重症急性胰腺炎发病机制研究进展培训课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,*,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,致病危险因子,发病机制,病理生理,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,2,致病危险因子重症急性胰腺炎发病机制研究进展2,一、致病危险因子,1.胆道疾病：,引起胆总管末端的阻塞或乳头括约肌的痉挛，由于“共同信道”的存在，使得感染的胆汁逆流入胰管，或由于胆胰出口的梗阻引起胰管内高压，均可引起胰腺组织直接损伤或腺泡的破裂而发生胰腺的水肿、出血或坏死，引起急性胰腺炎。,2.十二指肠液向胰管内返流：,十二指肠乳头邻近部位的病变，均可引起十二指肠内压力增高，致使十二指肠液逆流进入胰胆管，其内含的肠激肽等物质逐一激活了各种蛋白水解酶和磷脂酶,A，,从而引起胰腺组织的“自身消化”。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,3,一、致病危险因子1.胆道疾病：引起胆总管末端的阻塞或乳头括约,致病危险因子,3.暴饮暴食或过度饮酒：,刺激胰液分泌增加，增加胰液中的胰酶含量，形成小的栓子堵塞小胰管；,使,Oddi,括约肌痉挛水肿，形成胰管内高压，导致细小胰管破裂，引起“自身消化”；,乙醇被乙醇脱氢酶的作用下生成乙醛，后者对胰腺腺泡细胞的直接毒性作用极大，故酒精引发的胰腺炎比之其它原因引发的胰腺炎更为凶险。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,4,致病危险因子3.暴饮暴食或过度饮酒：重症急性胰腺炎发病机制研,致病危险因子,4.高脂血症：,约20%左右患者有高脂血症，若血脂高于11.3,mmol/L,极易发生急性胰腺炎；,原因：三酰甘油在胰酶的作用下生成游离脂肪酸，后者对腺泡有损害作用，是胆源性和酒精性胰腺炎之常见原因。,5.高血钙症：,高血钙则系甲状旁腺功能亢进所致，钙能诱导胰蛋白酶原激活从而导致胰腺的自身破坏。,同时高钙也能导致胰管结石阻塞胰管引起胰管内高压或刺激胰液分泌增加。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,5,致病危险因子4.高脂血症：重症急性胰腺炎发病机制研究进展5,致病危险因子,6.创伤：,上腹部钝器伤、穿通伤、手术操作，特别是经,Vater,壶腹部的操作，如内镜逆行性胆胰管造影（,ERCP）,和内镜经,Vater,壶腹胆管取石术等。,7.胰腺微循环障碍：,低血压、心肺旁路、动脉栓塞、血管炎以及血液粘滞度增高等因素均可造成胰腺微循环障碍导致急性胰腺炎。,8.其它因素：,胰腺炎的致病危险因子还有很多，如饮食、感染、药物、高钙血症、妊娠等等。,9.特发性胰腺炎。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,6,致病危险因子6.创伤：重症急性胰腺炎发病机制研究进展6,二、发病机制,启动急性胰腺炎的机制：,导致胰酶不适时地异常激活,胰酶细胞内激活,胰酶激活后产生的毒性作用,病变加重机制：,微循环障碍,白细胞过度激活,继发细菌感染,遗传因素可能参与发病机制,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,7,二、发病机制启动急性胰腺炎的机制：重症急性胰腺炎发病机制研究,正常情况保持酶原非活化状态的机制,细胞内的大部分消化酶以酶原形式存在,酶原颗粒中的,PH,环镜可以维持酶原状态,在胰腺实质与胰管之间、胰管与十二指肠之间以及胰管内胰液分泌压与胆道中的胆汁分泌压之间存在正常的压力梯度，不会发生异常返流,Oddi,括约肌和胰管括约肌均有抗返流作用,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,8,正常情况保持酶原非活化状态的机制重症急性胰腺炎发病机制研究,（一）导致胰酶不适时地异常激活机制,“共同通道”学说,十二指肠液胰管内返流,胰管阻塞与胰管内高压,致病因子对腺泡细胞的直接损伤,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,9,（一）导致胰酶不适时地异常激活机制“共同通道”学说重症急性胰,1.“共同通道”学说,最早提出、被多数人接受的学说,由,Opie(1901),首倡：,因在尸体解剖时见到壶腹部有结石嵌顿,挤压胆囊时可见胆汁反流入胰管内,约78%患者存在共同通道,病理解剖有时可见结石嵌顿在壶腹部,临床上，国内5070%伴有胆道疾患，且不少发生在胆道疾患急性发作期。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,10,1.“共同通道”学说最早提出、被多数人接受的学说重症急性胰腺,胆胰管共同通道,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,11,胆胰管共同通道重症急性胰腺炎发病机制研究进展11,胆胰管共同通道（2）,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,12,胆胰管共同通道（2）重症急性胰腺炎发病机制研究进展12,“共同通道”学说,胆石阻塞壶腹部共同通道 胆汁逆流入胰管,细菌使结合胆汁酸还原成游离胆汁酸,激活胰液中的酶原 胰腺坏死,AP,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,13,重症急性胰腺炎发病机制研究进展13,“共同通道”学说,多数情况下显为胆汁逆流的结果，但却未必是因结石嵌顿所致：,如,Schmieden,和,Sebening(1928),发现壶腹部有结石者仅4.4%；,Kelly(1971),发现仅58%胆石性胰腺炎病例有壶腹部嵌顿结石。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,14,“共同通道”学说多数情况下显为胆汁逆流的结果，但却未必是因结,“,结石移动,”学说,Acosta(2000),发现：,36例胆石性胰腺炎，其中34例在急性发作期的粪便中找到结石；,结石性质与手术时取出的胆石完全一致；,在粪便中出现结石前可见患者的症状好转及血、尿淀粉酶的下降。,因此推断，“共同通路”说虽属可信，但实际的阻塞因子却未必由于结石嵌顿，而多数是因“结石移动”通过壶腹部时引起了乳头括约肌痉挛所致。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,15,“结石移动”学说Acosta(2000)发现：重症急性胰腺炎,“共同通路”学说还有若干疑问：,壶腹部梗阻情况尽管常见，但未必都有急性胰腺炎发生；,“共同通路”在解剖上是终生一致的，急性胰腺炎在儿童却属罕见；,胰腺分泌压高于肝脏分泌压，即使壶腹部有阻塞，胆汁也似难于逆流入胰管；,急性胰腺炎时，胰管内发现胆汁的机会并不多，而在胆管内发现胰液之机会远为常见,。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,16,“共同通路”学说还有若干疑问：重症急性胰腺炎发病机制研究进,结石通过甚至嵌顿壶腹部却未必引起胰腺炎的原因：,(1)胰管直接注入十二指肠，解剖上不存在“共同通路”。,(2)80%存在共同通路，其中56%其长度小于5毫米；而一般认为至少应有5毫米长，胆汁才有逆流入胰管的机会，否则胆汁将直接排入十二指肠。,(3)无论胆汁反流或胰液积滞所造成的胰管内压力，必须达到相当高度才能导致胰腺腺泡的破裂和胰液的外溢，从而引起急性胰腺炎；换言之，胆管结石经过壶腹时停留或嵌顿的时间必须相当长久，同时嵌顿又必须相当完全，方能引起急性胰腺炎。,（4)一般的胆汁逆流也未必能导致急性胰腺炎；因胆石症患者在术中作胆管造影时，有时也可见造影剂进入了胰管，而临床上却并无胰腺炎的症状。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,17,结石通过甚至嵌顿壶腹部却未必引起胰腺炎的原因：重症急性胰腺,看来，胆道结石或蛔虫的缓慢通过或嵌顿、暴饮暴食、油腻酗酒所引起,乳头括约肌水肿和痉挛，,以及反流胆汁的性质和压力等都是急性胰腺炎的发病条件(外因)；,而共同通路的存在、胰管和壶腹部的解剖特点，以及机体的神经调节障碍，则可以视为发病的根据(内因)。,发病的根据当然是必要的，但发病条件也是重要的，这可以解释很多胆石症患者不一定并发急性胰腺炎，而急性胰腺炎的发生也不单是由于共同通路的存在。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,18,看来，胆道结石或蛔虫的缓慢通过或嵌顿、暴饮暴食、油腻酗酒所引,2.十二指肠液胰管内返流,十二指肠内压力增高,十二指肠液向胰管内反流,肠激酶等,胰液中各种分解蛋白的酶和磷脂酶,A,激活,AP,十二指肠内压力增高的原因:,穿透性十二指肠溃疡、十二指肠憩室,环状胰腺、十二指肠炎性狭窄,胰腺钩突部肿瘤,胃大部切除术后输入襻梗阻,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,19,2.十二指肠液胰管内返流 十二指肠内压力增高重,胰管内高压 胰管明显扩张,上皮细胞排列紊乱和腺泡细胞周围的屏障功能受损,胰管上皮细胞的完整性受到破坏,富含胰酶的胰液进入胰腺组织间隙,胰蛋白酶原被胶原酶激活为胰蛋白酶,激活磷脂酶,A、,弹力蛋白酶、糜蛋白酶及胰血管舒张素,造成一系列的酶性损害及胰腺自我消化。,3.胰管阻塞与胰管内高压,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,20,3.胰管阻塞与胰管内高压重症急性胰腺炎发病机制研究进展2,胰管内高压的原因：,当胰管完全或部分堵塞,腺泡细胞持续或过度分泌胰液,前述导致“共同通道”阻塞,十二指肠液胰管内反流,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,21,胰管内高压的原因：重症急性胰腺炎发病机制研究进展21,4.致病因子对腺泡细胞的直接损伤,酒精,乙醛 氧自由基 损伤胰腺,使腺泡细胞内脂质含量增高，线粒体肿胀和失去内膜，,腺泡和胰小管上皮变性、坏死；,甘油三脂在胰脂酶的作用下生成,游离脂肪酸,，而游离脂肪酸对腺泡有损伤作用,缺氧、高钙血症,等均可直接破坏细胞膜、线粒体膜而导致腺泡细胞的坏死,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,22,4.致病因子对腺泡细胞的直接损伤酒精 乙醛 氧自由基,（二）胰酶细胞内激活,胰酶细胞内激活的信号通道尚未完全阐明,与下列因素密切相关：,与胆囊收缩素（,CCK）,CCK,受体(,CCK-R),腺泡细胞内游离钙浓度,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,23,（二）胰酶细胞内激活胰酶细胞内激活的信号通道尚未完全阐明重症,（三）胰酶激活后的毒性作用,在局部产生“自身消化”作用：,各种蛋白酶和脂肪酶可造成组织细胞的坏死，特别是磷脂酶,A,可产生具有细胞毒性的溶血卵磷脂，后者可溶解破坏细胞膜和线粒体膜的脂蛋白结构，致细胞死亡；,弹力蛋白酶可破坏血管壁和胰腺导管，使胰腺出血和坏死；,胰舒血管素可使血管扩张，通透性增加；,脂肪酶将脂肪分解成脂肪酸后，与钙离子结合形成脂肪酸钙（皂化斑）。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,24,（三）胰酶激活后的毒性作用在局部产生“自身消化”作用：重症急,全身的损害作用：,被激活的磷脂酶,A,破坏肺泡表面的卵磷脂，使肺泡表面张力改变，产生成人呼吸复窘迫综合症,被激活的磷脂酶,A,还可促使组织胺释放，产生循环衰竭。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,25,全身的损害作用：重症急性胰腺炎发病机制研究进展25,病变加重机制,微循环障碍,白细胞过度激活,继发感染,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,26,病变加重机制微循环障碍重症急性胰腺炎发病机制研究进展26,微循环障碍参与发病机制的证据,诸多的事实证明胰腺微循环障碍与急性胰腺炎的发生发展关系密切：,早在1862年，,Panum,在胰动脉内注射蜡颗粒造成了胰腺缺血坏死的动物模型；,1962年，,Preffer,又报告在胰十二指肠动脉内注射直径8-20,um,的微球诱导出典型的胰腺坏死模型；,临床上也发现继发于失血性休克的胰腺炎患者。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,27,微循环障碍参与发病机制的证据诸多的事实证明胰腺微循环障碍与急,病变早期的作用,胰腺微循环障碍可以,诱导出急性胰腺炎模型,的事实说明胰腺微循环障碍可以启动急性胰腺炎，是急性胰腺炎的发病原因之一，但发生率不高；,在胰腺炎的早期，往往存在微循环障碍，毛细血管先,缺血,继而血流,淤积、,毛细血管,通透性增加,和,微血栓形成,。,实验证实，在牛磺胆酸钠诱导出的急性胰腺炎模型的早期就出现胰腺小叶间动脉收缩，毛细血管内红细胞流速下降，随后可见灌流增加，提示,缺血再灌注现象,的存在，在再灌注的过程中可见叶间静脉内内白细胞粘附，并聚集成团,。,重症急性胰腺炎发病机制研究进展,28,病变早期的作用胰腺微循环障碍可以诱导出急性胰腺炎模型的事实说,病变加重中的作用,更重要的是,微循环障碍,在胰腺炎的发展过程中起着加重胰腺炎病变的作用。,巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞的,过度激活,引起的促炎细胞因子和炎症介质的,过度释放,，是胰腺微循环障碍发生的主要机制。,急性胰腺炎时,血流动力学的改变,如血液粘滞度的增