09质量控制与保证

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,山东药品食品职业学院,SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE,GMP实用技术,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,山东药品食品职业学院,SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE,质量控制与质量保证,2010版GMP质量控制与质量保证条款,217277条,1,实验室,管,管理的,主,主要内,容,容,质量控,制,制涵盖,药,药品生,产,产、放,行,行、市,场,场质量,反,反馈的,全,全过程,，,，包括,原,原辅料,、,、包材,、,、工艺,用,用水、,中,中间体,及,及成品,的,的质量,标,标准和,分,分析方,法,法的建,立,立、取,样,样和检,验,验，及,产,产品的,稳,稳定性,考,考察和,市,市场不,良,良反馈,样,样品的,复,复核等,工,工作。,实验室,是,是质量,控,控制活,动,动的主,要,要载体，其核心目的在,于,于获取,反,反映产,品,品质量,的,的真实,客,客观的,检,检验数,据,据，为,质,质量评,估,估提供,依,依据。,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,2,实验室,管,管理的,主,主要内,容,容,取样,留样,稳定性,考,考察,试剂及,试,试液的,管,管理,标准品,及,及对照,品,品的管,理,理,仪器的,确,确认、,校,校准与,维,维护,分析方,法,法的验,证,证及确,认,认,OOS调查,原始数,据,据的管,理,理,检验,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,3,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,人员,足够数,量,量的检,验,验人员,足够资,质,质和经,验,验的质,量,量控制,负,负责人,检验人,员,员具有,相,相关专,业,业中专,或,或高中,以,以上学,历,历，并,经,经过与,所,所从事,的,的检验,操,操作相,关,关的实,践,践培训,且,且通过,考,考核。,硬件,设备应,当,当与产,品,品性质,和,和生产,规,规模相,适,适应。,配备药,典,典、标,准,准图谱,等,等必要,的,的工具,书,书，以,及,及标准,品,品或对,照,照品等,相,相关的,标,标准物,质,质。,4,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,软件,质量控,制,制实验,室,室应当,至,至少有,下,下列详,细,细文件,1.质量标,准,准；,2.取样操,作,作规程,和,和记录,；,；,3.检验操,作,作规程,和,和记录,（,（包括,检,检验记,录,录或实,验,验室工,作,作记事,簿,簿）；,4.检验报,告,告或证,书,书；,5.必要的,环,环境监,测,测操作,规,规程、,记,记录和,报,报告；,6.必要的,检,检验方,法,法验证,报,报告和,记,记录；,7.仪器校,准,准和设,备,备使用,、,、清洁,、,、维护,的,的操作,规,规程及,记,记录。,每批药,品,品的检,验,验记录,应,应当包,括,括中间,产,产品、,待,待包装,产,产品和,成,成品的,质,质量检,验,验记录,；,；,宜采用,便,便于趋,势,势分析,的,的方法,保,保存某,些,些数据,（,（如检,验,验数据,、,、环境,监,监测数,据,据、制,药,药用水,的,的微生,物,物监测,数,数据）,；,；,除与批,记,记录相,关,关的资,料,料信息,外,外，还,应,应当保,存,存其他,原,原始资,料,料或记,录,录，可,追,追溯该,批,批药品,所,所有相,关,关的质,量,量检验,情,情况。,5,关注点取样,取样是,质,质控过,程,程中重,要,要的一,环,环。如,果,果样品,没,没有代,表,表性，,其,其分析,结,结果就,不,不能得,出,出整批,产,产品质,量,量的准,确,确结论,。,。取样,错,错误会,导,导致质,控,控后续,过,过程处,于,于可疑,状,状态。,取样流,程,程,制定取,样,样方案,取样,标识,记录,异常情,况,况处理,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,6,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,取样要,求,求,（一）,质,质量管,理,理部门,的,的人员,有,有权进,入,入生产,区,区和仓,储,储区进,行,行取样,及,及调查,；,；,（二）,按,按照经,批,批准的,操,操作规,程,程取样,：,：,（三）,取,取样方,法,法应当,科,科学、,合,合理，,以,以保证样品的,代,代表性；,（四）,取,取样应,当,当能够,代,代表被,取,取样批,次,次的产,品,品或物,料,料，也,可,可抽取,其,其他样,品,品来监,控,控生产,过,过程中,最,最重要,的,的环节,（,（如生,产,产的开,始,始或结,束,束）；,（五）,样,样品的,容,容器应,当,当贴有,标,标签，,注,注明样,品,品名称,、,、批号,、,、取样,日,日期、,取,取自哪,一,一包装,容,容器、,取,取样人,等,等信息,；,；,（六）,样,样品应,当,当按照,规,规定的,贮,贮存要,求,求保存,。,。,7,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,取样操,作,作规程,1.经授权,的,的取样,人,人；,2.取样方,法,法；,3.所用器,具,具；,4.样品量,；,；,5.分样的,方,方法；,6.存放样,品,品容器,的,的类型,和,和状态,；,；,7.取样后,剩,剩余部,分,分及样,品,品的处,置,置和标,识,识；,8.取样注,意,意事项,，,，包括,为,为降低,取,取样过,程,程产生,的,的各种,风,风险所,采,采取的,预,预防措,施,施，尤,其,其是无,菌,菌或有,害,害物料,的,的取样,以,以及防,止,止取样,过,过程中,污,污染和,交,交叉污,染,染的注,意,意事项,；,；,9.贮存条,件,件；,10.取样器,具,具的清,洁,洁方法,和,和贮存,要,要求。,8,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,留样库,室温区,：,：1525,阴凉区,：,：815,冷区：28，深度,冷,冷冻：15,样品接,收,收,编码、,批,批号、,名,名称、,数,数量、,库,库位号,、,、接收,日,日期、,签,签名,法定留,样,样保存,期,期,原料：,保,保存期=原料有,效,效期+由其所,制,制最后,一,一批成,品,品的有,效,效期,印刷包,装,装材料,：,：保存,期,期=成品有,效,效期加,一,一年。,成品：,保,保存期=成品有,效,效期加,一,一年。,关注点,留,样,样,9,原则：,有,有代表,性,性；每,批,批均应,留,留样；,成,成品为,市,市售包,装,装，原,料,料可采,用,用模拟,包,包装,数量：,成,成品-全检样,品,品量的,两,两倍；,物,物料-应至少,足,足够进,行,行鉴别,检,检验,贮存条,件,件：成,品,品注册批,准,准条件,，,，效期,后,后1年；物,料,料规定条,件,件,使用：,主,主动使,用,用和被,动,动使用,，,，均应,经,经过公,司,司授权,部,部门批,准,准,记录：,有,有记录,；,；至少,每,每年一,次,次目检,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,10,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,成品留样要,求,求,1.每批药,品,品均应,当,当有留,样,样；如,果,果一批,药,药品分,成,成数次,进,进行包,装,装，则,每,每次包,装,装至少,应,应当保,留,留一件,最,最小市,售,售包装,的,的成品,；,；,2.留样的,包,包装形,式,式应当,与,与药品,市,市售包,装,装形式,相,相,原料药,的,的留样,如,如无法,采,采用市,售,售包装,形,形式的,，,，可采,用,用模拟,包,包装；,3.每批药,品,品的留,样,样数量,一,一般至,少,少应当,能,能够确,保,保按照,注,注册批,准,准的质,量,量标准,完,完成两,次,次全检,（,（无菌,检,检查和,热,热原检,查,查等除,外,外）；,4.如果不,影,影响留,样,样的包,装,装完整,性,性，保,存,存期间,内,内至少,应,应当每,年,年对留,样,样进行,一,一次目,检,检观察,，,，如有,异,异常，,应,应当进,行,行彻底,调,调查并,采,采取相,应,应的处,理,理措施,；,；,5.留样观,察,察应当,有,有记录,；,；,6.留样应,当,当按照,注,注册批,准,准的贮,存,存条件,至,至少保,存,存至药,品,品有效,期,期后一,年,年；,11,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,物料留样要,求,求,1.制剂生,产,产用每,批,批原辅,料,料和与,药,药品直,接,接接触,的,的包装,材,材料均,应,应当有,留,留样。,与,与药品,直,直接接,触,触的包,装,装材料,（,（如输,液,液瓶）,，,，如成,品,品已有,留,留样，,可,可不必,单,单独留,样,样；,2.物料的,留,留样量,应,应当至,少,少满足,鉴,鉴别的,需,需要；,3.除稳定,性,性较差,的,的原辅,料,料外，,用,用于制,剂,剂生产,的,的原辅,料,料（不,包,包括生,产,产过程,中,中使用,的,的溶剂,、,、气体,或,或制药,用,用水）,和,和与药,品,品直接,接,接触的,包,包装材,料,料的留,样,样应当,至,至少保,存,存至产,品,品放行,后,后二年,。,。如果,物,物料的,有,有效期,较,较短，,则,则留样,时,时间可,相,相应缩,短,短；,4.物料的,留,留样应,当,当按照,规,规定的,条,条件贮,存,存，必,要,要时还,应,应当适,当,当包装,密,密封。,12,如何进,行,行实验,室,室检查,一条主,线,线检验流,程,程,正确的,结,结果来,自,自于正,确,确的人,、,、正确,的,的地点,、,、,正确的,方,方法,从熟悉,的,的地方,入,入手，,发,发现问,题,题，深,入,入调查,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,13,检验流,程,程中的,几,几个步,骤,骤,取样,样品,的,的代表,性,性,样品接,收,收,测试准,备,备,样品测,试,试,数据审,核,核、评,估,估和报,告,告,分析后,样,样品处,置,置,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,14,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,检验记,录,录内容,品名、,规,规格、,批,批号、,批,批量,来源、,检,检验依,据,据,取样日,期,期、报,告,告日期,检验项,目,目、称,量,量、测,定,定数据,、,、计算,、,、判定,检验人,、,、复核,人,人。,15,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,检验记,录,录内容,（详细,）,）,1.产品或,物,物料的,名,名称、,剂,剂型、,规,规格、,批,批号；,2.依据的,质,质量标,准,准和检,验,验操作,规,规程；,3.检验所,用,用的仪,器,器或设,备,备的型,号,号和编,号,号；,4.检验所,用,用的试,液,液和培,养,养基的,配,配制批,号,号、对,照,照品或,标,标准品,的,的来源,和,和批号,；,；,5.检验所,用,用动物,的,的相关,信,信息；,6.检验过,程,程，包,括,括对照,品,品溶液,的,的配制,、,、各项,具,具体的,检,检验操,作,作、必,要,要的环,境,境温湿,度,度；,7.检验结,果,果,包括观,察,察情况,、,、计算,和,和图谱,或,或曲线,图,图，以,及,及依据,的,的检验,报,报告编,号,号；,8.检验日,期,期；,9.检验人,员,员的签,名,名和日,期,期；,10.复核人,员,员的签,名,名和日,期,期。,16,成品检,验,验报告,单,单,品 名,请验部门,批 号,化验日期,检验依据,报告日期,检验项目及结果：,结 论,复核人,检验人,17,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,检验结,果,果超标,（,（OOS,),)定义,检验结,果,果超出,法,法定标,准,准及企,业,业制定,标,标准的,所,所有情,形,形。,超标原,因,因,实验室,偏,偏差；,是与制,造,造过程,无,无关的,偏,偏差(如车间,或,或OA取样人,员,员的差,错,错)；,与制造,过,过程有,关,关的偏,差,差。,18,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,OOS调查原,则,则,检验数,据,据或结,果,果应默,认,认为有,效,效（无,论,论它是,否,否符合,质,质量标,准,准），,不,不能随,意,意丢弃,。,。,一旦出,现,现OOS结果，,必,必须进,行,行调查,。,。即使,已,已根据,该,该结果,判,判定产,品,品为不,合,合格。,OOS调查应,规,规定时,限,限要求,。,。,OOS调查流,程,程,实验室,调,调查,确,确,认,认OOS结果是,否,否源于,检,检验过,程,程,出,出现的,偏,偏差,全面调,查,查,确,确,认,认OOS结果产,生,生的根,本,本原因,，,，采取,相,相应的,纠,纠正预,防,防措施,19,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,检验结,果,果超标,情,情况处,理,理,实验室,阶,阶段的,调,调查由,实,实验室,主,主任写,出,出检测,超,超标实,验,验室调,查,查报告,并,并送评,价,价人员,制造过,程,程的偏,差,差由评,价,价人员,调,调查并,出,出具报,告,告。调,查,查结论,涉,涉及批,产,产品合,格,格与否,时,时，应,由,由质量,保,保证部,经,经理审,核,核批准,。,。,20,实例,某一产,品,品HPLC法测定,含,含量，,标,标准为90.0-110%。,含量检验,数据（%）,结论,首次检验,89.5,不符合规定,重新检验,99.18,符合规定,99.50,符合规定,99.30,符合规定,99.15,符合规定,99.33,符合规定,99.10,符合规定,均值99.26,符合规定,21,OOS,调,调查显,示,示无实,验,验室错,误,误；生,产,产过程,的,的回顾,和,和取样,过,过程也,未,未发现,任,任何错,误,误或异,常,常的工,艺,艺波动,；,；生产,工,工艺和,产,产品历,史,史数据,的,的回顾,显,显示该,工,工艺的,耐,耐用性,不,不存在,问,问题；,中,中控检,验,验、含,量,量均匀,度,度、溶,解,解和其,他,他检验,结,结果均,与,与含量,重,重新检,验,验结果,相,相符合,。,。,基于上,述,述调查,，,，QC,以,以重新,检,检验结,果,果做为,报,报告结,果,果。,以上做,法,法是否,存,存在问,题,题？,22,一、质,量,量控制,实,实验室,管,管理,标准品,或,或对照,品,品的管,理,理要求,标准品,或,或对照,品,品应当,按,按照规,定,定贮存,和,和使用,标准品,或,或对照,品,品应当,有,有适当,的,的标识,内容至,少,少包括,名,名称、,批,批号、,制,制备日,期,期（如,有,有）、,有,有效期,（,（如有,）,）、首,次,次开启,日,日期、,含,含量或,效,效价、,贮,贮存条,件,件。,自制工,作,作标准,品,品或对,照,照品,建立工,作,作标准,品,品或对,照,照品的,质,质量标,准,准以及,制,制备、,鉴,鉴别、,检,检验、,批,批准和,贮,贮存的,操,操作规,程,程，每,批,批工作,标,标准品,或,或对照,品,品应当,用,用法定,标,标准品,或,或对照,品,品进行,标,标化，,并,并确定,有,有效期,。,。,定期标,化,化证明,工,工作标,准,准品或,对,对照品,的,的效价,或,或含量,在,在有效,期,期内保,持,持稳定,。,。,标化的,过,过程和,结,结果应,当,当有相,应,应的记,录,录。,23,二、物,料,料和产,品,品放行,物料和产品的,放,放行基,本,本要求,在批准,放,放行前,，,，应当,对,对每批物料和产品进,行,行质量,评,评价，,保,保证其,应,应当符,合,合注册,和,和本规,范,范要求,，,，其质,量,量评价,应,应当有,明,明确的,结,结论，,如,如批准,放,放行、,不,不合格,或,或其他,决,决定。,24,二、物,料,料和产,品,品放行,物料放,行,行,物料的,质,质量评,价,价内容,生产商,的,的检验,报,报告,物料包,装,装完整,性,性和密,封,封性的,检,检查情,况,况,检验结,果,果,物料的,质,质量评,价,价，明,确,确的结,论,论,批准放,行,行、不,合,合格或,其,其他决,定,定；,指定人,员,员签名,批,批准放,行,行。,25,二、物,料,料和产,品,品放行,产品放,行,行,批检验,记,记录,批生产,记,记录,批包装,记,记录,药品的,质,质量评,价,价应有,明,明确的,结,结论：,批,批准放,行,行、不,合,合格或,其,其他决,定,定,质量授,权,权人负,责,责签字,后,后放行,疫苗类,制,制品、,血,血液制,品,品、用,于,于血源,筛,筛查的,体,体外诊,断,断试剂,以,以及国,家,家食品,药,药品监,督,督管理,局,局规定,的,的其他,生,生物制,品,品放行,前,前还应,当,当取得,批,批签发,合,合格证,明,明。,26,三、持,续,续稳定,性,性考察,持续稳,定,定性考,察,察的目,的,的,是在有,效,效期内,监,监控已,上,上市药,品,品的质,量,量，以,发,发现药,品,品与生,产,产相关,的,的稳定,性,性问题,（,（如杂,质,质含量,或,或溶出,度,度特性,的,的变化,）,），并,确,确定药,品,品能够,在,在标示,的,的贮存,条,条件下,，,，符合,质,质量标,准,准的各,项,项要求,。,。,27,三、持,续,续稳定,性,性考察,持续稳,定,定性考,察,察对象,主要针,对,对市售,包,包装药,品,品,持续稳,定,定性考,察,察的时,间,间,应当涵,盖,盖药品,有,有效期,考察批,次,次数和,检,检验频,次,次,能够获,得,得足够,的,的数据,，,，以供,趋,趋势分,析,析；,每种规,格,格、每,种,种内包,装,装形式,的,的药品,，,，至少,每,每年应,当,当考察,一,一个批,次,次。,贮存条,件,件,与药品,标,标示贮,存,存条件,相,相对应,的,的中华人,民,民共和,国,国药典规定的,长,长期稳,定,定性试,验,验标准,条,条件；,28,三、持,续,续稳定,性,性考察,产品稳,定,定性考,察,察方法,影响因,素,素实验,加速试,验,验,产品在,温,温度、,光,光线的,影,影响下,随,随时间,变,变化的,规,规律；,长期稳,定,定性试,验,验,0、3、6、9、12、18、24、36月。,试验条,件,件：三,批,批、市,售,售包装,、,、温度252、,相,相对湿,度,度60,%,%10%,29,三、持,续,续稳定,性,性考察,稳定性,考,考察方,案,案,每种规,格,格、每,个,个生产,批,批量药,品,品的考,察,察批次,数,数；,相关的,物,物理、,化,化学、,微,微生物,和,和生物,学,学检验,方,方法，,可,可考虑,采,采用稳,定,定性考,察,察专属,的,的检验,方,方法；,检验方,法,法依据,；,；,合格标,准,准；,容器密,封,封系统,的,的描述,；,；,试验间,隔,隔时间,（,（测试,时,时间点,）,）；,贮存条,件,件（应,当,当采用,与,与药品,标,标示贮,存,存条件,相,相对应,的,的中华人,民,民共和,国,国药典规定的,长,长期稳,定,定性试,验,验标准,条,条件）,；,；,检验项,目,目，如,检,检验项,目,目少于,成,成品质,量,量标准,所,所包含,的,的项目,，,，应当,说,说明理,由,由。,30,四、变,更,更控制,变更,为了改,进,进之目,的,的而提,出,出的对,药,药品生,产,产和管,理,理全过,程,程的某,项,项内容,的,的变化,。,。,为什么,要,要注意,变,变更?,变更可,能,能会影,响,响期望,的,的受控,状,状态。,可能影,响,响产品,有,有效性,和,和安全,性,性。,变更可,能,能为制,品,品带来,风,风险/对制品,的,的风险,也,也可能,会,会给生,命,命安全,造,造成隐,患,患。,31,四、变,更,更控制,根据对,产,产品质,量,量的潜,在,在影响,变,变更分,类,类,主要变,更,更,改变原,辅,辅料、,与,与药品,直,直接接,触,触的包,装,装材料,、,、生产,工,工艺、,主,主要生,产,产设备,以,以及其,他,他影响,药,药品质,量,量的主,要,要因素,时,时，还,应,应当对,变,变更实,施,施后最,初,初至少,三,三个批,次,次的药,品,品质量,进,进行评,估,估。如,果,果变更,可,可能影,响,响药品,的,的有效,期,期，则,质,质量评,估,估还应,当,当包括,对,对变更,实,实施后,生,生产的,药,药品进,行,行稳定,性,性考察,。,。,次要变,更,更,文件变,更,更、关,键,键控制,点,点变更,等,等。,32,变更分,类,类,三类,较大,需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,企业,必须按照法规要求报药监部门批准。,二类,中度,需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。,企业须根据药品注册办法和其他相关要求，报药监部门备案。,一类,次要,对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。,企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。,33,33,四、变,更,更控制,变更,改进,内部引起的,法律规定,目标,成本,有效性可利用性,陈旧过时,CAPA(,纠正与预防措施,）,变更的,原,原因,34,四、变,更,更控制,变更控,制,制的质,量,量风险,管,管理,质量风,险,险管理,的,的方法,可,可以作,为,为变更,控,控制的,辅,辅助手,段,段。,提出的,变,变更通,常,常包括,大,大量的,资,资本开,支,支和大,型,型项目,团,团队，,而,而有时,由,由变更,引,引入的,重,重要风,险,险并未,被,被识别,出,出来。,应确认,变,变更可,能,能产生,的,的影响,并,并基于,风,风险对,其,其进行,管,管理。,在变更,控,控制提,议,议被批,准,准前，,应,应明确,该,该变更,的,的潜在,风,风险并,确,确定管,理,理这些,风,风险的,策,策略。,35,变更的最终批准。变更许可。,执行计划的活动事项,确定执行提议的变更所应采取的措施。,评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。,批准开始进行变更,定期回顾所有变更,正式系统,/,书面规程,(SOP),描述预审系统、变更提案、为何变更,组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？,批准变更请求,确认每个潜在问题的,严重性,、,可能性,和,可测性,，并确认总体风险。,36,四、变,更,更控制,与产品,质,质量有,关,关的变,更,更由申,请,请部门,提,提出后,，,，应当,经,经评估,、,、制定,实,实施计,划,划并明,确,确实施,职,职责，,最,最终由,质,质量管,理,理部门,审,审核批,准,准。变,更,更实施,应,应当有,相,相应的,完,完整记,录,录。,需要经,药,药品监,督,督管理,部,部门批,准,准的变,更,更应当,在,在得到,批,批准后,方,方可实,施,施。,变更实,施,施时，,应,应当确,保,保与变,更,更相关,的,的文件,均,均已修,订,订。,质量管,理,理部门,要,要保存,所,所有变,更,更的文,件,件和记,录,录。,37,五、偏,差,差处理,偏差,与已经,批,批准的,影,影响产,品,品质量,的,的标准,、,、规定,、,、条件,、,、安全,、,、环境,等,等不相,符,符的情,况,况，它,包,包括药,品,品生产,的,的全过,程,程和各,种,种相关,影,影响因,素,素。,偏差管,理,理,对生产,或,或检验,过,过程中,出,出现的,或,或可能,存,存在的,影,影响产,品,品质量,的,的偏差,的,的处理,程,程序。,任何背,离,离既定,程,程序的,偏,偏差都,应,应进行,记,记录并,作,作出解,释,释。,应有正,式,式的偏,差,差报告,、,、调查,和,和批准,程,程序。,偏差与,变,变更一,样,样可能,给,给制品,带,带来风,险,险。同,理,理应对,其,其严重,性,性进行,评,评估，,确,确定可,能,能对制,品,品/患者造,成,成的风,险,险。,38,五、偏,差,差处理,偏差处,理,理的原,则,则,任何人,员,员必须,按,按照已,经,经批准,的,的文件,进,进行管,理,理和操,作,作。,出现偏,差,差必须,立,立即报,告,告并按,偏,偏差处,理,理的程,序,序进行,。,。,严禁隐,瞒,瞒不报,偏,偏差及,产,产生原,因,因或未,经,经批准,私,私自进,行,行偏差,处,处理的,情,情况。,39,39,五、偏,差,差处理,偏差的,分,分类1,根据偏,差,差管理,的,的范围,分,分类,实验室,和,和非实,验,验室偏,差,差,A.实验室,偏,偏差任何与,检,检验过,程,程相关,的,的因素,所,所引起,的,的检验,结,结果偏,差,差。,包括取,样,样、样,品,品容器,、,、存放,条,条件、,检,检验操,作,作、计,算,算过程,等,等问题,引,引起的,偏,偏差。,40,40,B.非实验,室,室偏差在排除,实,实验室,偏,偏差以,外,外的由,于,于其它,任,任何因,素,素所引,起,起的对,产,产品质,量,量产生,实,实际或,潜,潜在的,影,影响的,偏,偏差。,其又可分,为,为：,非生产,工,工艺偏,差,差：因操作,工,工未按,程,程序操,作,作、设,备,备故障,、,、生产,环,环境或,错,错误投,料,料等原,因,因所引,起,起的对,产,产品质,量,量产生,实,实际或,潜,潜在的,影,影响的,偏,偏差。,生产工,艺,艺偏差,：,：因工,艺,艺本身,缺,缺陷引,起,起对产,品,品质量,产,产生实,际,际或潜,在,在的影,响,响的偏,差,差，即,使,使人员,操,操作、,设,设备和,物,物料完,全,全正确,也,也不可,避,避免。,41,41,偏差的,分,分类2,根据对药品,质,质量影,响,响程度,的,的大小分类,42,次要偏差,细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整,无需进行深入的调查,必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他 GMP受控文件中。,重大偏差,导致或可能导致,产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件,必须进行深入的调查，查明原因,采取纠正措施进行整改。,严重偏差,违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致,产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果,必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因,除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施,42,当发生,下,下列事,件,件或结,果,果时，,必,必须填,写,写偏差,报,报告,1）IPC试验失,败,败11）纯化,水,水供水,系,系统,2）IPC设备异,常,常12）监测,结,结果超,出,出规定,限,限度,3）,生,生产,设,设备或,设,设施异,常,常13）在生,产,产/包,装,装区域,发,发现昆,虫,虫,4）,功,功能,测,测试失,败,败14）计量,仪,仪器的,校,校准不,合,合格,5）,物,物料,衡,衡算和,/,/或产,率,率结果,超,超标15）超出,时,时限的,维,维护,6）,配,配方,错,错误16）一批,内,内设备,连,连续停,止,止超过3小时,7）,操,操作,失,失误17）一批,内,内设备,同,同一故,障,障停止,超,超过3,次,次,8）,生,生产,环,环境异,常,常18）其他,重,重大事,件,件和结,果,果,9）,缺,缺少,生,生产记,录,录文件,10）超标,结,结果已,经,经确认,43,43,六、纠,正,正措施,和,和预防,措,措施,非常重,要,要的定,义,义,纠正措,施,施(CorrectiveAction,),)：为了,消,消除已,发,发现的,不,不符合,或,或其他不期望,现,现象的,根,根源所采取,的,的行动，防止事,情,情的再,发,发生。,预防措,施,施（Preventive Action）：为,了,了消除,潜,潜在的,不,不符合,或,或其他不期望,现,现象的,根,根源所采取,的,的行动，防止事,情,情的发,生,生。,矫正措,施,施：采,取,取行动,立,立即消,除,除直接,的,的质量,问,问题和,不,不符合,法,法规的,有,有关问,题,题。,44,44,六、纠,正,正措施,和,和预防,措,措施,一个系,统,统的、,标,标准的,、,、有效,的,的CAPA可以保,证,证（目,的,的）：,偏差，,不,不符合,性,性、缺,陷,陷或其,它,它不期,望,望的情,况,况不再,出现，,或,或被永,久,久纠正,防止已,识,识别的,潜,潜在风,险,险再次,发,发生,减少由,于,于已知,的,的问题,和,和严重,事,事件引,起,起的召,回,回事件,满足法,规,规要求,减少审,计,计过程,中,中的发,现,现项,提高一,次,次合格,率,率,使生产,过,过程更,严,严格、,持,持续性,更,更好，,提,提高客,户,户满意,度,度,对于不,可,可能消,除,除根本,原,原因的,缺,缺陷降,低,低风险,45,45,六、纠,正,正措施,和,和预防,措,措施,企业应,当,当建立,纠,纠正措,施,施和预,防,防措施,系,系统，,对,对投诉,、,、召回,、,、偏差,、,、自检,或,或外部,检,检查结,果,果、工,艺,艺性能,和,和质量,监,监测趋,势,势等进,行,行调查,并,并采取,纠,纠正和,预,预防措,施,施。,实施纠,正,正和预,防,防措施,应,应当有,文,文件记,录,录，并,由,由质量,管,管理部,门,门保存,。,。,46,纠正和,预,预防的,来,来源,47,47,六、纠,正,正措施,和,和预防,措,措施,纠正和,预,预防措,施,施的操,作,作规程,内,内容,对投诉,、,、召回,、,、偏差,、,、自检,或,或外部,检,检查结,果,果、工,艺,艺性能,和,和质量,监,监测趋,势,势以及,其,其他来,源,源的质,量,量数据,进,进行分,析,析，确,定,定已有,和,和潜在,的,的质量,问,问题。,必,必要时,，,，应当,采,采用适,当,当的统,计,计学方,法,法；,调查与,产,产品、,工,工艺和,质,质量保,证,证系统,有,有关的,原,原因；,确定所,需,需采取,的,的纠正,和,和预防,措,措施，,防,防止问,题,题的再,次,次发生,；,；,评估纠,正,正和预,防,防措施,的,的合理,性,性、有,效,效性和,充,充分性,；,；,对实施,纠,纠正和,预,预防措,施,施过程,中,中所有,发,发生的,变,变更应,当,当予以,记,记录；,确保相,关,关信息,已,已传递,到,到质量,受,受权人,和,和预防,问,问题再,次,次发生,的,的直接,负,负责人,；,；,确保相,关,关信息,及,及其纠,正,正和预,防,防措施,已,已通过,高,高层管,理,理人员,的,的评审,。,。,48,七、产,品,品质量,回,回顾分,析,析,产品质,量,量回顾,是,是对产,品,品生产,过,过程的,原,原辅料,、,、关键,工,工艺控,制,制参数,、,、产品,的,的关键,质,质量检,测,测指标,、,、偏差,及,及变更,、,、产品,稳,稳定性,情,情况、,管,管理及,变,变更等,情,情况进,行,行阶段,性,性的回,顾,顾总结,。,。,便于质,量,量的风,险,险控制,、,、质量,的,的改进,和,和提升,，,，产品,质,质量回,顾,顾是非,常,常好的,质,质量管,理,理方法,。,。,确认工,艺,艺稳定,可,可靠，,以,以及原,辅,辅料、,成,成品现,行,行质量,标,标准的,适,适用性,，,，及时,发,发现不,良,良趋势,，,，确定,产,产品及,工,工艺改,进,进的方,向,向。,49,七、产,品,品质量,回,回顾分,析,析,产品质,量,量回顾,分,分析的,要,要求,频率,每年对,所,所有生,产,产的药,品,品按品,种,种进行,产,产品质,量,量回顾,分,分析。,可按照,产,产品的,剂,剂型分,类,类进行,质,质量回,顾,顾，如,固,固体制,剂,剂、液,体,体制剂,和,和无菌,制,制剂等,。,。,回顾分,析,析须有,报,报告。,对回顾,分,分析的,结,结果进,行,行评估,，,，提出,是,是否需,要,要采取,纠,纠正和,预,预防措,施,施或进,行,行再确,认,认或再,验,验证的,评,评估意,见,见及理,由,由，并,及,及时、,有,有效地,完,完成整,改,改。,50,七、产,品,品质量,回,回顾分,析,析,强制回,顾,顾分析,情,情形,1.产品所,用,用原辅,料,料变更,，,，尤其,是,是来自,新,新供应,商,商的原,辅,辅料；,2.对关键,中,中间控,制,制点及,成,成品的,检,检验结,果,果；,3.所有不,符,符合质,量,量标准,的,的批次,及,及其调,查,查；,4.所有重,大,大偏差,及,及相关,的,的调查,、,、所采,取,取的整,改,改措施,和,和预防,措,措施的,有,有效性,；,；,5.生产工,艺,艺或检,验,验方法,等,等的所,有,有变更,；,；,6.已批准,或,或备案,的,的药品,注,注册所,有,有变更,；,；,7.对稳定,性,性考察,的,的结果,及,及任何,不,不良趋,势,势；,8.所有因,质,质量原,因,因造成,的,的退货,、,、投诉,、,、召回,及,及调查,；,；,9.与产品,工,工艺或,设,设备相,关,关的纠,正,正措施,的,的执行,情,情况和,效,效果；,10.新获批,准,准和有,变,变更的,药,药品，,按,按照注,册,册要求,上,上市后,应,应当完,成,成的工,作,作情况,；,；,11.相关设,备,备和设,施,施，如,空,空调净,化,化系统,、,、水系,统,统、压,缩,缩空气,等,等的确,认,认状态,；,；,51,起始材料,中间材料,原液,成品,稳定性数据,对工艺,参,参数、,分,分析结,果,果等的,汇,汇总分,析,析,产品质,量,量方面,的,的总结,年度产,品,品回顾,分,分析,趋势分,析,析的定,义,义,环境、,水,水监测,结,结果,原辅料,的,的质量,趋,趋势,关键工,艺,艺参数,汇,汇总,52,趋势分,析,析图表,平均值,纠偏限,纠偏限,警戒限,警戒限,+ 2,- 2,+ 3,- 3,数值范围,标准,标准,不用采,取,取行动,调查并,确,确定出,根,根本原,因,因,带有问,题,题嫌疑,的,的产品,不合格,产,产品,53,警戒限,度,度,系统的,关,关键参,数,数超出,正,正常范,围,围，但,未,未达到,纠,纠偏限,度,度，需,要,要引起,警,警觉，,可,可能需,要,要采取,纠,纠正措,施,施的限,度,度标准,。,。,纠偏限,度,度,系统的,关,关键参,数,数超出,可,可接受,标,标准，,需,需要进,行,行调查,并,并采取,纠,纠正措,施,施的限,度,度标准,。,。,54,趋势分,析,析与GMP观念的,成,成熟度,及,及其合,规,规程度,病态型,公,公司：,我,我们从,未,未被逮,到,到，因,此,此我们,做,做的相,当,当不错,。,。,反应型,公,公司：,符,符合规,定,定很重,要,要，所,以,以每次,出,出现问,题,题的时,候,候我们,都,都做大,量,量的工,作,作。,前瞻型,公,公司：我们积,极,极应对,自,自己存,在,在的问,题,题并积,极,极采取,措,措施。,自觉型,公,公司：,符,符合药,品,品GMP对于我,们,们来讲,是,是我们,日,日常的,生,生活方,式,式。,55,八、供,应,应商的,评,评估和,批,批准,质量管,理,理部门,应,应对所,有,有生产,用,用物料,的,的供应,商,商进行,质,质量评,估,估,，,会同有,关,关部门,对,对主要,物,物料供,应,应商（,尤,尤其是,生,生产商,）,）的质,量,量体系,进,进行现场质,量,量审计。,56,九、投,诉,诉和不,良,良反应,报,报告,投诉,系指用,户,户或其,他,他人员,通,通过口,头,头或书,面,面方式,所,所报告,的,的制药,企,企业所,售,售药品,可,可能的,或,或事实,上,上的质,量,量缺陷,或,或药物,不,不良反,应,应。,药品不,良,良反应(ADR),是指在,药,药品的,正,正常用,法,法用量,情,情况下,，,，人体,出,出现的,由,由用药,引,引起的,意,意外或,有,有害的,反,反应，,或,或药品,应,应用于,人,人体后,所,所出现,的,的使用,目,目的之,外,外的对,人,人体不,利,利的作,用,用的总,称,称。,57,九、投,诉,诉和不,良,良反应,报,报告,应当建,立,立药品,不,不良反,应,应报告,和,和监测,管,管理制,度,度，设,立,立专门,机,机构并,配,配备专,职,职人员,负,负责管,理,理。,应当主,动,动收集,药,药品不,良,良反应,，,，对不,良,良反应,应,应当详,细,细记录,、,、评价,、,、调查,和,和处理,，,，及时,采,采取措,施,施控制,可,可能存,在,在的风,险,险，并,按,按照要,求,求向药,品,品监督,管,管理部,门,门报告,。,。,关注有,无,无因产,品,品质量,问,问题造,成,成的不,良,良反应,。,。,58,九、投,诉,诉和不,良,良反应,报,报告,投诉,1.是否有,处,处理投,诉,诉的SOP,?,?,2、投诉,调,调查记,录,录的内,容,容是否,包,包括：,􀂄,产,产品名,称,称,􀂄,活,活性成,分,分名称,􀂄,规,规格，,剂,剂型,􀂄,批,批号,􀂄,投,投诉人,姓,姓名和,投,投诉性,质,质,􀂄,记,记录，,留,留样调,查,查，其,它,它批产,品,品调查,，,，相关,人,人员谈,话,话,􀂄,调,调查结,果,果：“,合,合理的,”,”或“,不,不合理,的,的”,􀂄,如,如果是,“,“合理,”,”的，,预,预防再,次,次发生,的,的措施,投诉结,案,案,3、检查,前,前一年,的,的投诉,清,清单，,是,是否有,多,多次投,诉,诉的产,品,品？如,果,果是，,是,是否采,取,取了适,当,当的纠,正,正行动,？,？,4、严重,的,的质量,问,问题是,否,否及时,报,报告政,府,府主管,部,部门？,59,九、投,诉,诉和不,良,良反应,报,报告,案例,磺胺酏,剂,剂药害,事,事件；,反应停,药,药害事,件,件；,甘汞(氯化亚,汞,汞)制剂药,害,害事件,；,；,银制剂,药,药害事,件,件；,氨基比,林,林药害,事,事件；,减肥药,二,二硝基,酚,酚药害,事,事件；,孕激素,药,药害事,件,件；,三苯乙,醇,醇药害,事,事件；,二碘二,乙,乙基锡,药,药害事,件,件；,己烯雌,酚,酚药害,事,事件；,氯碘喹,啉,啉药害,事,事件；,非那西,丁,丁药害,事,事件。,60,十、药,品,品不良,反,反应,药品不,良,良反应,报,报告范,围,围,新药监,测,测期内,所,所有不,良,良反应,新药监,测,测期已,满,满的新,的,的和严,重,重不良,反,反应,不良反,应,应监测,机,机构,质量管,理,理部门,不良反,应,应报告,的,的程序,和,和要求,用户投,诉,诉质,量,量部门,登记,调查,投诉,分,分类,调,调查,上,上报。,不良反,应,应病例,：,：15个工作,日,日报省,级,级药监,部,部门,新药监,测,测期内,药,药品每,年,年汇总,报,报告一,次,次,新药监,测,测期满,，,，首次,批,批准证,明,明文件,有,有效期,届,届满当,年,年汇总,报,报告一,次,次，以,后,后每5年汇总,报,报告1次。,61,九、投,诉,诉和不,良,良反应,报,报告,药品不,良,良反应,报,报告和,监,监测,1983年我国,就,就计划,建,建立药,品,品不良,反,反应监,测,测中心,报,报告制,度,度;,1987年成立,“,“卫生,部,部药品,不,不良反,应,应监测,中,中心组,”,”;,19881990年先后,在,在5省市的14个医院,进,进行两,批,批试点,，,，收到,不,不良反,应,应报告1300份;,1989年成立,了,了卫生,部,部药品,不,不良反,应,应监测,中,中心;,1992年起分,期,期分批,建,建立正,式,式的报,告,告制度,。,。,1998年，建,立,立了国,家,家药品,不,不良反,应,应监测,中,中心。,2001年修订,的,的药品管,理,理法规定，,国,国家实,行,行药品,不,不良反,应,应报告,制,制度。,2004年，国,家,家食品,药,药品监,督,督管理,局,局发布,了,了药品不,良,良反应,报,报告和,监,监测管,理,理办法。,根据管,理,理办法,的,的要求,，,，目前,设,设有药,物,物不良,反,反应专,家,家咨询,委,委员会,、,、国家,药,药品不,良,良反应,监,监测中,心,心中心,及,及省、,自,自治区,、,、直辖,市,市药品,不,不良反,应,应监测,中,中心中,心,心，在,全,全国形,成,成药品,不,不良反,应,应的监,测,测体系,。,。,62,九、投,诉,诉和不,良,良反应,报,报告,药品不,良,良反应,实,实行逐,级,级、定,期,期报告,制,制度，必要,时,时可以,越,越级报,告,告。,药品生,产,产、经,营,营企业,和,和医疗,卫,卫生机,构,构必须,指,指定专(兼)职人员,负,负责，,每,每季度,集,集中向,所,所在地,的,的省、,自,自治区,、,、直辖,市,市药品,不,不良反,应,应监测,中,中心报,告,告，其,中,中新的,或,或严重,的,的药品,不,不良反,应,应于发,现,现之日,起,起15日内报,告,告。死,亡,亡病例,须,须及时,报,报告。,国家食,品,品药品,监,监督管,理,理局根,据,据分析,评,评价结,果,果，可,以,以采取,责,责令修,改,改药品,说,说明书,，,，暂停,生,生产、,销,销售和,使,使用的,措,措施；,对,对不良,反,反应大,或,或者其,他,他原因,危,危害人,体,体健康,的,的药品,，,，应当,撤,撤销该,药,药品批,准,准证明,文,文件，,并,并予以,公,公布。,63,要点,实验室,管,管理基,本,本要求,留样管,理,理,检验记,录,录内容,成品留,样,样要求,稳定性,考,考察方,法,法及目的,检验结,果,果超标,情,情况处,理,理,产品的,放,放行基,本,本要求,偏差分,类,类及处,理,理,产品质,量,量回顾,分,分析的,要,要求,投诉的,分,分类,药品不,良,良反应(ADR),64,