AA，681GG,CYP2C19 23：636GA，681GA,野生型,突变型,2,2,3,3,2,3,636,681,636,681,636,681,1,2,3,CYP2C19不同等位基因类型3、突变基因纯合子或杂合子：慢,Mega等发现162例健康受试者中，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32.4，血小板抑制率降低约9。,而在另一项临床试验中，发现同样为氯吡格雷治疗，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，因心脑血管事件死亡的相对风险增加53%（12.1%vs 8.0%），支架内血栓形成的风险增加3倍。,Mega等发现162例健康受试者中，携带CYP2C19突变等,CYP2C19基因检查结果,CYP2C19基因检查结果,CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药建议,快代谢（1/1 42.4%）,中代谢（1/2、1/3 43.4%）,慢代谢（2/2、3/3、2/3 14.2%）,*CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响,*ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d）,*高血栓风险病人可考虑,增加剂量,*PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷（150mg/d），之后改为75mg/d,*换用替格瑞洛或普拉格雷,*氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心脑血管事件,*,优先考虑换用新药替格瑞洛,或普拉格雷,*PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，两联变三联抗血小板。,Scott SA,Sangkuhl K,Gardner EE,et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19(CYP2C19)genotype and clopidogrel therapy.Clin Pharmacol Ther.2011 Aug;90(2):328-32.,Holmes DR Jr,Dehmer GJ,Kaul S,et al.ACCF/AHA clopidogrel clinical alert:approaches to the FDA boxed warning:a report of,the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association,endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons.J Am Coll Cardiol.,2010 Jul 20;56(4):321-41.,CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药建议快代谢（1/,经由CYP2C19代谢的药物,CYP2C 1 9参与几十种药物代谢,抗血小板药物：氯吡格雷,抗癫痫药：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸；,质子泵抑制剂：奥美拉唑、雷贝拉唑；,抗抑郁药：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普兰；,镇静催眠药：地西泮、去甲地西泮；,抗疟疾药：氯胍、氯二胍；,降糖药：甲苯磺丁脲；,抗真菌药：伏立康唑；,抗肿瘤药：环磷酰胺、异环磷酰胺等,经由CYP2C19代谢的药物 CYP2C 1 9参与几十种药,CYP2C19基因检测的其他临床意义,西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。,突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量,突变基因携带者尽可能避免同时服用两种经CYP2C19酶代谢药物,CYP2C19基因检测的其他临床意义,CYP2C9/VKORC1基因,VKORC1,华法林的作用机制,快代谢CYP2C9,需更多华法林,VKORC1活性高,需更多华法林,CYP2C9/VKORC1基因VKORC1华法林的作用机制,CYP2C9/VKORC1基因的等位基因,CYP2C9基因：,野生型为CYP2C9*1，存在很多多态位点，最常见的突变位点是CYP2C9*2（430C430T）和CYP2C9*3（359A 359C）,构成6种等位基因组合,VKORC1基因：只有一个多态性位点(-1639GA)，构成AA、AG、GG 3种基因型,CYP2C9/VKORC1基因的等位基因CYP2C9基因：野,CYP2C9/VKORC1基因多态性对华法林抗凝作用的影响,CYP2C9基因多态性可解释约12%(4%-20%)的华法林剂量差异,这些个体基因差异使患者需要的华法林剂量、出血风险和达到稳定INR所需的时间不同,CYP2C9/VKORC1基因多态性对华法林抗凝作用的影响C,CYP2C9/VKORC1基因检查结果,CYP2C9/VKORC1基因检查结果,黄种人CYP2C9/VKORC1基因多态性与白种人或黑种人差异较大,黄种人CYP2C9/VKORC1基因多态性与白种人或黑种人,基于基因型预测华法林每日剂量,鉴于不同人种体重、目标INR、突变基因的构成比不同，该推荐剂量表剂量用于黄种人,需谨慎！,FDA approves updated warfarin(coumadin)prescribing informationDB/OL.2007-10-08.,http:/www.Fda.gov/bbs/topics/NEWS/2tXYT/NEW01684/htm1.,基于基因型预测华法林每日剂量鉴于不同人种体重、目标INR、,目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影响因素少以及,缺少外部验证这些弊端，尚未有统一公认的预测模型,目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影,谢谢！,谢谢！,
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