T淋巴细胞医疗培训课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,熟悉,T,细胞在胸腺发育分化的过程，,及其在中枢免疫器官发育过程中自身耐受形成的机制,。,掌握,TCR/CD3,复合物的结构。,掌握,T,细胞表面的重要标记（,CD4,、,CD8,以及重要的协同刺激分子）的结构及功能。,熟悉,T,细胞亚群的分类。,教学要求,熟悉T细胞在胸腺发育分化的过程，及其在中枢免疫器官发育过程中,第一节,T,淋巴细胞的分化发育,第二节,T,淋巴细胞的表面分子及其作用,第三节,T,淋巴细胞的亚群,第四节,T,淋巴细胞的功能,第一节 T淋巴细胞的分化发育,第一节,T,淋巴细胞的分化发育,一、,T,细胞在胸腺中的发育,二、,T,细胞在外周淋巴器官中的分化发育,第一节 T淋巴细胞的分化发育一、T细胞在胸腺中的发育,第一节,T,淋巴细胞的发育分化,第一节 T 淋巴细胞的发育分化,干细胞 淋巴样 淋巴样 未成熟 成熟 分化的,祖细胞 前体细胞 淋巴细胞 淋巴细胞 效应细胞,淋巴细胞发育分化,中枢免疫器官,外周淋巴器官,干细胞 淋巴样 淋巴样 未成,一、,T,细胞在胸腺中的发育,胸腺微环境的,组成,：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。,胸腺微环境是,T,细胞发育分化的必要条件。,胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的,机制,：分泌细胞因子或其他介质，是胸腺中,T,细胞成熟的重要条件；表达的粘附分子通过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。,胸腺中的,T,细胞按,CD3,及辅助受体,CD4/CD8,的表达分为三个阶段：双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。,T,细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性,TCR,的表达、自身,MHC,限制以及自身免疫耐受。,一、T细胞在胸腺中的发育胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞,1.T,细胞受体（,TCR,）的发育,T,细胞在胸腺中的发育,在胸腺中，,T,细胞约占,T,细胞总数的,95,99%,，,T,细胞约占,1,5%,。胸腺细胞在双阴性（,DN,）阶段,链基因开始重排，表达,链蛋白，并与前,T,细胞替代,链,PT,（,Pre T Cel1,）组装成,PT,：,受体，表达于前,T,细胞表面，在,IL-7,等诱导下，分化至,CD4,+,CD8,+,的双阳性（,DP,）阶段（,PT,：,表达下调），细胞停止增殖，,链基因开始重排，并表达有功能性的,TCR,。,1.T细胞受体（TCR）的发育 T细胞在胸腺中的发育,2.T,细胞发育过程中的阳性选择,T,细胞在胸腺中的发育,阳性选择（,positive se1ection,），,在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表面的抗原肽,-MHC,分子复合物以适当亲和力发生特异性结合的,DP,细胞可继续分化为单阳性（,SP,）细胞，其中与,类分子结合的,DP,细胞，,CD8,表达水平升高，,CD4,表达水平下降直至丢失；而与,类分子结合的,DP,细胞，,CD4,表达水平升高，,CD8,表达水平下降直至丢失；不能与抗原肽,-MHC,发生有效结合或亲和力过高,DP,细胞在在胸腺皮质中发生凋亡，此过程称为胸腺的阳性选择。,2.T细胞发育过程中的阳性选择T细胞在胸腺中的发育,3.T,细胞发育过程中的阴性选择,T,细胞在胸腺中的发育,经阳性选择的,DP,细胞存活，并分化为,SP,细胞，使,T,细胞获得了在识别过程中自身,MHC,限制能力。识别,MHCI,类分子的胸腺细胞发育为,CD8,+,细胞，而识别,MHC,类分子的胸腺细胞发育为,CD4,+,细胞。,阴性选择（,negative se1ection,），,系,SP,细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺,DC,、巨噬细胞表达的自身肽,-MHC I,类或,类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能状态，以保证入外周淋巴器官的,T,细胞库中不含有针对自身成分的,T,细胞，也是,T,细胞获得,中枢免疫耐受,的主要机制。,3.T细胞发育过程中的阴性选择T细胞在胸腺中的发育经阳性选,T,细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择,T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择,二、,T,细胞在外周淋巴器官中的分化发育,初始,T,细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区；,T,细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体（,LHR,）如,LFA-1,等粘附分子有关；,T,细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，最终分化为具有不同效应功能的,T,细胞亚群、调节性,T,细胞或记忆,T,细胞。,二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育初始T细胞主要定居于外周,第二节,T,淋巴细胞表面分子及其作用,第二节 T 淋巴细胞表面分子及其作用,一、,TCR-CD3,复合物,1.TCR,的结构和功能,T,细胞抗原受体（,T cell antigen receptor,，,TCR,）为所有,T,细胞表面的特征性标志，以非共价键与,CD3,分子结合，形成,TCR-CD3,复合物。,TCR,的作用,识别抗原。,TCR,识别抗原的特点：,1,）特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽,-MHC,分子复合物；,2,）,TCR,识别抗原肽,-MHC,分子复合物时，具有双重特异性，即既识别抗原肽的表位，又识别自身,MHC,分子的多态性部位。,TCR,是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成,TCR,的肽链有,、,、,、,四种类型。根据所含肽链的不同，,TCR,分为,TCR,和,TCR,两种类型。体内大多数,T,细胞表达,TCR,，仅少数,T,细胞表达,TCR,。,TCR,为跨膜蛋白，由二硫键相连，肽链分为胞外区、跨膜区和胞浆区，其胞浆区肽链很短，不能转导活化信号；两条肽链的跨膜区通过盐桥与,CD3,分子的跨膜区连接，形成,TCR/CD3,复合体。,TCR,识别抗原所产生的活化信号由,CD3,分子传导至,T,细胞内。,TCR,的结构和功能,TCR的结构和功能,V,a,V,b,C,a,C,b,跨膜区,+,+,+,抗原结合位点,TCR,的结构,VaVbCaCb跨膜区+抗原结合位点TCR的结构,TCR,特异识别,MHC/,抗原肽,Specific Recognition of MHC/peptide Complex(pMHC),TCR,抗原肽,MHC,T,细胞,抗原递呈细胞,TCR 特异识别MHC/抗原肽 TCR抗原肽MHC,2.CD3,分子的结构和功能,CD3,分子具有,、,、,、,及,五种肽链，通常以,、,和,形成异二聚体或,形成同二聚体形式存在。这五种肽链均有免疫受体酪氨酸活化基序（,immunoreceptor tyrosine-based activation motif,，,ITAM,）。,ITAM,由,18,个氨基酸残基组成，其中含有,2,个,YxxL/V,保守序列。因此,CD3,分子的功能是转导,TCR,识别抗原所产生的活化信号。,2.CD3分子的结构和功能,T淋巴细胞医疗培训课件,全,T,细胞标志,免疫受体酪氨酸活化模体,（,immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM,）,TCR,和,TCR,全T细胞标志免疫受体酪氨酸活化模体TCR 和 TCR,二、,CD4,分子和,CD8,分子,成熟,T,细胞,只能表达,CD4,或,CD8,分子，即,CD4,+,T,细胞或,CD8,+,T,细胞。,CD4,和,CD8,分子的主要功能是辅助,TCR,识别抗原和参与,T,细胞活化信号的转导。,CD4,分子是单链跨膜蛋白，胞外区具有,4,个,Ig,样结构域，其中远膜端的,2,个结构域能够与,MHC,类分子,链的,2,结构域结合。,CD4,分子还是,HIV,壳囊膜糖蛋白,gp120,受体。与,CD4,分子结合是,HIV,侵入并感染,CD4,T,细胞或巨噬细胞的机制之一。,CD8,分子由,和,肽链组成，,2,条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接。,CD8,分子由,和,肽链的细胞外区含一个,Ig,样结构域，能够与,MHC,类分子的,3,结构域结合。,作用：辅助,TCR,识别抗原；参与,TCR,识别抗原所产生的活化信号转导过程。,二、CD4分子和CD8分子,三、协同刺激分子,第二信号（或称协同刺激信号）由抗原提呈细胞（,APC,）或靶细胞表面的协同刺激分子与,T,细胞表面相应受体相互作用而产生。,在协同刺激信号的作用下，以活化的抗原特异性,T,细胞发生克隆扩增，并分化为效应,T,细胞。所以，协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。,协同刺激信号的性质因,T,细胞所处的分化阶段以及接触细胞的不同而有所不同。,三、协同刺激分子,三、协同刺激分子,三、协同刺激分子,T淋巴细胞医疗培训课件,1.,CD28,：,由两条肽链组成的同源二聚体，,90%,的,CD4,T,细胞和,50%,的,CD8,T,细胞表达之。,CD28,是,B7,的受体。,CD28,与,B7,结合可促进,T,细胞增殖、分化和,IL-2,等其他细胞因子的合成。,2.CTLA-4,（,CD152,）：,表达于活化的,CD4,和,CD8,T,细胞，其配体也是,B7,分子。,CTLA-4,与,B7,结合产生抑制性信号，下调或终止,T,细胞活化。,3.ICOS,（,inducible costimulator,）,：表达于活化的,T,细胞，人的,ICOS,配体为,ICOSL/B7-H2,。初始,T,细胞的活化主要依赖,CD28,提供协同刺激信号；而,ICOS,则在,CD28,之后起作用，调节活化,T,细胞多种细胞因子的产生，并促进,T,细胞增殖。,4.PD-1(programmed death 1,）,:,表达于活化的,T,细胞，配体为,PD-L1/L2,。作用：抑制,T/B,细胞增殖；参与外周免疫耐受的形成。,1.CD28：由两条肽链组成的同源二聚体，90%,5.,CD2,（,即,LFA-2,）,：又称绵羊红细胞（,SRBC,）受体。,95%,成熟,T,细胞，,50%-70%,胸腺细胞及部分,NK,细胞表达,CD2,。,CD2,分子与其配体,LFA-3,（,CD58,）和,CD48,（小鼠和大鼠）结合，其作用除介导细胞间黏附外，还为,T,细胞提供活化信号。,6.,CD40,配体（,CD40L,，,CD154,）,：,CD40L,主要表达于活化的,CD4,T,细胞，,CD40,表达于,APC,。,CD40L,与,CD40,结合作用为双向性的，一方面是促进,APC,的活化，促进,B7,分子表达和细胞因子的分泌；另一方面，因,APC,表达,B7,分子增加和分泌促进,T,细胞分化的细胞因子，也促进,T,细胞的活化。,CD40L,与,B,细胞表面,CD40,分子结合可促进,B,细胞的增殖、分化、抗体生成和,Ig,类别转换和诱导,Bm,细胞的生成。,5.CD2（即LFA-2）：又称绵羊红细胞（SRBC）受体,3,、,CD40L,、,CD2,、,LFA-1,和,ICAM-1,V,C2,C2,C2,V,C1,V,C1,C2,V,C2,C2,SS,SS,V,V,SS,SS,ITAM,CD2,TNFSF,C2,V,S,V,S,S,V,TCR,SS,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,CD4 CD8 CD28 CD40L,CD3,TCR,其他与,T,细胞识别、黏附和活化有关,CD,分子,TCR/CD3,3、CD40L、CD2、LFA-1和ICAM-1VC2C2C,CD2,与绵羊红细胞结合,CD2与绵羊红细胞结合,四、丝裂原结合分子及其他表面分子,T,细胞表面还表达多种丝裂原受体，能使静息,T,细胞活化、增生和分化，但作用无特异性。常用的,T,细胞丝裂原有,刀豆蛋白,A,（,CON-A,）,、,植物血凝素（,PHA,）美洲商陆（,PWM,）,。,PWM,除诱导,T,细胞活化外，还可诱导,B,细胞活化。,T,细胞活化后还表达许多与效应功