医学课件肺神经内泌肿瘤

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,定义,神经内分泌肿瘤（,NEN,）是一组起源于,肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性,肿瘤,所有,NEN,都有恶性潜能，,难以早期发现,大部分,NEN,生长缓慢,淋巴结和肝脏是最常见的转移部位,可以产生和分泌常见的激素,最常见于消化道，约占,70-75%,肺,20-25%,非常罕见，发病率约,5.25,例,/100,000,人,2004,2003,2002,2001,2000,2000,1999,1998,1987,1996,1995,1994,1993,1992,1991,1990,1989,1988,1987,1986,1985,1984,1983,1982,1981,1980,1979,1978,1977,1976,1975,1974,1973,NENs,发病率,NENs,是罕见的肿瘤，,但在过去,40,年其发病,率不断上升,6.00,5.00,4.00,3.00,2.00,1.00,0,600,500,400,300,200,100,0,年,Annual age-adjusted incidence from Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)9 registry data,Yao JC,et al.,J Clin Oncol,.2008;26(18):30633072,恶性肿瘤的发病率,神经内分泌肿瘤的发病率,SEER9,SEER13,SEER17,神经内分泌肿瘤的发病率（每,100,000,人）,神经内分泌肿瘤,(NENs),流行病学,其中”类癌”占,56%,胰腺来源,NET,占,30%,从有症状到诊断时间：,5-10,年,发病高峰年龄为,60-70,岁,(10,年,),5,年生存率：病灶局限,98%,局部浸润,64%82%,远处转移,18%,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断,手术标本其他,肿瘤信息,HE,发现具有内分泌特征,必选检测和可选,检测,TNM,分期,ENETS,的,TNM,分期系统,AJCC/UICC,的,TNM,分期系统,NANETS/ENETS,共识：,GEP-NEN,诊断流程,提示,NENs,的,临床表现,基因检测,预后分层,TNM,分期,分级,肿瘤类型,生化检查,组织学诊断,影像学,Kl,ppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.,Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,NANETS,共识：神经内分泌肿瘤诊断流程,I.,提示,NENs,的临,床表现,潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病,(,风疹，,糙皮病，咖啡牛奶斑,),II.,生化检查,尿,5-,羟引跺乙酸（,5H1AA,），,5-,羟色胺（,5HTP,），分离的间甲肾上腺素，血液血,清素，降血钙素，胰抑素，,CgA,，,NKA,，胰岛素，,PP,，催乳激素,GA,，胃泌激素，,胰高血糖素，,IGF2,，,PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，,NTx,骨碱性磷酸酶,III.,基因检测,原癌基因,(RET),，希佩尔,-,林道综合症,(VHL),，,MEN-I,琥珀酸脱氢酶,(B,C,D),IV.,肿瘤定位,小肠摄影，超声内镜,(EUS),，计算机断层扫描,(CT),，磁共振成象，,111,铟,-DTPA0,奥曲肽扫描，,123I,間碘苄胍,(123I MIBG),扫描，正电子成像术,(PET),V.,组织诊断,CgA,，突触素，,Ki67,，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃,泌激素,Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.,神经内分泌标志物的免疫染色,突触素和嗜铬粒蛋白,A,增殖标志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I.,必选项目,诸如胰岛素、胃泌素、,5-,羟色胺和其它等激素的免疫染色,激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访,生长抑素受体（如,SSTR2,）的免疫染色,诊断性,/,治疗性的,肿瘤处理,血管标志物的免疫染色,血管侵犯,II.,可选项目,ENETS,共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断,Kl,ppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.,ENETS,必 检,项目,突触素（,Syn,）,嗜铬粒蛋白,A,(CgA),神经内分泌标志物的免疫染色,一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约,40-80nm,）膜蛋白,在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现,在,NEN,中广泛表达,一种位于基质中的大分泌颗粒（,80 nm,）中的蛋白,与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不,表达,其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量,直肠,NENs,中常缺乏表达,在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的,NETs,中呈强阳,性,Kl,ppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.,神经内分泌肿瘤诊断流程,神经内分泌肿瘤诊断流程,必 检,项目,Ki67/MIB1,增殖标志物的免疫染色,一种在细胞核中表达的具有细胞,周期依赖性的标志物,用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度,遵循,WHO,分类区分：分化良好和分化差的,NENs,或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计,数区分增殖活性,Oberg K,Akerstr,m G,Rindi G,et al.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7.Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,et al.IARC Press:Lyon,2010,有丝分裂计数，,10HPF,1,20,分级,G1,G2,G3,Ki67,指数，,%,2,2,3-20,20,1.,2.,10HPF,，,1,个高倍视野,=2mm,2,，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价,50,个视野,MIBI,抗体，在核标记最高区域中，,500-2000,个肿瘤细胞的比例,ENETS,病理报告的要求,报告最低要求应包括：,标本类型,肿瘤的部位,肿瘤大小和数目,浸润深度和范围,核分裂像数（,/10HPF,）和,/,或,Ki67,指数,神经内分泌标志物：,Syn,和,CgA,切缘情况,淋巴结转移情,况,特殊要求的细胞类型和,功能活性,病理诊断：肿瘤的类型（,NET,、,NEC,或其它特殊类型）、分级,肺,NET,诊断标准,吴一龙,et al.,癌症进展,.2010,肺,NET,治疗原则,吴一龙,et al.,癌症进展,.2010,Figure adapted from:Kulke MH.,Endocr Relat Cancer,.2007;14(2):207-219.,*,NCCN,Neuroendocrine tumors,V.2.2010,http:/www.nccn.org.,局限性疾病,手术切除,肝为主导的病变,手术切除,非胰腺,NEN,系统化疗,消融治疗,考虑临床试验或其他研究药物,NEN,治疗流程,诊断,NEN,如,果有症状可,以考虑切除原,发灶,胰腺神经内分泌,NEN,靶向治疗，如舒尼替尼,或依维莫司治疗晚期胰,腺,NET*,转移性疾病,生长抑素类似物,肝外病变,ESMO,治疗流程,GEP-NET,手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）,WHO 1,Ki 67 20%,化疗,顺铂,+,足叶乙甙,替莫唑胺,+,卡培他,滨,+,贝伐单抗,SMS,控制症状,靶向放疗,Lu,277,DOTA-,奥曲肽，,Y,90,DOTATOC,试验方案,Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7,SMS,：生长抑素类似物,局限性病变,局限期治疗,手术,是局限性肿瘤的,主要,治疗手段,并且可能达到治愈，可根治性切,除患者的,5,年生存期达到,80-100%,。,迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。,不同分期,NEN,预后情况,分化良好的,NET,分化差的,NEC,Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7,Yao JC,J Clin Oncol.2008 Jun 20;26(18):3063-72.,局限期 其他治疗,症状控制,同广泛期疾病,常用药物,生长抑素类似物,质子泵抑制剂,辅助治疗,目前没有证据表明，局限期,GEP-NENs,能够从任何辅助药物治疗中获,益,应当定期随访,Kulke MH,Pancreas.2010 Aug;39(6):735-52,Anthony LB,Pancreas.2010 Aug;39(6):767-74,Boudreaux,Pancreas.2010 Aug;39(6):753-66,治,疗,药物举例,理由,/,注释,生,长,抑,素,类似物,(Category 2B),奥曲肽,兰瑞肽,主要用于控制症状,;,对控制疾病进展作,用有限,化,疗药,物,链脲酶素,多柔比星,达卡巴嗪,5-FU,替莫唑胺,舒尼替尼,(cat 2B),依维莫司,(cat 2B),细胞毒性化疗药物疗效有限,联合化疗,链脲酶素,+,多柔比星,链脲酶素,+,多柔比星,+5-FU,针对肝脏的治疗,(Category 2B),动脉栓塞,栓塞化疗,(,射频消融,冷冻疗法,微波,),可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的,一种选择,广泛期治疗（,NCCN,推荐）,局部无法切除疾病伴或不伴远处转移,*,除特殊说明外，所有,证,据,级别为,2A,级,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Neuroendocrine tumors.V.1.2010.,细胞毒性药物治疗对低增殖的,NETs,肿瘤的治疗价值有限,目前常用的化疗药物有下列药物：,链脲霉素加,5-,氟脲嘧啶,/,阿霉素（缓解率约,30%,），,替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约,35-40%,）。,分化差的肿瘤（,WHO,分级,3,级）最常应用顺铂,/,奥沙利铂加足叶乙甙,（缓解率约,40-60%,），,通常缓解期较短,。,1982,年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的,ORR,，被,FDA,批准用于,神经内分泌肿瘤的化疗，,未在中国上市。,之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。,Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7,化 疗,20,例患者入组，,19,例完成治疗并可评价疗效,13,例患者（,68%,）获得影像学的,SD,，,3,例（,16%,）,PD,3,例不能评价,4,例患者,(21%),在,12m,维持,SD,中位,PFS 9.9m,，,OS 36.5m,毒性反应主要是腹泻、疲乏,卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础,2004,年,2009,年，,25,例患者入组,一线治疗失败后的,PDEC,获得,71%,的客观有效及稳定率,替莫唑胺可作为,PDEC,的二线选择,生长抑素类似物和,-,干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释,放引起的相关临床综合征（类癌综合征，,VIP,瘤和胰高血糖素综合征）,这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但,PROMID,研究提示，生长抑素,类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应,对生长抑素类似物和,-,干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑,素类似物联合,-,干扰素依然有效，,-,干扰素可以上调生长抑素,2,型受,体的数量。,Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7,生