慢性肝病和乙肝的防治培训课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,慢性肝病和乙肝的防治,*,慢性肝病和乙肝的防治,慢性肝病和乙肝的防治,病毒性肝炎简介,病毒性肝炎（,viral hepatitis,）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,按照病原学分类：,甲型肝炎 （,hepatitis,A,）,乙型肝炎 （,hepatitis,B,）,丙型肝炎 （,hepatitis,C,）,丁型肝炎 （,hepatitis,D,）,戊型肝炎 （,hepatitis,E,）,庚型肝炎或者 输血传播病毒？,慢性肝病和乙肝的防治,2,病毒性肝炎简介病毒性肝炎（viral hepatitis）是,病毒性肝炎的基本情况,病原学分类,传播途径,发病病程,共同临床症状,疾病预后,hepatitis,A,粪,-,口传播,急性感染,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸,hepatitis,B,血液、体液等肠外传播,慢性感染,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸,肝硬化及肝细胞癌,hepatitis,C,血液、体液等肠外传播,慢性感染,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸,肝硬化及肝细胞癌,hepatitis,D,血液、体液等肠外传播,慢性感染,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸,肝硬化及肝细胞癌,hepatitis,E,粪,-,口传播,急性感染,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸,慢性肝病和乙肝的防治,3,病毒性肝炎的基本情况病原学分类传播途径发病病程共同临床症状疾,乙型肝炎的流行病学,慢性肝病和乙肝的防治,4,乙型肝炎的流行病学慢性肝病和乙肝的防治4,HBV,的流行,乙型肝炎病毒（,HBV,）感染是世界上最常见的感染性疾病之一,超过,3,.,5,亿人存在慢性,HBV,感染,每年约,1,百万人死于,HBV,相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（,HCC,）,WHO Fact Sheet 2000,慢性肝病和乙肝的防治,5,HBV的流行乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性,HBV,流行与肝细胞癌,（,HCC,）的发生,HBV,携带者的全球流行情况,HBsAg,携带者,流行情况,8%,资料不全,原发,HCC,的年发生率,病例数,/100,000,人口,1331010150,资料不全,WHO 1999,慢性肝病和乙肝的防治,6,HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生HBV携带者的全球流行情,乙肝病毒感染具有全球性影响,患者队伍庞大,严峻的自然结局,慢性感染一旦形成，要消除就困难,/,不可能,沉重的经济负担,需要以下紧急行动来解决难题,免疫接种计划,慢性感染患者的治疗干预,教育推动传播,/,感染的预防,HBV:,一个全球性难题,慢性肝病和乙肝的防治,7,乙肝病毒感染具有全球性影响HBV: 一个全球性难题慢性肝病和,HBV,的负担,预期寿命下降,生活质量丧失,终生治疗,HBV,感染引起的肝病和并发症费用高昂,HBsAg,阳性患者,:,住院机会更多,住院时间更长,保健费用随,CHB,进展而增加,Pereira.,Transfusion,2003; Steinke et al.,Gut,2002,慢性肝病和乙肝的防治,8,HBV的负担预期寿命下降Pereira. Transfusi,HBV,与,HIV,一样是通过接触血液或体液传播的。然而，,HBV,的传染性比,HIV,高,50-100,倍。,传播模式,:,围产期的,/,垂直的,儿童,-,儿童传播,不安全的注射和输血,/,输液,性接触,传播模式,WHO Fact Sheet 2000,慢性肝病和乙肝的防治,9,HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的,传播方式的流行情况,在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。,在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。,在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。,WHO Fact Sheet 2000,慢性肝病和乙肝的防治,10,传播方式的流行情况在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传,高危人群,发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：,新生儿垂直传播,小于,3,岁的婴儿,免疫功能不全的个体,接受化疗的患者,血透患者,接受移植患者,慢性肝病和乙肝的防治,11,高危人群发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：慢性肝病和乙肝的防治,HBV,感染转归决定于感染时的年龄,慢性感染,有症状的急性感染,出生,1,6,个月,7,12,月,1,4,岁,大龄儿童和成年 人,感染时的年龄,WHO 2001,感染结局（%）,慢性肝病和乙肝的防治,12,HBV感染转归决定于感染时的年龄慢性感染有症状的急性感染出生,HB,sAg,阳性患者中，,HBeAg,阴性,乙肝,的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。,在地中海地区高达,90%,在亚太地区约为,3055%,在北欧约为,3050%,在美国高达,40%,HBeAg,阴性,乙肝,的流行在全球范围内不断增加,2,。,1. Hadziyannis, Vassilopoulos.,Hepatology,2001; 2. Funk et al.,J Viral Hepat,2002,HBeAg,阴性,乙肝,的流行状况,慢性肝病和乙肝的防治,13,HBsAg阳性患者中， HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不,乙型肝炎病毒与疾病,慢性肝病和乙肝的防治,14,乙型肝炎病毒与疾病慢性肝病和乙肝的防治14,HBV,的特征,双链,DNA,病毒,嗜肝病毒,4,个开放阅读框架,高病毒血症,高感染性,整合到宿主基因组,在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用,Ganem, Prince.,N Engl J Med,2004,慢性肝病和乙肝的防治,15,HBV的特征双链DNA病毒Ganem, Prince. N,DNA,聚合酶,HBV DNA,包含乙肝病毒,表面抗原的,外部脂质包膜,内部核心蛋白,(,HBcAg),HBeAg,HBsAg,HBV,的示意图,慢性肝病和乙肝的防治,16,DNA 聚合酶HBV DNA包含乙肝病毒内部核心蛋白HBeA,HBV,的病毒蛋白,前核壳前体蛋白,HBcAg,和,HBeAg,核壳,C,前,-,S1,、,前,-,S2,和,HBsAg,包膜,S,阅读,框架,蛋白质,编码,P,聚合酶,X,X,蛋白,HBV DNA,多聚酶,X,蛋白,1,X,蛋白,2,慢性肝病和乙肝的防治,17,HBV的病毒蛋白前核壳前体蛋白, 核壳C前-S1、前-S2,cccDNA,HBV mRNA,内质网,高尔基体,HBV,复制周期,DNA,依赖聚合酶,RNA,依赖聚合酶,新的细胞,Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier,胞核,肝细胞,慢性肝病和乙肝的防治,18,cccDNAHBV mRNA内质网高尔基体HBV 复制周期D,HBV,基因型,基因型,主要流行地区,A,欧洲西北部、美国、中部非洲,B,台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南,C,东亚、台湾,、,朝鲜、中国、日本、越南,D,地中海地区、印度,E,西部非洲,F,中、南美洲,G,法国、美国,Kao et al.,J Gastroent Hepatol,2002,慢性肝病和乙肝的防治,19,HBV 基因型基因型主要流行地区A欧洲西北部、美国、中部非洲,HBV,基因型的相关含义？,与,HBV,基因型相关的有：,临床转归 （进展到肝硬化和,肝癌,),前,C,区,突变的发生率,对于干扰素治疗的应答,Kao et al.,J Gastroent Hepatol,2002,慢性肝病和乙肝的防治,20,HBV基因型的相关含义？与HBV基因型相关的有：Kao et,疾病进展,急性,HBV,感染,90%,新生儿,2530%,儿童,10%,成人,进展的慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,静止的携带者,EASL Consensus Guidelines.,J Hepatol,2003;,Lok, McMahon.,Hepatology,2004 (AASLD Guidelines),慢性感染,1540%,爆发性肝衰竭,2%,慢性肝病和乙肝的防治,21,疾病进展急性HBV感染90% 新生儿2530% 儿童10,慢性感染的症状和结局,慢性感染期间：,血清,ALT,水平升高,肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展,代偿性肝硬化：,肝硬化，但肝功能残留,失代偿肝硬化：,肝功能显著减退,肝癌,： 世界范围内，,HBV,是,肝癌,的首要原因,死亡：严重的肝损害导致肝衰竭,Hoofnagle, di Bisceglie.,N Engl J Med,1997,慢性肝病和乙肝的防治,22,慢性感染的症状和结局慢性感染期间：Hoofnagle, di,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,/,抗,HBe,阳性,ALT,HBV-DNA,正常,/,轻度慢性乙肝,中,/,重度慢性乙肝,正常,/,轻度慢性乙肝,无活动的携带者,状态,HBeAg,阴性,的慢性乙肝,HBeAg,阳性,的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,慢性乙肝感染的过程,中,/,重度慢性乙肝,肝硬化,慢性肝病和乙肝的防治,23,HBeAg阳性HBeAg阴性/抗HBe阳性ALTHB,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性/,anti-HBe,阳性,HBV,自然史：,HBeAg,阴性乙肝的形成,HBV,感染的阶段,复制/免疫耐受期,HBeAg,清除,低复制期,HBV,再活化,野生型,HBV,变异,HBV,Brunetto.,J Hepatol,1991,慢性肝病和乙肝的防治,24,HBeAg阳性HBeAg阴性/HBV自然史：HBeAg阴性乙,慢性乙型肝炎的诊断和监测,慢性肝病和乙肝的防治,25,慢性乙型肝炎的诊断和监测慢性肝病和乙肝的防治25,筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性,确定,HBV,感染,评估,感染状态 (急性、恢复或慢性),疾病的级别和阶段,监测,疾病进展,肝细胞癌的早期检出,治疗效果,治疗,预防,HBV,相关疾病的并发症,预防其它感染,慢性肝病和乙肝的防治,26,筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性确定HBV感染慢性肝病,感染,复制,血清学诊断的三个步骤,疾病活动,血清标志,HBsAg、,抗-,HBc、,抗,-,HBe,HBeAg、HBV DNA,ALT,1,2,3,HBV,感染的诊断：利用血清标志,慢性肝病和乙肝的防治,27,感染复制血清学诊断的三个步骤疾病活动血清标志HBsAg、抗-,慢性肝病和乙肝的防治培训课件,HBeAg,阳性慢性,乙肝,的典型病毒学和生物化学标志,HBsAg,检测,2,次，间隔至少,6,个月,HBsAg,两次均阳性,没有出现抗,-,HBs,HBV DNA,HBeAg,升高、波动、异常的,ALT,慢性,HBV,感染,Lok, McMahon.,Hepatology,2004 (AASLD Guidelines),慢性肝病和乙肝的防治,29,HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和生物化学标志HBsAg,HBeAg,阴性慢性乙肝的诊断标准,HBsAg,阳性,6,个月以上,HBeAg,阴性,6,个月以上,抗-,HBe,阳性,6,个月以上,血清,HBV DNA,可检测到,持续或间歇升高的,ALT,排除肝病的其他原因,肝组织中有中到重度炎症坏死，与,CHB,相当,Lok, McMahon.,Hepatology,2004 (AASLD Guidelines),慢性肝病和乙肝的防治,30,HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准 HBsAg阳性6个月以上,以下考虑治疗：,HBeAg,阳性,、,HBV DNA 10,5,cp/mL,和,ALT 2 x ULN,HBeAg,阴性,、,HBV DNA 10,5,cp/mL,和,ALT 2 x ULN,以下,考虑监测,：,HBeAg,阳性、,HBV DNA 10,5,cp/mL、ALT 2 x ULN,HBeAg,阴性、,HBV DNA 10,5,cp/mL、ALT 2 x ULN,以下不需治疗:,HBeAg,阴性、,HBV DNA 12 x ULN，,排除肝病的其他原因,),患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？,*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用,Lok, McMahon.,Hepatology,2004 (AASLD Guidelines),慢性肝病和乙肝的防治,31,以下考虑治疗：患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？*肝活,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状,慢性肝病和乙肝的防治,32,HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状慢性肝病和乙,HBeAg,阳性,乙肝,治疗目标,短期可行目标：,推荐终点：,HBeAg,血清转换,1,其它终点：,HBV DNA,抑制、,ALT,复常,长期目标,预防/终止/减轻,肝坏死,发展成肝硬化、失代偿肝硬化或,HCC,最终目标,HBsAg,血清转换,延长无疾患生存期,1.,Lok, McMahon.,Hepatology,2004 (AASLD Guidelines),慢性肝病和乙肝的防治,33,HBeAg阳性乙肝治疗目标短期可行目标： 1. Lok, M,HBsAg,血清转换：,乙肝,治疗的最终目标,HBsAg,血清转换,:,认为是治疗的最终目的,与积极性的临床转归相关,代表一个与急性感染患者实现有效控制,HBV,感染的相同的状态,HBsAg,血清转换使,CHB,最接近治愈,但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem, Prince.,N Eng J Med,2004,慢性肝病和乙肝的防治,34,HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg血清转换,HBeAg,血清转换:,HBeAg,阳性,乙肝,持久缓解的标志,在慢性,HBV,感染过程，,HB,eAg,存在与进展性肝脏疾病相关,HBeAg,血清转换（,HB,eAg,消失和抗-,HBe,出现,）,与以下相关：,15,HBV DNA,降低，,ALT,复,常,临床病情缓解,组织学上炎症活动度显著减轻,HBsAg,血清转换,持续,HBeAg,血清转换（自发 或干扰素诱导,611,）,明显有利于长期转归,（,生存利益、无疾患生存期,）,1.,Realdi et al.,Gastroenterology,1980; 2. Hoofnagle et al.,Ann Intern Med,1981; 3. Liaw et al.,Gastroenterology,1983; 4. Chu et al,Hepatology,1985; 5. Liaw et al,Hepatology,1991; 6. Hsu et al.,Hepatology,2002; 7. Lok et al.,Gastroenterology,1993; 8. Niederau et al.,N Eng J Med,1996; 9. Lau et al.,Gastroenterology,1997; 10. Krogsgaard,. J Viral Hep,1998; 11. Lin et al.,Hepatology,1999,慢性肝病和乙肝的防治,35,HBeAg血清转换: HBeAg阳性乙肝在慢性HBV感染,HBeAg,血清转换后的转归,HBeAg,血清,转换,HBsAg,消失/血清转换,病情缓解,防止,HCC,生存期延长,Hoofnagle.,Ann Intern Med,1981; Fattovich.,Hepatology,1986; Di Bisceglie.,Gastroenterology,1987; Niederau.,N Eng J Med,1996; Chu.,Gastroenterology,2002; van Zonneveld.,Hepatology,2004,慢性肝病和乙肝的防治,36,HBeAg血清转换后的转归 HBeAg血清转换HBsAg消,84,Niederau et al.,N Eng J Med,1996,病人生存率,无,并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN,治疗获得,HBeAg,清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN,治疗未获得,HBeAg,清除,P,=0.004*,P,=0.018*,*,According to the proportional hazards model,采用,IFN,治疗取得,HBeAg,血清转换,能够改善临床结局,慢性肝病和乙肝的防治,37,84Niederau et al. N Eng J Med,van Zonneveld.,Hepatology,2004,治疗,开始后的时间,(,年,),4,6,8,10,12,14,2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,HBeAg,应答 *,无,HBeAg,应答,HBsAg,消失,患者的比例,* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现,HB,eAg,消失,50%,HBeAg,阳性患者清除,HBeAg,后,HBsAg,的应答,IFN,治疗后的长期转归,慢性肝病和乙肝的防治,38,van Zonneveld. Hepatology 2004,慢性乙肝的治疗策略,有期限的治疗,治疗后取得持续应答,实现这种策略最好应用,IFN,为基础的方案,不需要持续用药的情况下，获得长期临床收益,长期维持治疗,患者只要处于治疗中，,HBV,被有效抑制的状态就能维持,实现这种策略最好应用核苷/核苷酸类似物。,治疗一旦终止，复发率高,HBV DNA,长期抑制能增加生存利益，但被耐药风险所抵销,慢性肝病和乙肝的防治,39,慢性乙肝的治疗策略有期限的治疗慢性肝病和乙肝的防治39,核苷/核苷酸类似物,干扰素,慢性乙肝治疗的选择,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T,辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性,T,细胞,抗原提呈细胞,B,细胞,慢性肝病和乙肝的防治,40,核苷/核苷酸类似物干扰素慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎通过注射乙肝疫苗预防是关键且最有效的方式,慢性肝病和乙肝的防治,41,HBeAg阳性慢性乙型肝炎通过注射乙肝疫苗预防是关键且最有,四川大学近十年乙肝的防治情况回顾,慢性肝病和乙肝的防治,42,四川大学近十年乙肝的防治情况回顾慢性肝病和乙肝的防治42,