抗菌药物的临床治疗新进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物的临床治疗新进展,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物的临床治疗新进展,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物的临床治疗新进展,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物的临床治疗新进展,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物的临床治疗新进展,*,抗菌药物的临床应用进展,张沪生,抗菌药物的临床治疗新进展,1,抗菌药物的临床应用进展张沪生抗菌药物的临床治疗新进展1,临床常用抗生素的分类及其特点,细菌耐药问题,几种临床常见耐药细菌的治疗,抗真菌药,主要,内容,抗菌药物的临床治疗新进展,2,临床常用抗生素的分类及其特点主要抗菌药物的临床治疗新进展2,感染是临床最常见的病症，是老年患者的首要直接死因，合理应用抗生素是医生不可缺少的重要本领之一。,近年来，由于新的抗菌药物的不断上市，致病原的种类分布及耐药性有了很大的变化，同时由于免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用以及机械通气等有创技术的推广。难治性、多重耐药细菌所致的院内感染也有增多的趋势，这就要求我们不断的学习、更新和补充必要的知识。,抗菌药物的临床治疗新进展,3,感染是临床最常见的病症，是老年患者的首要直接死因，合,抗生素的发现与发展,抗菌药物的临床治疗新进展,4,抗生素的发现与发展抗菌药物的临床治疗新进展4,抗感染药的几个概念,抗生素,:,由微生物合成，微生物在生长过程中为生存竞,争的需要，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。,青霉素,G,、红霉素、庆大霉素,半合成抗生素,：由微生物合成的抗生素为基础，对其,结构进行改造形成的新的化合物。,氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那,抗菌药,：人工化学合成的抗菌药,磺胺、喹诺酮类,抗菌药物的临床治疗新进展,5,抗感染药的几个概念抗生素:由微生物合成，微生物在生长过程中为,抗生素的后效应,Post antibiotic effect,（,PAE,）,细菌接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受到抑制的现象,抗菌药物的临床治疗新进展,6,抗生素的后效应抗菌药物的临床治疗新进展6,T,MIC,：,血药浓度超过,MIC,的维持时间,T,MIC%,=,给药间隔,MIC90,T,MIC,给药间隔,T,MIC,30,40%,起效, 40,50%,保证有效细菌清除,抗菌药物的临床治疗新进展,7,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间给药间隔MIC90T,内酰胺类,占,50. 93,（其中头孢菌素,占,31.9,青霉素,占,19. 03%,）,喹诺酮类,占,19. 57,氨基糖甙类,占,8. 36,大环内脂类,占,3. 96,林可霉素和克林霉素类,糖肽类,四环素类,磺胺类,目前在国内应用较多的几类抗菌药物,按化学结构,分类,抗菌药物的临床治疗新进展,8,目前在国内应用较多的几类抗菌药物抗菌药物的临床治疗新进展8,按杀菌活性分类,时间依赖型,-,内酰胺类 大环内酯类 克林霉素,浓度依赖型,喹诺酮类 氨基糖甙类,抗菌药物的临床治疗新进展,9,按杀菌活性分类时间依赖型抗菌药物的临床治疗新进展9,抗生素作用机制,阻断细胞壁合成,:,青霉素 万古霉素,阻断核糖体蛋白合成,:,氨基糖甙类 四 红,影响细胞膜通透性,:,抗真菌药,影响叶酸代谢,:,磺胺 异胭肼,阻断,DNA RNA,合成,:,喹诺酮类 利福平,抗菌药物的临床治疗新进展,10,抗生素作用机制阻断细胞壁合成: 青霉素 万古,临床抗微生物感染的原则,病人治疗失败的可能性增加,12,倍,病人病情的延误及并发症带来的精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失,整体病房对于此耐药株的抗生素敏感绿下降,实施医师法后，若不规范用药所造成的医疗纠纷，医生必须负有法律责任,不规范给药对于临床医生潜在的威胁,为了保护医生的切身利益，病人利益，避免医疗纠分,必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行,抗菌药物的临床治疗新进展,11,临床抗微生物感染的原则病人治疗失败的可能性增加12倍不规范给,-,内酰胺类,抗菌药物的临床治疗新进展,12,-内酰胺类抗菌药物的临床治疗新进展12,1,.,具有,-,内酰胺环,2.,时间依赖型,3.G,+,有一定的,PAE,，,G,-,无,PAE,4.,半衰期短，需多次给药,NH,HC,C,O,N,HC,特点：,抗菌药物的临床治疗新进展,13,1.具有-内酰胺环NHHCCONHC特点：抗菌药,给药方法,：,MIC,入小壶,100ml,500ml,短,长,无效,抗菌药物的临床治疗新进展,14,给药方法：MIC入小壶100ml500ml短长无效抗菌药物的,1,、分类,天然青霉素,（如青霉素,G,）,青霉素类 耐酶青霉素,（如甲氧苯青霉素）,广谱青霉素,（如氯苯青霉素）,抗菌药物的临床治疗新进展,15,抗菌药物的临床治疗新进展15,第一代,（如头孢唑啉,先锋,5 ,）,第二代,（如头孢呋新,西力欣,）,第三代,（如头跑哌酮,先锋必,）,第四代,（如头孢吡啰、头孢吡肟）,头孢菌素类,抗菌药物的临床治疗新进展,16,内酰胺酶抑制剂,（舒巴坦、他唑巴坦）,单环类,（如氨曲南）,碳青霉烯类,（如亚胺培南）,头孢烯类,（如氟氧头孢）,非典型,内酰胺类,抗菌药物的临床治疗新进展,17,内,特点：,一般血药浓度较高，抗菌谱广，杀菌力强，毒性较低,注意：,（,1,）,耐药菌株,增多,（,2,）此类药物在肺组织中的浓度往往只是血,浓 度的,几分之一,，在避免毒性情况下，,需要,适当增大剂量,。,（,3,）对于院外感染的经验治疗多数对,肺炎链,球菌,作用不强，不应作为首选。,抗菌药物的临床治疗新进展,18,特点：抗菌药物的临床治疗新进展18,2.,已开始在临床上应用的新药,此类药物的发展方向,:,提高,内酰胺酶,的稳定性,扩大抗菌谱,增强抗菌活性,改善药代动力学,延长半衰期,提高口服药物的生物利用度,增强进入组织和浆膜腔的能力等,.,(1),-,内酰胺酶的抑制剂,因细菌对此类抗生素最主要的耐药机制是产生,-,内酰胺酶,将其水解,近年来,也开发了多种,-,内酰胺酶抑制剂的合剂,.,抗菌药物的临床治疗新进展,19,2. 已开始在临床上应用的新药抗菌药物的临床治疗新进展19,-,内酰胺类与,-,内酰胺酶抑制剂的复方制剂,复方制剂,剂型,适应症 用法及剂量,口服 静滴,阿莫西林,-,克拉维酸,流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及,口服,1,片，,3-4,次,/d,阿莫西林,0.25,0.5 1.0,其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆,静滴,1.2g,，,3-4,次,/d,克拉维酸,菌科细菌及厌氧菌等感染,氨苄西林,-,舒巴坦,(,凯德林,),流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及,口服,2,片，,2,次,/d,氨苄西林,0.22(,双脂,),0.5,其产酶株，产酶金葡菌，产酶肠杆,静滴,1.5-3g/,次，,舒巴坦,0.147 0.25,菌科细菌及厌氧菌等感染,2-3,次,/d,替卡西林,-,克拉维酸,(,特美汀,),产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌,静滴,3.1g/,次或,替卡西林,3.0,氧菌感染,3.2g/,次,克拉维酸,0.1,0.2 3-4,次,/,天,派拉西林,-,他唑巴坦,产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌,静滴,4.5g,，,3-4,次,/d,派拉西林,4.0,氧菌感染,他唑巴坦,0.5,头孢哌酮,-,舒巴坦 产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌 静滴,2g,，,2-3,次,/d,头孢哌酮,1.0,氧菌感染,舒巴坦,1.0,抗菌药物的临床治疗新进展,20,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,表中哌拉西林他唑巴坦,也称他唑西林,（,Tazocillin,）,：,是他唑巴坦,（,Tazobactan,）,与哌拉西林的,1:8,合剂， 他唑巴坦的抑酶广度与强度要优于舒巴坦与棒酸。,应当强调指出的是：,表中的药物只是部分解决了,内酰胺酶,产生的,耐药问题，因现有酶抑制剂虽对普通质粒介导,的,内酰胺酶有效（包括超广谱,ESBL,）,而对,染色体介导及金属,内酰胺酶,完全无效。,抗菌药物的临床治疗新进展,21,表中哌拉西林他唑巴坦,也称他唑西林（Tazocillin）,（,2,）碳青酶烯类与第四代头孢菌素,亚按培南是我国临床医师熟知的,碳青酶烯类药物,他的优点是对,内酰胺酶十分稳定,抗菌谱广,几乎能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌,近年来,又开发出新的,碳青酶烯类盘尼培南,(Panipenem/betamipron),与,美洛培南,(Meropenem),.,抗菌药物的临床治疗新进展,22,（2）碳青酶烯类与第四代头孢菌素抗菌药物的临床治疗新进展22,广谱抗生素,对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染,泰能：亚胺培南西司他丁（,1:1,）,肠杆菌属,假单胞菌属,不动杆菌属,沙雷氏菌属,抗菌药物的临床治疗新进展,23,广谱抗生素,对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧的,不良反应为,胃肠道的反应：恶心、呕吐与腹泻,约有,1,的皮疹反应,静脉炎可占到,1.7,另有,0.3,年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经系统疾病者用药后,有发生惊厥,的报道。,抗菌药物的临床治疗新进展,24,不良反应为抗菌药物的临床治疗新进展24,第四代头胞菌素是从第三代发展而来，已开始应用于临床的有三种。,中文名,英文名,开发单位,上市国家,年份,头孢匹罗,Cefpirome Hoechst,瑞典,1992,头孢吡肟,Cefepime B.M.S,瑞典,1993,头孢唑兰,Cefozoran,武田,日本,1995,抗菌药物的临床治疗新进展,25,第四代头胞菌素是从第三代发展而来，已开始应用于临床的有三种,一般来说,与碳青酶烯类相比,第四代头孢,同样对,革兰氏阴性杆菌、,-,内酰胺酶,稳定但对,ESBLs(,超广谱酶,),的稳定性则不如前者,.,与第三代头孢相比抗菌谱扩大,特别是对,G,+,球菌,血药浓度增高,透过血脑屏障能力增加,.,目前临床上推荐用于,细菌性脑膜炎、医院获得性肺炎、机械通气,相关性肺炎、败血症、粒细胞减少并感染及严重社会获得性肺炎,。,抗菌药物的临床治疗新进展,26,一般来说,与碳青酶烯类相比,第四代头孢同样对革兰氏阴性杆菌、,细菌耐药性,抗菌药物的临床治疗新进展,27,细菌耐药性抗菌药物的临床治疗新进展27,细菌的耐药性,抗生素,敏感菌,耐药菌,耐药菌,多重耐药菌,抗菌药物的临床治疗新进展,28,细菌的耐药性抗生素敏感菌耐药菌耐药菌多重耐药菌抗菌药物的临床,Intrinsic resistance,固有耐药,细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。,肠道阴沟杆菌,-,青霉素,绿脓杆菌,-,氨苄西啉,链球菌,-,庆大霉素,Acquired resistance,获得耐药,细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素具有不被杀灭的抵抗力,抗菌药物的临床治疗新进展,29,Intrinsic resistance 固有耐药抗菌药物的,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变,孔蛋白改变，细胞壁,/,膜,通透性改变,抗生素靶位点改变 孔蛋白改变 细胞壁,/,膜,通透性改变,抗菌药物的临床治疗新进展,30,细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变,1996,年，,WHO,传染病监测控制处通过卫生部在中国合作开展的细菌耐药性监测工作。,1998,年，,欧洲、澳大利亚、美国等,25,个国家在丹麦集会，专门讨论对付细菌耐药性的策略，并形成哥本哈根建议书。,抗菌药物的临床治疗新进展,31,抗菌药物的临床治疗新进展31,1999,年，美国十大政府机构共同拟定了一项控制细菌耐药性的专题计划，以对付日益严重的细菌耐药性对人类健康造成的威胁。,2000,年,11,月，,WHO,提出了遏制细菌耐药性蔓延的全球战略。,在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中，合理应用抗菌药物和继续寻找新的治疗耐药菌感染的有效药物是摆在我们面前的重要任务。,抗菌药物的临床治疗新进展,32,1999年，美国十大政府机构共同拟定了一项控制细菌耐药性的专,细菌耐药,-,全球性难题,1920,1960,G+,菌 葡萄球菌、链球菌,1960,1970,G-,菌 铜绿假单胞等,70,年代末,今,G+,，,G-,菌,MRS,A,耐甲氧西林葡萄球菌,VRE,耐万古霉素肠球菌,PRP,耐青霉素肺炎链球菌,ESBLs,超广谱,B-,内酰胺酶（,G-,）,AmpC -,内酰胺酶（,G-,）,抗菌药物的临床治疗新进展,33,细菌耐药-全球性难题19201960 G+菌 葡,-,内酰胺酶,-,最主要的灭活酶,到目前已发现,400,多种,新的种类不断发现,对,-,内酰胺抗生素造成威胁,抗菌药物的临床治疗新进展,34,-内酰胺酶-最主要的灭活酶到目前已发现400多种抗菌药物的,当前临床关注的,-,内酰胺酶,抗菌药物的临床治疗新进展,35,当前临床关注的-内酰胺酶抗菌药物的临床治疗新进展35,细菌对,-,内酰胺类耐药主要机制,-,内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代,产超广谱酶（,extended-spectrum,-,Lactamases,，,ESBLs,）：头孢三代,染色体介导,AmpC,酶,金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）,NH,HC,C,O,N,HC,抗菌药物的临床治疗新进展,36,细菌对-内酰胺类耐药主要机制NHHCCONHC抗菌药物的临,ESBLs,与,AmpC,酶的特点,ESBLs AmpC,诱导产生,诱导产生,质粒介导,染色体或质粒介导,对三、四代头孢,对三代头孢耐药,及单环类耐药,对四代头孢大部分敏感,对酶抑制剂部分敏感,对酶抑制剂不敏感,对头霉菌素敏感,对头霉菌素耐药,对碳青霉烯类,敏感,对碳青霉烯类敏感,抗菌药物的临床治疗新进展,37,ESBLs与AmpC酶的特点ESBLs,ESBLs,的代表性菌株,大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,粘质沙雷菌,弗劳地枸橼酸菌,阴沟肠杆菌,铜绿假单胞菌等,抗菌药物的临床治疗新进展,38,ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌抗菌药物的临床治疗新进展38,抗菌药物的临床治疗新进展,39,抗菌药物的临床治疗新进展39,1994-2001,间,7879,株革兰阴性菌的总敏感率趋势,%,年,抗菌药物的临床治疗新进展,40,1994-2001间7879株革兰阴性菌的总敏感率趋势%年抗,喹诺酮类抗菌药,抗菌药物的临床治疗新进展,41,喹诺酮类抗菌药抗菌药物的临床治疗新进展41,近十年来,发展十分迅速的一类抗菌药物,，犹如雨后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域，为临床提供了具有广阔前景的一系列新产品，不仅取代了其他合成抗菌药原来的地位，并且以其独特的作用机制广谱强效抗菌作用，以及临床药理的特点，,成为当前抗感染的重要药物之一，但目前存在一定滥用的倾向，应加以注意。,抗菌药物的临床治疗新进展,42,抗菌药物的临床治疗新进展42,1,、喹诺酮类的特点,浓度依赖型,全合成抗菌药,抑制,DNA,回旋酶，阻断,DNA,复制,PAE,长，,2h,半衰期长，血药浓度高，组织分布广,对军团,菌等细胞内繁殖的病原体亦有良好作用,用法：,0.1(0.2)iv drop,40,抗菌药物的临床治疗新进展,43,1、喹诺酮类的特点浓度依赖型抗菌药物的临床治疗新进展43,喹诺酮类抗菌药的作用机制,DNA,促旋酶,Gr (-),菌靶位,拓扑异构酶,Gr(+),菌靶位,降解 死亡,DNA,抗菌药物的临床治疗新进展,44,喹诺酮类抗菌药的作用机制DNA促旋酶拓扑异构酶降解 死亡抗,2,、值得注意的问题,此类药物作用机制为,抑制,DNA,螺旋酶，从而影响,DNA,的正常形态与功能，达到抗菌目的,，也就是抑制核酸的代谢，发明之初曾被某些人认为不会产生耐药性，但实际,对某些细菌产生很快,，以大肠杆菌为例，耐环丙沙星者在某院,1990,年为,3,，,1993,年则达,34,，近年某大医院,ICU,报告甚至达,70,以上,，这一耐药率远远高于其他国家，,提示此类药物在我国有滥用倾向，已经证实细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药,，此种状况继续下去，其后果十分严重。,抗菌药物的临床治疗新进展,45,2、值得注意的问题抗菌药物的临床治疗新进展45,动物实验证明,影响幼年动物骨骼发育,，有潜在催崎作用。,在临床上神经系统不良反应比较多见，如,头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化,等，严重者可出现,癫痛样发作,。,该类药物有较严重的不良反应,抗菌药物的临床治疗新进展,46,动物实验证明影响幼年动物骨骼发育，有潜在催崎作用。该类药物,目前在我国临床应用的此类药物多数,对,G,细菌、厌氧菌的作用软弱，对,G,细菌虽然,MIC,比较理想，但因血浓度较低,，所以,并不优于,内酰胺类药物,。,抗菌药物的临床治疗新进展,47,目前在我国临床应用的此类药物多数对G细菌、厌氧菌的作用软,一些品种存在着不良的药物相互作用，如,减低茶碱的清除率，使其血药浓度升高,，如,依诺沙星可升高,50,60,，环丙沙星则为,30,左右,，此类药物多以原型从尿中排泄，其作用机制又影响核酸代谢，国外生态学家也,担心会对生态造成不良影响,。,抗菌药物的临床治疗新进展,48,一些品种存在着不良的药物相互作用，如减低茶碱的清除率，使其,3.,新开发的药物,为克服以上缺点，,90,年代以来开发了多种新药，计有,50,余种,，,已在国外应用,，我国即将上市的有下表中诸种,.,新喹诺酮类抗菌药,中文名 英文名 开发单位 上市国家 年份,托氟沙星,Tosufloxacin,富山化学 日本,1990,斯帕沙星,Sparfloxacin,大日本 日本,1993,那氟沙星,Nadifloxacin,大 塚 日本,1993,芦氟沙星,Rufloxacin,Mdeioianum,意大利,1992,曲氟沙星,Trovafloxacin,Pfither,中国,1998,新的品种主要是提高了对,G,+,细菌及厌氧菌的抗菌活性，同时也 减少不良反应方面作出了努力。,抗菌药物的临床治疗新进展,49,3. 新开发的药物 新喹诺酮类抗菌药,第四代喹诺酮类抗菌药,-gemifroxacin,（,SB265805,，,LB20304,）,口服,320mg,，半衰期长，抗菌谱广，,对,G,菌,具有很强的杀菌活性，同时也保持了对,G,菌,的抗菌活性，而且对,厌氧菌、支原体、衣原体,也有一定的抗菌作用。,作用机制：,有效地抑制细菌,DNA,复制并发挥杀菌效能，对,金葡、肺链,有极强的活性，对,流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、军团菌等,也具有很强活性，不良反应轻，具有较好的临床应用前景,。,抗菌药物的临床治疗新进展,50,第四代喹诺酮类抗菌药-gemifroxacin抗菌药物的临床,另外，近年来随着我国水产养殖业的发展，,每年有,上,百吨,的氟喹诺酮类抗生素,，撒在鱼塘内作为鱼类生长和防治鱼病的重要措施,。这种食用动物大量使用抗生素的现象已引起国内医药卫生部门和农业部门的高度关注。据今年来国家细菌耐药性监测中心的报告，,发现我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素在,50,60,之间几乎比欧美国家,高十倍,，而,从国家医用细菌保藏中心取出的,从,70,年代和,80,年代,收集到的大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗生素都很敏感,，这种现象是否与我国在使用动物中大量食用氟喹诺酮类抗生素类有关，尚需进一步作深入研究。,抗菌药物的临床治疗新进展,51,另外，近年来随着我国水产养殖业的发展，每年有上百吨,欧共体在,1997,年和,1999,年已分别取消了糖肽类抗生素的兽用和杆菌肽、螺旋霉素、泰洛星,作为饲料添加剂,。,中国农业部于,1997,年,9,月公布实施了允许作为饲料添加剂的抗生素品种及使用规定,，但实际上在,我国每年大约有,4000,5000,顿,通过发酵工艺生产的抗生素的菌丝体被用作食用动物的饲料,，而,在国外这些菌丝体必须被焚烧,。,抗菌药物的临床治疗新进展,52,欧共体在1997年和1999年已分别取消了糖肽类抗生素的兽用,大环内酯类抗生素,抗菌药物的临床治疗新进展,53,大环内酯类抗生素抗菌药物的临床治疗新进展53,1.,抗菌活性,目前应用的大环内酯类抗生素药物，其抗菌活性范围主要在于,G+,球菌、,G,球菌、,G+,杆菌及支原体、衣原体、军团菌,等,除个别新的品种外，一般对,G,杆菌,无效。以,红霉素,为代表的传统药物，因其消化道副作用较大病人顺应性差，临床应用受到限制。但此类药物,组织穿透能力极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血浆浓度不高的缺点,；并且，,细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体，如军团菌等。,抗菌药物的临床治疗新进展,54,1. 抗菌活性抗菌药物的临床治疗新进展54,2,、回顾与发展,大环内酯类抗生素是一类用于治疗呼吸系统等感染安全、,有,效的抗菌剂。,14,元环大环内酯红霉素,（,1,）,大环内酯类抗生素中口服应用最广泛的品种之一，然而,在胃酸的作用下红霉素迅速降解为无活性的产物，使其生物利用度降低,。,（,2,）,红霉素的降解产物会,增强刺激肠胃的蠕动导致胃肠不适,。,抗菌药物的临床治疗新进展,55,2、回顾与发展抗菌药物的临床治疗新进展55,在过去的,20,年中人们急切的研制开发增强对酸稳定的大环内酯类药物，到,80,年代初筛选到了,第二代大环内酯类抗生素即半合成红霉素衍生物，克服了对酸不稳定的缺陷，且保持着良好的抗菌效果,，在这些第二代大环内酯类抗生素中最为成功，具有代表性的是,克拉霉素,（,clarthomycin,）,和,阿奇霉素,。阿奇霉素改善了对流感嗜血杆菌的活性，增强了对军团菌、衣原体和弯曲杆菌的活性，,目前以上二药作为治疗呼吸道感染的一线药物，正享有在商业上的成功,。,抗菌药物的临床治疗新进展,56,在过去的20年中人们急切的研制开发增强对酸稳定的大环内酯类药,老药（,员环,）,麦迪霉素,螺旋霉素,白霉素,交沙霉素,乙烯螺旋霉素,新药,(,14,、,15,员环）,红霉素、罗红霉素,克拉霉素,地红霉素,阿奇霉素：员环,抗菌药物的临床治疗新进展,57,老药（员环）新药(14、15员环）抗菌药物的临床,耐药问题：,随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其具有耐药性也逐渐上升，在,红霉素,应用数年后,（,1956,年）,即出现了,耐药的葡萄球菌,，之后又出现了,耐药的链球菌,，直至,1990,年,耐药率上升至,29,。,抗菌药物的临床治疗新进展,58,耐药问题：抗菌药物的临床治疗新进展58,细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制主要为,靶位改变,，另外某些细菌产生,灭活酶,破坏大环内酯类抗生素的结构，近年来的研究发现，,主动外排系统在细菌对大环内酯类抗生素耐药机制中也起了重要的作用,。由于,细菌对大环内酯类、林可酰胺类和奎奴普丁,（链阳霉素,B,）,的诱导耐药作用,（,iMLSB,）,，或内在耐药作用,（,cMLSB,）,正日益盛行,，人们已努力投入以加紧开发第三代大环内酯类抗生素来对村这一问题，,1998,年第,38,届,ICAAC,会议上,，酮内脂类抗生素中开发成功的第一种药物,HMR3647,受到与会者的一致赞扬,，引起人们普遍的关注，并认为具有突破性意义，目前正进入第,期临床研究。,抗菌药物的临床治疗新进展,59,细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制主要为靶位改变,氨基糖甙类,抗菌药物的临床治疗新进展,60,氨基糖甙类抗菌药物的临床治疗新进展60,为广谱抗生素，为临床用来控制,G-,阴性杆菌，,包括绿脓杆菌及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染的常用抗生素类别之一，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星为本类主要的常用品种，,链霉素,是最早上市的氨基糖甙类抗生素，,因其对一般细菌抗菌作用不强，耳毒性均较庆大霉素为高,。,抗菌药物的临床治疗新进展,61,抗菌药物的临床治疗新进展61,该类抗生素抗菌谱较广，在,肺组织中浓度稍高于,内酰胺类,，但因其耳毒性、肾毒性使其应用受到很大限制。另外，,单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药，临床上多联合应用其他类抗生素治疗严重的感染，,因其,与,内酰胺类联合应用有“协同”作用,，此两类联合比较常用，,新的氨基糖甙类,力求在减低毒性的同时，增强对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌的抗菌活性,，尚未在我国临床应用的有,羟丁胺卡胞那霉素,（,Habekacin,）,、异丝氨庆大霉素,（,Isepamicin,）,等。,抗菌药物的临床治疗新进展,62,该类抗生素抗菌谱较广，在肺组织中浓度稍高于,几种难治的耐药菌,抗菌药物的临床治疗新进展,63,几种难治的耐药菌抗菌药物的临床治疗新进展63,1,、克雷伯杆菌,是临床常见的病原体，近年来已成为医院感染中仅次于大肠埃希菌的重要,条件致病菌,，尤其是随,内酰胺类抗生素的广泛应用，临床上产超广谱,内酰胺酶（,extended-spectrum -lactameses,ESBL,S,),的克雷伯菌株日益增多，使医院感染的治疗面临新的难题，,它存在于人体的肠道、呼吸道、水与谷物等处,，当机体抵抗力下降时即可引起感染，临床上以呼吸道感染最为多见。产生,ESBL,S,的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等由于耐药性质粒的横向播散，按照,NCCLS,标准如确认了产,ESBL,S,菌株，不管体外药敏结果如何，对所有青霉素类、头孢菌素类（第一四代）和氨曲南均报告耐药，目前认为，,碳青酶烯类（亚胺培南等）是治疗产,ESBL,S,菌感染的首选药物，复合制剂可根据实验室药敏情况使用，但必须适当加大剂量。,革兰阴性菌产,ESBL,S,耐药菌株常表现在多重耐药性，不仅给临床抗菌治疗带来极大困难，而且可造成严重的医院感染和流行。,抗菌药物的临床治疗新进展,64,1、克雷伯杆菌抗菌药物的临床治疗新进展64,2,、嗜麦芽窄食单胞菌,一种条件致病菌，呼吸道感染发生率有上升趋势，,尤其在老年、慢性、危重、免疫力受损的病人以及院内的监护病房中更为突出，已成为医院感染的重要致病原之一,，他是一种非发酵的,Gr(-),的杆菌。,1960,年,命名为嗜麦芽假单胞菌,，,1995,年,更名为嗜麦芽窄食单胞菌,，其外膜的低渗透性是造成多种抗菌药物天然耐药的原因之一。对多种,内酰胺类抗生素耐药是由于此菌产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的,内酰胺类酶所致，还可以水解超广谱抗生素亚胺培南。,随着,内酰胺酶抗生素的广泛应用，耐药菌迅速蔓延。金属,内酰胺酶类型和数量不断增多，严重影响了这一类优异抗生素的疗效。,金属型（,B,型）,内酰胺酶由于其独特的作用机制几乎能水解现有的各类,内酰胺抗生素，没有相应的抑制剂投入应用，对其进一步深入研究并开发出高效的金属酶抑制剂是今后一个重要的方向。,抗菌药物的临床治疗新进展,65,2、嗜麦芽窄食单胞菌抗菌药物的临床治疗新进展65,金属,内酰胺酶的种类与特性,氨基酸序列差异,功能不同,底物特征,基因序列相似度,发现菌株,催化水解抗生素,最大反应活性需,Zn,离子数,第,B1,蜡状芽孢杆菌,青霉素类,三,3a,脆弱拟杆菌,碳青霉烯类,2,个,Zn,2+,B,型,大,B3,嗜麦芽糖寡养单胞菌,同上超广谱,2,个,Zn,2+,类,3b,B2,嗜水气单胞菌,碳青霉烯类,1,个,Zn,2+,3c,戈氏荧光杆菌,氨苄西林、头孢拉定,A,、,C,、,D,型,第一、二、四类,丝氨酸羟基,抗菌药物的临床治疗新进展,66,金属内酰胺酶的种类与特性氨基酸序列差异功能不同底物特征基,3,、铜绿假单胞菌,绿假单胞菌是一种临床上最常见的引起严重院内获得性感染条件致病菌。由铜绿假单胞菌引起的医院内感染高达,30,以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。随着抗菌药物的广泛应用，细菌的耐药性变得越来越严重，使得治疗铜绿假单胞菌感染十分困难。由于铜绿假单胞具有比较特殊的细胞壁和细胞膜结构，对许多,-,内酰胺类抗生素存在固有耐药。,耐药机制：,1,、产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶，如产生,-,内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等。,2,、改变抗菌药物作用的靶位，从而逃避抗菌药物的抗菌作用，如青霉素结合蛋白 （,PBPs,）和,DNA,促旋酶等结构发生改变。,3,、膜屏障与主动外排，限制药物到达其作用靶位。,4,、形成生物膜（,Biofilm,），是细菌在生长过程中为了适应生存环境而形成的一种与游走细胞相对应的存在形式，具有较强的耐药性和抵御机体免疫系统的能力。,铜绿假单胞菌可以产超广谱,-,内酰胺酶，并都能表达由染色体介导的,AmpC,酶。,抗菌药物的临床治疗新进展,67,3、铜绿假单胞菌抗菌药物的临床治疗新进展67,4,、不动杆菌,不动杆菌（,Acinetobater spp,）是院内感染的重要致病菌，属机会致病菌。它广泛分布在自然界、人体表面及体内，,是唯一能在人类皮肤表面生存的革兰氏阴性杆菌。,不动杆菌在医院环境中可长期存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能受损时，更易出现相关的院内感染。在某些地方不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞菌。法国某医院,ICU,一年内分离出的,1018,株细菌中，不动杆菌占,15.2,，铜绿假单胞菌占,8.3,。临床上多重耐药不动杆菌感染死亡率高，治疗棘手。不动杆菌无处不在，环境的污染在不动杆菌的爆发流行中有重要意义。,目前大多数不动杆菌具有多重耐药性。,1998,年,12,月，全球首次报道多重耐药的不动杆菌在英国伯明翰某医院,ICU,病房第一次分离到。,抗菌药物的临床治疗新进展,68,4、不动杆菌抗菌药物的临床治疗新进展68,耐药机制主要包括质粒介导及染色体介导,1,） 灭活酶的产生,2,） 青霉素结合蛋白的改变,3,） 细胞膜通透性的改变,抗菌药物的临床治疗新进展,69,耐药机制主要包括质粒介导及染色体介导抗菌药物的临床治疗新进展,预防和治疗,1,） 找出感染的源头。,2,） 建立合理的抗生素使用策略，根据细菌耐药性的变迁，有计划的将抗菌药物 分期分批交替使用。,3,） 合理使用碳青霉烯类抗生素，避免药物的过度使用。,4,）使用酶抑制剂，临床上常用的组合有舒巴坦,/,氨苄西林，舒巴坦,/,头孢哌酮。,5,）非常规抗生素的使用，如：多粘菌素、西司他汀。,抗菌药物的临床治疗新进展,70,预防和治疗抗菌药物的临床治疗新进展70,真菌感染,抗菌药物的临床治疗新进展,71,真菌感染抗菌药物的临床治疗新进展71,近年来，深部真菌感染正越来越威胁到患者的健康。美国,SCOPE,研究计划表明，美国医院,1995,到,1998,三年中，,10617,例次医院感染菌血症患者的血培养。革兰阳性菌占,64.4%,，革兰阴性菌占,27%,，真菌占,8.4%,，我国北京协和医院,1953,到,1993,年间，,3447,例尸检显示近,20,年的深部真菌感染率是,15.6%,，较后二十年的,1.5%,有明显上升。,抗菌药物的临床治疗新进展,72,近年来，深部真菌感染正越来越威胁到患者的健康。,分类,霉菌型：多细胞、霉菌,酵母型：单细胞、孢子、酵母,抗菌药物的临床治疗新进展,73,分类霉菌型：多细胞、霉菌抗菌药物的临床治疗新进展73,浅表真菌病：侵犯表皮、毛发和甲板,深部真菌病：侵犯真皮、粘膜和脏器,在一定条件下可播散引起全身感染,部位,抗菌药物的临床治疗新进展,74,浅表真菌病：侵犯表皮、毛发和甲板部位抗菌药物的临床治疗新进展,真性：球孢子、组织胞浆病，,外源性感染，侵犯免疫力正常者,条件性：念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌，,内源性感染，长期抗生素、,激素、免疫抑制剂 、化疗、放疗、,ARDS,抗菌药物的临床治疗新进展,75,真性：球孢子、组织胞浆病，抗菌药物的临床治疗新进展75,真菌,环境,基础病,抗菌药,侵袭性操作,妊娠,由于侵袭性真菌病大多发生在有严重基础疾病的患者，预后严重，病死率高，例如念球菌病病死率可达,40%,，侵袭性曲霉病病死率可高达,50%-100%,。此外，近年临床分离的念球菌属中非白念球菌增多（如热带念球菌、光滑念球菌等），其耐药程度亦较高；一些少见的真菌感染亦有所增多，如足放线病菌属、镰刀菌属等。,抗菌药物的临床治疗新进展,76,真菌环境基础病抗菌药侵袭性操作妊娠 由于侵袭性真菌,临床表现,深部真菌感染的诊断相当困难，医生处理真菌疾病时应该明确是否有真菌感染，确定真菌感染始终是一个很棘手的问题。,有高危因素的患者应考率，可经验性抗真菌治疗,抗菌药物的临床治疗新进展,77,临床表现深部真菌感染的诊断相当困难，医生处理真菌疾,肺部真菌感染的治疗原则的策略,预防治疗,，常用于高危但无明确证据的患者。当患者成为危险人群时，可能发展为长期重度的中性粒细胞减少。发展为侵袭性真菌感染的危险性很大。,经验性治疗,，常用于高危但没有诊断依据的患者 。当患者由于易感因素成为危险人群时，长期重度中性粒细胞减少，不明原因的持续发热，广谱抗菌药治疗无效，不能排除侵袭性真菌感染。,早期治疗,：常用于高危并有一些证据的患者。用于很可能患侵袭性真菌感染的证据。,1,）临床证据。,2,）真菌学证据,抗菌药物的临床治疗新进展,78,肺部真菌感染的治疗原则的策略 预防治疗，常用于高危但无明确,常用抗真菌药,抗菌药物的临床治疗新进展,79,常用抗真菌药抗菌药物的临床治疗新进展79,氟康唑（三唑类）,优点,良好的药代动力学特点,口服及胃肠外,2,种剂型,耐受性好,对白色念球菌确实有效,是此类感染的金标准,高剂量时可有药物相互作用,缺点,抗菌谱窄,对霉菌没有作用,抑真菌药，非杀真菌药,某些品系的念球菌对其有原发性耐药,爱滋病患者有可能耐药,抗菌药物的临床治疗新进展,80,氟康唑（三唑类）优点缺点抗菌药物的临床治疗新进展80,伊曲康唑胶囊（三唑类）,优点,广谱抗真菌,安全，耐受性好,较少耐药,缺点,对曲霉菌属有杀菌作用,口服吸收有时不稳定，不能快速达到治疗致命,SFI,所需血药浓度,与某些药物有相互作用,抗菌药物的临床治疗新进展,81,伊曲康唑胶囊（三唑类）优点缺点抗菌药物的临床治疗新进展8,两性霉素,B,（多烯大环内酯类）,优点 缺点,广谱，疗效确切 即时毒性（过敏样）反应,较少耐药 肾毒性,杀真菌剂 推荐中心静脉输液，外周静脉给药时有,半衰期长 静脉炎的危险，给药需要从小剂量递增,价格低廉 合用肾毒性药物可能加中肾损伤需较高,的临床及实验室监测水平,抗菌药物的临床治疗新进展,82,两性霉素B（多烯大环内酯类）优点 缺,两性霉素,B,脂质体制剂,优点 缺点,广谱，与来源药物相同 价格昂贵,较少耐药 通常仍需通过中心静脉给药,肾损害不常见 外周输液仍有静脉炎的危险,耐受性增强 合用肾毒性药物有可能加重损害,毒性降低，有效性不变,静脉炎的危险度降低,抗菌药物的临床治疗新进展,83,两性霉素B脂质体制剂优点,伏立康唑,优点 缺点,抗菌谱广，包括霉菌 对念球菌是抑菌剂，非杀菌剂,对曲霉菌属有杀菌作用 对氟康唑耐药的念球菌，对其有交叉耐药,有口服及胃肠外剂型 潜在的药物相互作用,副作用，如视觉障碍、肝功能,异常和心血管问题等,抗菌药物的临床治疗新进展,84,伏立康唑优点,