医学西洛他唑扩张周围动脉的抗血小板聚集药专题培训课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,西洛他唑扩张周围动脉的抗血小板聚集药,研发背景,1988,年,日本大冢制药研发,商品名,:,培达,Pletal,1999,年美国上市，,FDA,批准适应症：改善慢性动脉闭塞症缺血性症状,近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和支架再狭窄,2007,年,安泰药业仿制成功上市,国产西洛他唑与进口西洛他唑人体生物等效性研究,多项国内健康人体对比研究表明,:,二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性,结论,:,二者药效是相同的,参考文献,:J,中国药学杂志,2005.12(40):926-928 J,中国医院药学杂志,2005.12(25):1133-1136,J,中国临床药理学杂志,2004.6(20):426-429,J,中国临床药理学杂志,2004.5(2O):363-365,.,西洛他唑化学结构式,药代动力学,单次口服,100mg,，达峰时间,:3,小时,口服生物利用度：,90%,消除半衰期（,t1/2,）：,11,13H,，数日达血药稳态,血浆蛋白结合率,:95,98%,肝脏代谢与细胞色素,P-450,系统有关,Reference:The Physicians Desk Reference(PDR),美国药典,作用机理,:,抑制磷酸二酯酶,-3,，提高,cAMP,含量,G,蛋白偶联受体介导的产生,cAMP,的信号转导系统,Reference:J,Ann Pharmacother,，,2001,35(1),：,48-56,J,Tsuchikane E,，,et al.Circulation,，,1999,；,100,：,21-26,5-cAMP,信号分子,受体,G,蛋白,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,激,酶,Pro,Pro-p,生理功能调节,磷酸二酯酶,-3,血小板、血管平滑肌细胞,西洛他唑,西洛他唑药理效应,血小板,血管平滑肌,血管平滑肌细胞,抑制,血小板聚集,cAMP,扩张,周围动脉血管,抑制,血管平滑肌细胞增殖,代谢调节剂：放大激素作用信号功能,激素是信使分子，,cAMP,为“第二信使”,西洛他唑临床应用进展,1,、周围动脉闭塞症,PAD,-,间歇性跛行,2,、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄,3,、预防脑梗死复发,(,心源性脑梗死除外,),脑血管病,冠心病,肾动脉硬化,内脏动脉血管病,周围动脉闭塞症,PAD,间歇性跛行,下肢缺血,动脉粥样硬化：从头到脚的问题,Major manifestations of atherothrombosis,PAD,：死亡率高,1.Criqui MH.Vasc Med 2001;6(suppl 1):37.,2.McKenna M et al.Atherosclerosis 1991;87:11928.,3.Ries LAG et al.(eds).SEER Cancer Statistics Review,19731997.US:National Cancer Institute;2000,.,4.American Diabetes Associations Scientific Sessions June 1999,80%,60%,40%,20%,0%,100%,肺癌,严重,PAD,结肠直肠癌,霍奇金,淋巴瘤,乳腺癌,86%,44%,38%,18%,15%,各种疾病的,5,年死亡率（,%,）,严重者，,5,年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌,跟着指南走,GetWiththeGuideline,1,、,跨大西洋外周动脉疾病（,PAD,）诊疗的多学会专家共识,2000,年,TASC,第一版 、,2007,年,TASC II,第二版,2,、,外周动脉疾病,PAD,诊疗指南,2005,年美国心脏病学会,AHA/,美国心脏学会,ACC,3,、,2007,年,下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议,4,、,2008,年美国胸科医师学会循证临床实践指南,PAD,病人抗血栓治疗原则,跨大西洋外周动脉疾病（,PAD,）诊疗的多学会专家共识,TransAtlantic Inter-Society Consensus(TASC,),TASC,第一版,2000,年,西洛它唑,间歇性跛行：一线治疗药物,欧洲、美洲,血管外科、血管内科、,心内科、,放射,科等相关,14,个,学会,共同推出,建议,15,：间歇性跛行药物治疗,西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物,证据表明：服用,3-6,个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量,跨大西洋外周动脉疾病（,PAD,）诊疗的多学会专家共识,TransAtlantic Inter-Society Consensus(TASC,),TASC II,第二版,2007,年,Journal of Vascular Surgery,2007;45:1S-67S,European Journal Vascular&Endovascular Surgery,2007;33:S1-S75,美国心脏病学会,AHA,/,美国心脏学会,ACC,2005,年,外周动脉疾病,PAD,诊疗指南,有效改善,PAD,间歇性跛行,增加步行距离,试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行,伴心衰，不能使用,Circulation,，,2006,113(11):e463,强烈推荐,:PAD,间歇性跛行首选药物,西洛他唑,100 mg bid,西洛他唑临床应用进展,1,、周围动脉闭塞性病,PAD,-,间歇性跛行,2,、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄,3,、预防脑梗死复发,(,心源性脑梗死除外,),抗血小板作用,抑制由,ADP,，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集,比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力,Inhibits platelet aggregation induced by ADP,collagen,adrenaline,arachidonic acid and thrombin,More potent in suppressing platelet aggregation than aspirin or ticlopidine,Ann Pharmacother 2001;35:48-56,Drugs 14:63-71,Arzneim Forschung 1987;37:563-566,抗血小板聚集,几,个特点,100mg/,天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时,可逆性抑制血小板,停药,48,小时活性恢复,对出血时间影响最小，联合用药不增加出血,替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受,联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集,Reference:J.,中华医学杂志,.2005,，,85,（,40,）：,2850-2851,J,Circulation.2005 Nov 1;112(18):2826-32.,J,中国介入心脏病学杂志,.2006.14(3).170-172,西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响,青岛大学医学院附属医院张雪娟 王 桢 骆梅,中国老年病学杂志,.2005,25(!):27-28,CS,仍有较强抑制，,AS,基本消失,P0.05,CS,组,=26,100 mg,d,口服；,AS,组,=22,给予,AS 300 mg,d,口服,ADP,诱导血小板聚集率,%,西洛他唑：合并,DM,患者防治,RS,显著好于氯比格雷,2000,年,Park,等发现：对合并,DM,患者,RS,率显著低于氯比格雷。,2005,年,Ahn Y,与,Lee SW,等报道：对,DM,患者,DES,后,RS,的防治疗效,Lee SW,等发现，较阿司匹林,+,氯比格雷，阿司匹林,+,氯比格雷,+,西洛他唑治疗,6,个月后，更好降低,RS,发生率、管腔丢失程度。,J,Am JCardiol,，,2000,，,86,：,499503,lJ,Circulation,，,2005,，,112,：,28262832,J,Circ J,，,2008 Jan,，,72(1),：,3539,J,J Am Coll Cardiol,，,2008 Mar,，,51(12),：,1181-1187,CREST,研究：背景情况,美国佐治亚州,Emory,大学的,John S.Douglas,博士等参与,2004-10,美国心脏病学会季会报告结果,Dougals,说道：“这意味着使用,cilostazol,治疗 能够将再狭窄危险降低,39.5%,评论为“奇迹般的变化”,John S.Douglas Jr,MD,Emory University HospitalAtlanta,GA,循证医学：,CREST,研究西洛他唑三联组,降低再狭窄,SR,39.5%,J,Circulation.2005 Nov 1;112(18):2826-32.,美国,19,家医院的,705,例病人,随机、对照,西洛他唑,200mg/6m+,氯,吡,格雷,75mg/3m+,阿司匹林,100mg/6m,安慰剂,/6m+,氯,吡,格雷,75mg/3m+,阿司匹林,100mg/6m,三联组,二联组,n=507,6,个月,再次血管造影,p=0.0038,p=0.0006,p=0.0035,p=0.0188,J,Circulation.2005 Nov 1;112(18):2826-32.,三联,6,个月治疗方案：安全有效,西洛他唑,+,阿司匹林,+,氯吡格雷,糖尿病,降低,再狭窄更好，,17%&37%,小血管病变（,3mm,），,22%&34%,心梗和中风等主要不良事件无显著差异,出血与再住院率基本相同,循证医学：,CREST,研究,西洛他唑临床应用进展,1,、周围动脉闭塞性病,PAD,-,间歇性跛行,2,、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄,3,、预防脑梗死复发,(,心源性脑梗死除外,),西洛他唑,cilostazol,在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用,2007,年,6,月,ESC,（欧洲卒中大会）,北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中心随机双盲对照研究,研究显示,西洛他唑,-,减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当,-,能显著降低严重颅内出血发生率,西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：一项随机，双盲，试点研究,Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators.Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke:a randomised,double-blind,pilot study.,Huang Y,et al.,Lancet Neurol,2008;7:494-9.,平均随访,12-18,月,ASA,100,mg,q,d.,n=,720,R,西洛他唑,100 mg 2,d,主要终点事件：,卒中的复发,(,缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血,),6,个月内,缺血性卒中,n=,360,n=,360,入组和研究结束时头颅,MBI,检查,除常规,T1,、,T2,、弥散加权成像,(DWI),和,T2,液体衰减反转恢复序列,(FLAIa),外，增加梯度成像,(,町,),。,CASISP研究,CASISP研究,结果显示,:,阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组,(P=0.034),中华内科杂志,.2008,47(11):918,两组的危险比为,0.62(P=0.185),CASISP研究,结果显示,:,预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林,5%,2.67%,3.62%,2.33%;,6.41%,0,1,%,2,%,3,%,4,%,治疗,180,天时,