间质性肺疾病讲课课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,间质性肺疾病,Interstitial lung disease, ILD,间质性肺疾病 Interstitial lung disea,定义,间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最终可导致呼吸衰竭。,由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔肺实质，故有学者提出此类疾病称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。,定义间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为,ILD不是一个独立的疾病，包括200多个病种,间质性肺疾病近年发病有增多趋势,其中特发性肺纤维化预后很差,慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。,由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。,ILD不是一个独立的疾病，包括200多个病种,肺,肺实质,肺间质,各级支气管和肺泡结构,细胞+细胞外基质,间叶细胞,炎症细胞,免疫细胞,基质,纤维成分,肺肺实质肺间质各级支气管和肺泡结构细胞+细胞外基质间叶细胞炎,病因与分类（一）,明确病因的DPLD:,肺间质疾病约包括有200多种不同疾患，明确病因者约占有1/3,吸入无机粉尘、职业因素：二氧化硅-矽肺、石棉、煤、铍、硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等,放射性肺损伤：放射性肺炎,感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通嗜热放线菌属、嗜热念珠菌等所致农民肺、空调肺等,药物：如博莱霉素、乙胺碘呋酮,病因与分类（一） 明确病因的DPLD: 肺间质疾病约包括有,病因与分类（二）,特发性间质性肺炎,（IIP）：,特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎(UIP),非特异性间质性肺炎(NSIP),隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎(OP),急性间质性肺炎,(AIP),弥漫性肺泡损伤,(DAD),呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病,(RB-ILD),呼吸性细支气管炎,(RB),脱屑性间质性肺炎(DIP),淋巴细胞间质性肺炎(LIP),病因与分类（二）特发性间质性肺炎 （IIP）：,病因与分类（三）,肉芽肿性DPID：,如结节病、韦格内（ Wegeners）肉芽肿、外源性变应性肺泡炎,其他少见的DPLD：,肺泡蛋白沉着症、肺出血-肾炎综合征、慢性嗜酸性细胞肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症,病因与分类（三）肉芽肿性DPID：如结节病、韦格内（ Weg,各种致病因子作用于肺泡,肺泡炎,肺间质纤维化,肺泡结构破坏,活化的肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞所释放的各种炎性介质和诱导的酶类在上述过程中起重要作用。,中性粒细胞型肺泡炎,淋巴细胞型肺泡炎,各种致病因子作用于肺泡 肺泡炎肺间质纤维化 活化的肺泡巨,共同临床表现,详细询问病史（职业接触史、用药史、发病经过、伴随症状、）,非常重要,，,帮助分析病因,起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并进行性加重,（,渐进性,),晚期常发生低氧血症,体格检查：紫绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺可闻爆裂音（velcro音)及湿罗音,胸部影像学检查提供主要依据,共同临床表现 详细询问病史（职业接触史、用药史、发病经过、伴,X,线表现胸片,急性期：轻者可正常,急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的呈熔合灶。伴密度较低的磨沙玻璃状影,慢性期,：,细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后纤维变呈粗大网状结节,晚期：小的蜂窝状阴影。肺容量逐渐减少,X线表现胸片 急性期：轻者可正常,弥漫性浸润性阴影,弥漫性肺纤维化,弥漫性浸润性阴影弥漫性肺纤维化,CT和HRCT,HRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气管分支的结构,磨玻璃样改变,：,均匀薄雾状透光减低区,线条影或网格影,：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化,小结节影、片状实变影,：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可形成片状影,囊状影或蜂窝样改变,：,晚期纤维化的结果,CT和HRCTHRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周,RA并发肺部改变,肺间质网格样改变,RA并发肺部改变肺间质网格样改变,肺功能检查,肺顺应性下降,弥散功能减退是肺功能最早期明显的改变,引起,限制性,通气障碍，肺容量下降,肺功能检查 肺顺应性下降,支气管肺泡灌洗,只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞,大多数研究者用白蛋白作为标准物,支气管肺泡灌洗 只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞,诊断,肺活检对诊断的作用不能替代,肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日渐增多,诊断 肺活检对诊断的作用不能替代,治疗,首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前仍为糖皮质激素,低氧血症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的发展,小气道阻塞,可合并慢性阻塞性肺疾病,易合并感染,治疗 首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前,特发性肺间质纤维化,Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF,特发性肺间质纤维化Idiopathic pulmonary,概述,特发性肺纤维化原因不明,在普通型间质性肺炎中占47%-71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难.,本病多为散发，见于中、老年人,发病机制：尚不清楚,（,可能因素：粉尘、金属、自身免疫、病毒感染、吸烟、遗传基因,）,概述特发性肺纤维化原因不明,病理基础,慢性炎症,是IPF的主要病理基础,其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化,（,肺泡上皮损伤、基底膜破坏，启动成纤维细胞的聚集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成）,涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质,（,TNF-、TGF-和IL-8,等炎症介质促进肺纤维化过程）,病理基础 慢性炎症是IPF的主要病理基础,病理,急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋巴细胞、II型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累及肺泡腔及间隔,亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞,慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化，肺动脉肌层肥厚,其病变不均一，各期病变可在同一个肺脏同时存在,病理 急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋巴细胞、I,间质性肺疾病讲课课件,临床表现,隐袭性起病，症状是干咳和劳力性气促。经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病,起病后平均存活时间为2.8,3.6年。通常没有肺外表现，但可伴随食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等,体征：呼吸浅快，双肺底Velcro啰音，有杵状指(趾)。发绀。,临床表现隐袭性起病，症状是干咳和劳力性气促。经过数月至数年发,辅助检查,X线胸片：,弥漫网格状、小结节状浸润影,以双下肺外周明显。早期可呈磨玻璃样。晚期3,15mm大小多发性囊状透光影(蜂窝肺),HRCT：,早期线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线等，是诊断IPF的重要手段,肺功能：,限制性通气功能障碍和弥散量减少,实验室检查：,血沉加快、血LDH增高、丙种球蛋白增高、类风湿因子和抗核抗体阳性,辅助检查X线胸片：弥漫网格状、小结节状浸润影,以双下肺外周明,囊性纤维性变,蜂窝样囊肿,囊性纤维性变蜂窝样囊肿,诊断标准一 有外科肺活检时,根据是否有外科肺活检结果，有2种确诊标准,1.标准一 有外科肺活检时,1）显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变,2）同时具备下列条件,排除其他已知的可引起ILD的疾病,肺功能有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降,X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影,诊断标准一 有外科肺活检时根据是否有外科肺活检结果，有2,诊断标准二 无外科肺活检时,1）,主要指标,除外已知原因ILD；肺功能异常，包括限制性通气功能障碍、和(或)气体交换障碍；胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影；TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断,2）,次要指标,年龄50岁隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难病程3个月双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音,符合上述所有4条主要指标和3条以上的次要指标即可确诊,诊断标准二 无外科肺活检时1）主要指标 除外已知原,治疗,效果有限,目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤,1.糖皮质激素+环磷酰胺,2. 硫唑嘌呤,3.其他治疗药物,包括N-乙酰半胱氨酸、-干扰素和吡非尼酮(pirfenidone，TNF-抑制剂)、秋水仙碱、青霉胺等。疗效尚待论证,4.当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄小于60岁者，可考虑进行,肺移植,疗程至少持续6个月，预防药物副作用,治疗 效果有限目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺,肺泡蛋白质沉积症,Pulmonary alveolar proteinosis, PAP,肺泡蛋白质沉积症Pulmonary alveolar pro,概述,1.以肺泡和细支气管腔内充满 PAS染色阳性的富磷脂蛋白质物质为其特征,2.病因未明，可能与感染因素、肺表面活性物质清除异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸入有害气体或粉尘有关,3.好发于3050岁青中年，男：女约2：1,4.临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影为其特征，属于少见病,概述1.以肺泡和细支气管腔内充满 PAS染色阳性的富磷脂蛋白,临床表现及诊断,1、症状：,活动后气促，咳嗽，乏力，消瘦,2、体征：,可有闻捻发音，杵状指（趾）,3、X线：,肺门向外放散的弥散性磨玻璃影，后期发展为斑片状影和融合实变影，常有支气管气相,4、肺功能：,限制性通气功能障碍,5、诊断：,依据临床、影像学和病理诊断（灌洗物、肺活检）。灌洗液特点（牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性物质填充肺泡）,临床表现及诊断1、症状：活动后气促，咳嗽，乏力，消瘦,目前没有有效的药物治疗,1.,肺灌洗,是较好的办法,全肺灌洗双腔导管 灌洗液用37生理盐水，每次灌洗200,500ml，总量可达5000,12000ml,肺叶或肺段灌洗纤维支气管镜,2.GM-CFS治疗：有成功病例，有可能取代全肺灌洗,皮质激素使用无效,目前没有有效的药物治疗,其他弥漫性肺间质疾病,1.结缔组织疾病所致肺间质病,2.药物性肺纤维化,3.组织细胞增多症X,4.慢性嗜酸粒细胞性肺炎,5.肺出血-肾炎综合征,6.特发性肺含铁血黄素沉着症,7.外源性变应性肺泡炎,其他弥漫性肺间质疾病1.结缔组织疾病所致肺间质病,结节病,(Sarcoidosis),结节病 (Sarcoidosis),概述,是一种病因末明、多器官受累的肉芽肿性疾病。以,肺脏和双侧肺门淋巴结受累,最常见,特征性的病理所见为淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形成,多见于中、青年人，女性略高于男性，寒冷地区较多,多呈自限性，预后多良好；出现器官衰竭危险或呈慢性进展时，糖皮质激素是主要治疗手段,概述是一种病因末明、多器官受累的肉芽肿性疾病。以肺脏和双侧肺,病因和发病机制：,不清楚,基本病理过程分为三个阶段,肺泡炎阶段：,抗原的刺激下，肺泡内巨噬细胞和CD,4,+,T淋巴细胞被激活,非干酪性坏死肉芽肿形成：,由单核细胞及巨噬细胞转变的类上皮细胞,间质纤维化：,在FGF、TNF-、TGF-等作用下，大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘附，最终形成纤维化,病因和发病机制：不清楚基本病理过程分为三个阶段,临床表现,是多系统性疾病，,表现与受累脏器有关，急性少见，隐匿亚急性或慢性起病常见,缺乏特异性，约2/3无症状，体检发现,全身症状可有发热、乏力、消瘦、盗汗等,胸内结节病,肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最常见，占90%以上。表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。可有活动后气短，甚至发绀。广泛肺气肿可并发自发性气胸,临床表现是多系统性疾病，表现与受累脏器有关，急性少见，隐匿亚,实验室和其他检查,.血液检查,SACE增高、ESR增快、血清球蛋白、C反应蛋白增高。,2. PPD,约2/3患者5IU呈阴性或极弱反应,3.结节病抗原（Kveim）试验,阳性率达75-85%,4.,BALF,检查,淋巴细胞和多核细胞升高，CD4+、CD4+/CD8+比值明显增高，对提示病变活动有意义,5.组织活检,诊断结节病的重要方法（阳性率70,90%），多处活检,6.,67,Ga,肺扫描,协助诊断和判断活动性，特异性不高,实验室和其他检查.血液检查 SACE增高、ESR增快、血清,分期,根据X线表现,把结节病分为5期,，以I、期为常见,0期,肺部X线阴性，肺部清晰,I期 两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常伴右支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常,期 肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影,期,仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大,期,肺纤维化、肺大泡、肺囊肿的改变,分期根据X线表现把结节病分为5期，以I、期为常见,诊断,结节病的诊断应符合三个条件:,临床表现和X线表现与结节病相符合,活检证实有,非干酪样坏死性类上皮结节,除外其他原因引起的肉芽肿性病变,建立诊断以后，还需要判断累及器官的范围、分期和活动性,病变活动性判断：,目前缺乏严格的标准,起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要器官受累、血清sACE活性增高、高血钙、高尿钙症、血清或BALF中sIL-2R升高、淋巴细胞10等和,67,Ga肺扫描阳性，提示属于活动期,诊断结节病的诊断应符合三个条件:,鉴别诊断,结节病需与下列疾病进行鉴别,肺门淋巴结结核,淋巴瘤,肺门转移性肿瘤,其他肉芽肿性疾病,鉴别诊断结节病需与下列疾病进行鉴别,治疗,部分患者可自行缓解,胸内型结节病，病情稳定、无症状且肺功能正常I期、期和期患者，每3个月复查胸片和肺功能等，,无进展则不需治疗,其他免疫抑制剂和细胞毒药物如甲氨喋呤、硫唑嘌呤等，没有成熟的治疗经验，仅用于糖皮质激素治疗效果欠佳的病例,治疗 部分患者可自行缓解胸内型结节病，病情稳定、无症状且肺,恶化或症状明显胸内型及胸外型结节病患者，可用糖皮质激素治疗,累及重要器官者,，常用泼尼松40,60mg/ d，每4周将每天量减少l0mg，减量至20 mg/d后，缓慢减量。可以采用隔天一次顿服的方法。总疗程一年以上,未累及重要器官或单纯的胸内型结节病,，起始剂量为泼尼松30,40mg/d，在2个月内逐渐减量至20mg/d，随后缓慢减量,恶化或症状明显胸内型及胸外型结节病患者，可用糖皮质激素治疗,1968年Lirbaw组织学分类,普通型或典型的间质性肺炎（UIP）,急性间质肺炎（AIP）,非特异性间质性肺炎（NSIP）,闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP或BAD）,脱屑性间质性肺炎（DIP）,淋巴样间质性肺炎（LIP）,巨细胞间质性肺炎（GIP）,1968年Lirbaw组织学分类 普通型或典型的间质性肺炎,预后,急性起病,，经治疗或自行缓解，,预后较好,慢性进行性,，侵犯多个器官、引起功能损害、肺广泛纤维化等患者则,预后较差,死亡原因常为肺源性心脏病或心肌、脑受侵犯所致,。有报道平均5年随访34的病例完全恢复，30改善，20不变，病情恶化和死亡各占8,预后急性起病，经治疗或自行缓解，预后较好,1998年Katzenstein和Myers分型,普通型间质性肺炎（UIP）：病变不均一，以下肺、胸膜下最先受累，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，成纤维细胞灶交互出现,脱屑性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管炎间质性肺疾病（RBILD）：肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD,1998年Katzenstein和Myers分型 普通型间质,1998年Katzenstein和Myers分型2,急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿、肺泡腔内出血，有透明膜形成，该型表现与ARDS所见类似,非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显,这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一类型。不同的病理类型其临床表现，对糖皮质激素治疗反应也有差异,1998年Katzenstein和Myers分型2急性间质性,UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差,DIP少见，预后较好，90%与吸烟有关，以RBILD名称以更适于病理形态学的变化,AIP是一急性暴发性发病的类型。表现相似，病情进展快，可于12个月死亡，病死率高,NSIP是病变均匀的一种间质性肺炎，糖皮质激素治疗反应良好,UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差,1999年由美国胸科学会、美国胸内科医师学会和欧洲呼吸学会提出IPF仅是UIP一种类型,2001年又提出IPF临床放射病理诊断分型应包括：IPF/CFA、NSIP、隐原性机化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。,近年对IPF分型变化如此频繁，足以说明对本病认识不足,1999年由美国胸科学会、美国胸内科医师学会和欧洲呼吸学会提,临床症状,进行性的呼吸困难,轻咳或阵咳,晚期患者常继发细菌感染,亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指,晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称Velcro音）,晚期患者可出现紫绀,最后可发生呼吸衰竭,临床症状 进行性的呼吸困难,实验室检查,参见间质性肺疾病辅助检查节,实验室检查 参见间质性肺疾病辅助检查节,治疗,着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子,调控损伤、修复和纤维化的形成,活动期：当前仍推荐糖皮质激素治疗为主，加用细胞毒类药物硫唑嘌呤、环磷酰胺或甲氨喋呤，疗效比单用糖皮质激素为好,治疗 着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子,激素及细胞毒药物,糖皮质激素用量：强的松或强的松龙，1mg/kg/日或剂量更大些，6-8周后则逐渐减量，至20 mg/日，可应用8-12周，10 mg/日应维持1-2年,硫唑嘌呤：每日最大量不超过150 mg,环磷酰胺：最大量不超过150 mg。用细胞毒药物时，应每周查血、尿常规，每月查肝、肾功能,停用细胞毒药物宜在糖皮质激素之前,激素及细胞毒药物糖皮质激素用量：强的松或强的松龙，1mg/k,抗氧化剂,谷胱甘肽,N-乙酰半胱氨酸,抗氧化剂,抗纤维化,1999年Robert等提出了一些针对抗纤维化的药物，考虑推荐，正在临床试验,IFN-可调控巨噬细胞及成纤维细胞、减少IGF-1表达，抑制成纤维细胞增生和胶原合成，抑制肥大细胞成纤维细胞生长因子（FGF）产生。IFN-已广泛用于治疗丙型慢性肝炎和多种硬化，并有抗炎性质。,吡啡尼酮,苏拉明,血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂,Eicosanoids-PGE,2,抗纤维化1999年Robert等提出了一些针对抗纤维化的药物,我们曾应用阿齐霉素、中药银杏叶-百路达治疗博莱霉素致大鼠肺纤维化的研究,晚期IPF重度呼吸衰竭患者，可考虑肺移植治疗,我们曾应用阿齐霉素、中药银杏叶-百路达治疗博莱霉素致大,小结,各种ILD病因不同，但发病均从肺泡炎开始，以纤维化告终。细胞炎症在发病中起主要作用,肺组织活检可明确诊断,无特效治疗药物和方法，早期可服用糖皮质激素或和免疫抑制剂合用,特发性肺间质纤维化最常见，预后差,小结各种ILD病因不同，但发病均从肺泡炎开始，以纤维化告终。,THANK YOU,THANK YOU,