ACS抗血小板药物治疗培训课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,65.002,022-2014/12/31,仅供医疗专业人士参考,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,65.002,022-2014/12/31,仅供医疗专业人士参考,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,急性冠脉综合征,(ACS),急性冠状动脉综合征,(acute coronary syndrome,，,ACS),是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引发心肌缺血甚至梗死的临床综合征,ACS,的病理机制,:,冠状动脉粥样板块破裂，血栓形成导致导致病变血管不同程度堵塞,血管痉挛,微血管栓塞,中华心血管病杂志,2007;35:295-304.,急性冠脉综合征(ACS)急性冠状动脉综合征(acute co,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过,3,个步骤，促使血栓形成,粘附,激活,聚集,斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA,et al.Mayo Clin Proc 2006;81:59-68.Davies MJ.Heart 2000;83:361-366.,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗,动脉血栓,：,动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少,抗血小板治疗,用于动脉血栓性疾病的预防和治疗,静脉血栓：,静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少,抗凝治疗,主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗,Gross PL,et al.Clin Pharmacol 86:139-46.,Mackman N,et al.Nature 2008;451:914-8.,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗动脉血栓：静脉血栓：Gro,抗血小板药物的分类,（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括：环氧化酶抑制剂,(,阿司匹林）、磷酸二脂酶抑制剂（双嘧达膜、西洛他唑）、TXA2合成酶抑制剂（奥扎格雷），TP（TXA2/PGH2）受体拮抗剂等；,（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物,（P2Y1 和P2Y12受体）,；,（3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂；,（4）凝血酶抑制剂；,（5）其他。,抗血小板药物的分类（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括,1961,1988,1991,1997,2011,2009,FDA,批准的,口服抗血小板药物,双嘧达莫,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42.,http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,半个世纪以来抗血小板药物的发展,196119881991199720112009FDA批准的,不同抗血小板药物的作用靶点,Meadows TA,Bhatt DL.Circ Res 2007;100:1261-1275.,Desai NR,Bhatt DL.JACC Cardiovasc Interv.2010;3:571-583.,GPIIb/IIIa,抑制剂,:,阿昔单抗,依替巴肽,替罗非班,PDE,3,抑制剂,:,西洛他唑,双嘧达莫,纤维蛋白原,TXA,2,凝血酶,ADP,PGE,1,P2Y,12,受体抑制剂：,凝血酶,PAR-1,拮抗剂：,E5555,vorapaxar,血栓素抑制剂,:,阿司匹林,利多格雷,S18886,cAMP,PDE,GMP,GPIIb/IIIa,激活,P2Y,12,AA,TXA,2,COX,阿司匹林,+,噻氯匹定,坎格雷洛,elinogrel,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,PAR:,蛋白酶活化受体,PDE:,磷酸二酯酶,PG:,前列腺素,TXA2,：血栓素,A2 AA,：,花生四烯酸,COX,：,环氧酶,GP:,糖蛋白,cAMP:,环磷酸腺苷,c,GMP:,环磷酸鸟苷,不同抗血小板药物的作用靶点Meadows TA,Bhatt,阿司匹林,阿司匹林,最具代表性研究为,ISIS-2,研究,（17187,例患者）,ISIS-Group.Lancet 1988;2:349-60.,80年代中期，阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位得以确立,死亡累计数,时间,(,天,),安慰剂：,568/4300(13.2%),阿司匹林：,461/4295(10.7%),链激酶：,448/4300(10.4%),链激酶+阿司匹林：,343/4292(8.0%),0,100,200,300,400,500,0,7,14,21,28,35,死亡率,下降,53%,最具代表性研究为ISIS-2研究（17187例患者）ISIS,抗血小板效应相对较弱,存在阿司匹林无应答或抵抗,(5%-75%),，可导致不良预后,胃肠道不良反应,阿司匹林的存在问题,抗血小板效应相对较弱阿司匹林的存在问题,GP IIb,/,IIIa,受体抑制剂,GP IIb/IIIa受体抑制剂,针对,GP IIbIIIa,受体抑制剂，,2015ESC,指南认为,常规使用未能降低缺血而增加了出血风险,（研究显示）使用,GP IIb/IIIa,受体抑制剂,与主要出血并发症增加有关,，颅内出血无显著增加。,这些研究中许多在早期常规使用了,P2Y12,受体抑制剂。而接受普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者接受或不接受,GP IIb/IIIa,受体抑制剂治疗相对疗效一致。,接受普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者，,GP IIb/IIIa,受体抑制剂应仅限于,PCI,中的急救情况或存在血栓并发症,。,Roffi M,et al.European Heart Journal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320,针对GP IIbIIIa受体抑制剂，2015ESC指南认为,新指南降低了对,GP IIb/IIIa,受体抑制剂的推荐,2011 ESC NSTE-ACS,指南,1,GP IIb/IIIa,受体抑制剂治疗推荐,推荐级别,证据水平,口服抗血小板、,GP IIb/IIIa,受体抑制剂及抗凝药物的联合治疗选择，应基于缺血和出血风险而做出选择。,I,C,已接受双抗治疗的高风险,PCI,患者（,Tn,升高，发现血栓），如果出血风险低，推荐加用,GP IIb/IIIa,受体抑制剂。,I,B,高风险且未使用,P2Y12,受体抑制剂进行预负荷治疗的患者，在冠脉造影前应考虑阿司匹林加用依替巴肽或替罗非班。,IIa,C,如果高风险患者存在进行性缺血且出血风险低，在冠脉造影前应考虑在双抗治疗基础上加用依替巴肽或替罗非班。,IIb,C,接受侵入治疗者，冠脉造影前不推荐常规使用,GP IIb/IIIa,受体抑制剂,III,A,接受保守治疗策略且正在使用双抗治疗者，不推荐使用,GP IIb/IIIa,受体抑制剂。,III,A,2015 ESC NSTE-ACS,指南,2,GP IIb/IIIa,受体抑制剂治疗推荐,推荐级别,证据水平,当,PCI,存在需要急救的情况或血栓并发症时，应考虑使用,GP IIb/IIIa,受体抑制剂,GPIIb/IIIa inhibitors during PCI should be considered for bailout situations or thrombotic complications.,IIa,C,不推荐冠脉解剖不明确的患者使用,GP IIb/IIIa,受体抑制剂,It is not recommended to administer GPIIb/IIIa inhibitors in patients in whom coronary anatomy is not known.,III,A,Hamm CW,et al.,European Heart Journal(2011)32,29993054,Roffi M,et al.European Heart Journal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320,新指南降低了对GP IIb/IIIa受体抑制剂的推荐2011,P2Y12,受体抑制剂,P2Y12受体抑制剂,P2Y12,受体抑制剂的发展,第一代：,噻氯匹定,(1991,年上市,),第二代,:,噻吩吡啶类,氯吡格雷,(1997,年上市,),普拉格雷（,2009,年上市）,第三代,:,环戊三唑嘧啶类,(CPTP),快速、强效、一致,双重抑制、可逆结合,替格瑞洛,(2011,年上市,),活性巯基可与,P2Y12,受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与,P2Y12,受体,不可逆结合,N,S,Cl,N,S,Cl,N,S,Cl,N,S,Cl,OCH,3,O,3,C,H,O,F,N,S,O,O,潘迅等,.,化工时刊,2009;23,：,51-55.,Joshi RR,et al.Platelets.2013 Oct 10.Epub ahead of print,P2Y12受体抑制剂的发展第一代：噻氯匹定(1991年上市),第一代,P2Y12,受体抑制剂,噻氯匹定因严重不良反应被淘汰,噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少,/,粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜,(TTP),和再生障碍性贫血。,第一代P2Y12受体抑制剂噻氯匹定因严重不良反应被淘汰,第二代,P2Y12,受体抑制剂的局限性,-,氯吡格雷,前体药物，需代谢激活，起效慢,P2Y,12,受体不可逆性结合，血小板功能恢复依赖于新生的血小板,治疗反应存在变异性，与,CYP450,酶的基因多态性有关，尤其是,CYP2C19,，可降低抑制血小板效应且增加心血管不良事件,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-氯吡格雷前体药物，需代,氯吡格雷,-,血小板抑制作用中等、,起效,缓慢,Montalescot G et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.,ALBION,研究：,103,名,NSTE-ACS,患者，随机接受氯吡格雷,300,600,或,900 mg,治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间,600mg vs.300mg,：,P0.05,*900mg vs.300mg,：,P0.05,24,6,5,4,3,2,1,50,40,30,20,10,0,*,*,*,*,*,300mg LD,600mg LD,900mg LD,血小板聚集抑制率,(%,20umol/LADP),时间,(h),氯吡格雷-血小板抑制作用中等、起效缓慢Montalesco,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-普拉格雷,1.,作用不可逆,2.,疗效增强伴随出血风险增加,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-普拉格雷1.作用不可,ACS(STEMI,或,UA/NSTEMI),和计划实施的,PCI,双 盲,阿司匹林,N=13,608,普拉格雷,负荷剂量60,mg,10mg/d,维持1年,氯吡格雷,负荷剂量 300,mg,75mg/d,维持1年,中位治疗时间12个月,主要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中,次要终点：支架内血栓,心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血,www.timi.org,Wiviott SD et al,N Engl J Med 2007;357:2001,TRITONTIMI 38,研究设计,ACS,患者,PCI,术后心血管死亡及再发心梗的时间及临床特点观察研究,ACS(STEMI 或 UA/NSTEMI)和计划实施的P,普拉格雷TRITON-TIMI 38研究：主要结果,时间,(,天,),0,5,10,15,0,30,60,90,180