第03章 药物的杂质检查

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上一内容,下一内容,回主目录,返回,第三章药物的杂质检查,药物分析,课件,基本要求,掌握：,药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。,熟悉,:,药物中杂质鉴定方法。,了解：,热分析法的基本原理及其在杂质研究中的应用。,基本内容,一、概述,二、一般杂质的检查方法,三、特殊杂质的检查方法,练习与思考,1.,药物纯度及对药物纯度的认识与要求,第一节 概述,2.,杂质（,forin,、,impurities,）,一、药物纯度的概念与要求,3.,药物纯度的评价,4.,与试剂的纯度不同,二、杂质的来源,（一）生产过程中引入,（二）贮藏过程中产生,1,、精制不完全,2,、制剂中生成新的杂质,3,、溶剂残留,4,、多晶型，异构体,三、杂质的分类,依杂质来源分类：,一般杂质：含义，品种,特殊杂质：含义,依杂质毒性分类：,依杂质理化性质分类：,信号杂质,毒性杂质,有机杂质,无机杂质,残留溶剂,1,在药物生,产过程中引入杂质的途径为,A.,原料不纯或部分未反应完全的原料造成,B.,合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成,C.,需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成,D.,所用金属器皿及装置等引入杂质,E.,由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,讨论,2,中国,药,典（,2005,年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是,A.,硫酸盐检查,B.,氯化物检查,C.,溶出度检查,D.,重金属检查,E.,砷盐检查,3.,临,床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是,A.,所含杂质的生理效应不同,B.,所含有效成分的量不同,C.,所含杂质的绝对量不同,D.,化学性质及化学反应速度不同,E.,所含有效成分的生理效应不同,四、杂质的限量,(,一,),杂质限量,指药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几（,ppm,）来表示,杂质量 杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,1.,限量检查法 （,Limit Test,）,特点：不需知道杂质的准确含量,(,二,),药物的杂质检查法,（,2,） 灵敏度法,特点：不需对照品,（,1,）对照法,特点：需对照品,（,3,） 比较法,特点：需杂质参数,2.,含量测定法,测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、,pH,值等。,特点：,准确测定杂质的量，不需对照品,（三） 杂质限量的计算,例题,注意：统一单位,求的目的（,L,？,C,？,V? S?,）,是否稀释,限量表示方法,例,1,：茶苯海明中氯化物检查,取本品,0.30g,置,200ml,量瓶中，加水,50ml,、氨试液,3ml,和,10%,硝酸铵溶液,6ml,，置水浴上加热,5min,，加硝酸银试液,25ml,，摇匀，再置水浴上加热,15min,，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置,15min,，滤过，取续滤液,25ml,置纳氏比色管中，加稀硝酸,10ml,，加水稀释成,50ml,，摇匀，在暗处放置,5min,，与标准氯化钠溶液,(10,gCl/ml)1.5ml,制成的对照液比较，求氯化物的限量,？,例,2,：谷氨酸钠中重金属的检查,取本品,1.0g,，加水,23ml,溶解后，加醋酸盐缓冲液（,pH3.5,）,2ml,，依法检查，与标准铅溶液,(10,g Pb/ml),所呈颜色相比较，不得更深，重金属限量为百,万分之十，求取标准铅溶液多少毫升？,练习,1.,检,查,某药物中的砷盐，取标准砷溶液,2ml,（每,1ml,相当于,1,g,的,As,）制备标准砷斑，砷盐限量为,0.0001,，应取供试品的量为,A. 0.20g B. 2.0g C,0.020g,D. 1.0g E. 0.10g,已知：,C,1,g/ml,110,6,g/ml,V,2ml,L,0.0001%,2.,检查维,生,素,C,中的重金属时，若取样量为,1.0g,，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每,1ml,0.01mg,的,Pb,）多少,ml,？,A. 0.2ml B. 0.4ml C,2ml,D. 1ml E. 20ml,讨论,药物纯度,符,合规定系指（）。,A.,含量符合药典的规定,B.,纯度符合优级纯试剂的规定,C.,绝对不存在的杂质,D.,对患者无不良反应,E.,杂质含量不超过限度规定,讨论,1.,中国药,典,（,2005,年版）规定，在砷盐检查时，取标准砷溶液,2.0ml,（,1ml,相当于,1,gAs,）制备标准砷斑。现依法检查氯化钠中含砷量，规定其限度为,0.00004%,，则应取供试品的质量是,（）。,A.,0.5g,B. 0.2g C. 0.05g,D. 5.0g E. 2.0g,讨论,2.,中国药,典,（,2005,年版）检查氯化钠中重金属的方法如下：取本品,5.0g,，加水,20ml,溶解后，加醋酸缓冲液,(pH,为,3.5)2ml,与水适量使成,25ml,，依法检查，含重金属不得超过百万分之二，则应取标准铅溶液（,1ml,相当于,10,gPb),的体积是,（）。,A.,0.5,B. 5ml C. 0.1ml,D. 1.0ml E. 2ml,讨论,3.,中国药典（,2005,年版）,规,定，磷酸可待因中吗啡的检查方法：取本品,0.10g,，加盐酸溶液（,91000),，使溶解成,5ml,，加亚硝酸钠试液,2ml,，放置,15min,，加氨试液,3ml,，与吗啡溶液,取无水吗啡,2.0mg,加盐酸溶液（,9 1000),使溶解成,100ml5.0ml,用同一方法制成的对照液比较，不得更深。则其限量是（）。,A.,2%,B.0.5% C. 0.25% D. 0.2% E. 0.1%,第二节 杂质的检查方法,（,1,）杂质为已知化合物。,（,2,）杂质化学名称长又无通用简称。,（,3,）无简称或习称,2.,以某类杂质的总称作为项目名称,3.,以检测方法作为项目名称,一、杂质的研究规范,（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称,1.,以杂质的化学名称作为项目名称,根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定,（三）杂质限度的确定,药品安全生产可行批间波动药品稳定性,（二）杂质检查项目的确定,制订杂质限度应考虑的因素,（一）化学方法,二、杂质的常用检查方法,V,E,（二）色谱分析法,1.TLC,（,1,）杂质对照品法,已知杂质对照品并能得到时，用此法。,判断结果：供试品溶液如显与对照品相应的,杂质斑点,，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。,特点：分离效能高，分离的同时进行测定，应用广泛。,供试品,A,对照品,B,A,？,B,前沿,原点,l,0,l,（,2,）供试品溶液自身稀释对照法,当杂质结构不能确定、或无杂质对照品时，采用此法。,要求：杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近,供试液,稀释,对照液,点样、展开、干燥、显色,结果判断：供试液所显杂质斑点与对照液主斑点比较，不得更深,（高）,（低）,3. 1,法与,2,法并用,适用：当药物中存在多个杂质时，其中有的杂质有对照品，有的杂质没有对照品或结构未知,4.,对照药物法,适用：无合适杂质对照品，或供试品杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异,可用与供试品,相同的药物作为对照品，,此药物所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好,1.,外标法,(,杂质对照品法）测定,需要,杂质对照品，进样量需精确控制,供试液：,A,杂,对照液：,A,对,（二）高效液相色谱法(,HPLC),2.,加校正因子的主成分自身对照法（仅适用于已知杂质的控制）,建立方法时，需要杂质对照品；杂质检查时，,不需,杂质对照品,杂质对照品药物主成分为对照,f,校正因子及相对保留时间直接载入各品种质量标准中,供试液,对照液：供试液稀释成与,L,相当的溶液,分别测定,C,杂,3.,不加校正因子主成分对照法,用于单一杂质含量较少，,杂质与主成分结构相似,且无杂质对照品,时杂质的检查,对照液：供试品的,稀释液，,进样测得,A,主,供试液：进样测得杂质,A,i,，,A,i,n,A,主,，,且杂质,A,i, A,主,即为合格.,例如:利巴韦林中有关物质的检查:,对照液(,4,g/ml,),调灵敏度，使主峰峰高达满量程的,25%,样品液(,0.4,mg/ml,),进样,A,i,0.25,A,主,，,且,A,i, A,主。,4.,峰面积归一化法,适用于供试品中结构相似、相对含量较高且限度范围,较宽的杂质含量的粗略考查。,L% = A,i,/(A,i,+ A,主,）,100%,例如：,内酰胺类抗生素中,“,异构体,”,比例的检查。,头孢呋辛酯,A,异构体峰面积与其,A,、,B,异构体峰面积和,之比应为,0.48,0.55,。,（三）气相色谱法(,GC),主要用于药物中,挥发性的杂质,检查，其检查方法与,HPLC,法相同。,利用药物和杂质对光选择性吸收性质的差异,（一）,紫外分光光度法,在,药物无吸收而杂质有吸收,的波长测定吸收度，,规定测得的吸收度不得超过某一限值,二、光谱分析法,（二）,红外分光光度法,用于药物中,无效或低效晶型,的测定,晶型结构,不同，化学键的,键长、键角,等发生不同程度,的变化，导致红外吸收光谱中某些特征峰的,频率、峰,形、强度,等出现显著差异。,432,杂质,（三）原子吸收分光光度法,试样预处理原子化器待检元素的原子蒸气,求出待检元素含量检测器吸收特定,的光,用于,金属,元素的测定,限量检查时：,供试液 ：设含杂质量为,X-,b,对照液 ：供试品 + 限量,-,a,X+L=a,即,b+L=a,符合规定时,b (a-b),b (a-b),不合格,L=a-b,（,1,）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过,2mm,。,（,2,）对照品与供试品同步操作。,2.,正确的比色、比浊方法,。,3.,检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份。,第三节药物中一般杂质的检查,药品检验操作标准,规定：,1.,遵循平行操作原则。,一、氯化物检查法,（一）原理 对照法,氯化物检查合格吗？,供试品加水,溶解使成,25ml,加稀硝酸,10m1,50ml,纳氏比色管,标准氯化钠溶液,加稀硝酸,10m1,硝酸银试液,1.0m1,加水使成,50m1,暗处放置,5,分钟,供试溶液,对照溶液,（二）检查方法 药典附录,1.,在,氯化物检查中，供试品溶液如不澄清，可经滤纸过滤后检查。用于洗净滤纸中的氯化物的溶剂是（）。,A.,含硝酸的水,B.,含硫酸的水,C.,含盐酸的水,D.,含醋酸的水,E.,含氢氧化钠水,讨 论,2.,在,氯,化物检查中，适宜的氯化物浓度（以,Cl,-,计）是（）。,A.50ml,中含,10,50,g,（相当于标准氯化钠溶液,1,5ml),B.50ml,中含,50,80,g,（相当于标准氯化钠溶液,5,8ml),C. 50ml,中含,0.1,0.5mg,（相当于标准氯化钠溶液,10,50ml),D. 27ml,中含,10,20mg,（相当于标准氯化钠溶液,1,2ml),E. 28ml,中含,20,g,（相当于标准氯化钠溶液,2ml),讨 论,讨 论,3.,在氯化物,检,查中，最适宜的酸度是（）。,50ml,中含,5ml,硝酸,B.,50ml,中含,10ml,硝酸,C. 50mll,中含,5ml,稀硝酸,D. 50ml,中含,8ml,稀硝酸,E. 50ml,中含,10ml,稀硝酸,多选：,4.,在氯,化物,检,查中，加入稀硝酸的作用是（）。,A.,加速,AgCl,浑浊的形成；,B.,避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成；,C.,加速氧化银沉淀的生成,D.,加速碳酸银沉淀的生成,E.,产生较好的乳浊,讨 论,5.,在,一,般杂质检查中，所用纳氏比色管的,刻度高低一致，其差别不得超过（）。,1mm,B. 2mm C. 3mm,D. 4mm,E. 5mm,讨 论,6.,在氯化,物,检查中，反应溶液需在,“,暗处,”,放置,5min,后再比较，目的是（）。,避免氯化银沉淀生成,B.,使生成的氯化银沉淀溶解,C.,避免碳酸银沉淀生成,D.,避免单质银析出,E.,避免氯化银沉淀析出,讨 论,7.,下列哪,些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ ）,A.,所用比色管需配套,B.,稀硝酸酸性下,(10ml/50ml),C.,避光放置,5,分钟,D.,用硝酸银标准溶液做对照,E.,在白色背景下观察,讨 论,8.,检查,高,锰酸钾中的氯化物时，需使高锰酸钾褪色后检查，所用试剂是（）。,A.,硝酸,B.,过氧化氢溶液,C.,乙醇,D.,维生素,C,E.,硫代硫酸钠溶液,讨 论,外消色法,9.,在氯化,物,检查中，消除供试品溶液中颜色干扰的方法是（）,A.,在对照溶液中加入显色剂，调节颜色后，依法检查,B.,在供试品溶液中加入氧化剂，使有色物褪色后，依法检查,C.,在供试品溶液中加入还原剂，使有色物褪色后，依法检查,D.,取等量的供试品溶液，加硝酸银试液，滤除生成的氯化银后，再加入规定量的标准氯化钠溶液，作为对照溶液，依法检查,E.,取等量的供试品溶液，加入规定量的标准氯化钠溶液后，作为对照溶液，依法检查,讨 论,内消色法,2,倍量供试品,硝酸银试液,1.0m1,暗处放置,5,分钟,供试溶液,对照溶液,硝酸银试液,1.0m1,标准氯化钠溶液,无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液,颜色的,干扰消除了！,内消色法,（一）原理 对照法,二、硫酸盐检查法,（二）测定条件,1.,标准,K,2,SO,4,溶液,0.1mg/ml,，,50ml,溶液中含,0.1,0.5mg,所显浑浊梯度明显。,2.,盐酸酸性条件下进行。,3.,试剂：氯化钡,4.,白色浑浊而不是白色沉淀,5.,比浊方法。,（三）干扰及排除,若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。,药物中,硫,酸盐检查时，所用的标准对照液是（ ）,A.,标准氯化钡,B.,标准醋酸铅溶液,C.,标准硝酸银溶液,D.,标准硫酸钾溶液,E.,以上都不对,讨论,三、铁盐检查法,（一）硫氰酸盐法,Ch.P,（,2010,）、,USP,1.,原理 对照法,铁盐检查合格吗？,供试品加水,溶解使成,25ml,50ml,纳氏比色管,供试溶液,对照溶液,2.,检查方法 药典附录,用水稀释使成,35m1,用水稀释使成,50m1,用水稀释使成,25m1,30%,硫氰酸铵溶液,3ml,加稀盐酸,4ml,与过硫酸铵,50mg,加稀盐酸,4ml,与过硫酸铵,50mg,标准铁溶液,30%,硫氰酸铵溶液,3ml,讨论,1.,中,国药典（,2010,版）铁盐检查中，所使用的显色剂是（）。,A.,硫氰酸铵溶液,B.,水杨酸钠溶液,C.,氰化钾溶液,D.,过硫酸铵溶液,E. Ag(DDC),溶液,2.,中国药,典,收载的铁盐检查，主要是检查（）,A. Fe,B. Fe,2+,C. Fe,3+,D. Fe,2+,和,Fe,3+,E.,以上都不对,讨论,3.,中国,药,典,(2010,年版）铁盐检查法中，需将供试品中的,Fe,2+,氧化成,Fe,3+,，常用的氧化剂是（）,A.,硫酸,B.,硝酸,C.,过硫酸铵,D.,过氧化氢,E.,溴,讨论,多选,4.,中,国,药,典,(2010,年版）铁盐检查,法中，加入氧化剂过硫酸铵的作用是（）,氧化,Fe,2+,成,Fe,3+,而显色,B.,氧化,Fe,2+,成,Fe,3+,后与显色剂显色,C.,氧化过量的显色剂硫氰酸铵,D.,防止硫氰酸铁分解褪色,E.,防止铁盐水解,（二）巯基醋酸法,BP,对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵,在加巯基醋酸试液前，应先加入,20%,枸橼酸溶液,2ml,，使枸橼酸与铁离子形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。,反应式：,重金属,系指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。如银、铅、汞、铜、镉、锡等。以,铅为代表,。,中国药典共收载三法。,四、重金属检查法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物，为最常用的方法。,（一）第一法 硫代乙酰胺法,1,、原理 对照法,重金属检查检查合格吗？,25ml,纳氏比色管,乙：供试溶液,甲：对照溶液,检查方法,27ml,用水或规定,溶剂稀释使,成,25m1,加稀醋酸盐缓冲液（,pH3.5)2ml,标准铅溶液,1-2ml,硫代乙酰胺试液,2ml,硫代乙酰胺试液,2ml,供试液,25ml,硫代乙酰胺试液,2ml,供试液,25ml,标准铅溶液,1-2ml,丙：供试溶液对照液,（二）第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法,适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。,1.,原理 对照法,将供试品于,500,600,炽灼破坏后，加硝酸加热处理，使有机物分解、破坏完全后，依一法检查。,2.,操作方法,（三）第三法 硫化钠法,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。,2.,测定条件,（,1,）,NaOH,碱性条件下,（,2,）显色剂：硫化钠,1.,原理 对照法,讨论,.,中国药典（,2005,版）,规,定检查的,“,重金属,”,是指（）。,A.Pb,B.Pb,和,Hg,C.,密度大于,5g/cm,3,的金属杂质,D.,贵重金属杂质,E.,在试验条件下能与,2-,显色的金属杂质,讨论,2.,中,国药典,(2010,年版）检查重金属杂质,时，是以下列哪种金属为代表的（）,A.,铅,B.,铜,C.,银,D.,锌,E.,汞,讨论,.,在,重,金属的检查法中，使用的硫代乙酰胺试液的作用是（）,A.,稳定剂,B.,显色剂,C.,掩蔽剂,D. pH,调整剂,E.,标准溶液,讨 论,.,中国药,典,（,2010,版）重金属检查法的试验条件是,27ml,供试液中含（）。,A.,稀醋酸,2ml,B.,稀盐酸,2ml,C.,稀硫酸,2ml,D.,醋酸盐缓冲液,(pH,为,3.5)2ml,E.,磷酸盐缓冲液,(pH3.5)2ml,讨 论,5.,中国药,典,（,2010,版）采用硫代乙酰胺法检查药物中的重金属，以下叙述正确的是（）。,A.,在,pH,为,3.5,的磷酸盐缓冲液中进行,B.,在,pH,为,5.0,的醋酸盐缓冲液中进行,C.,标准铅溶液的浓度为,100,g/ml,D.,标准铅溶液用量为,1,2ml E.,以上都不是,讨 论,6.,重,金,属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液最佳的,pH,是（）。,A.1.5,B.3.5,C. 7.3,D. 9.5 E. 11.5,讨 论,7.,在检,查,酸不溶性或在酸中析出沉淀的药物中的重金属时，所采用的显色剂是（）。,A.,在硫代乙酰胺试液,B.,硫化氢试液,C.,硫化钠试液,D.,醋酸汞试液,E.,以上都不是,讨 论,多选,10.,中,国药,典,(2010,年版）重金属检查中，所使用的显色剂是（）。,硫化氢试液,B.,硫代乙酰胺试液,C.,硫化钠试液,D.,氰化钾试液,E.,硫氰酸铵试液,讨 论,多选,11.,中,国药典,(2010,年版）,检,查重金属的方法包括（）。,A.,古蔡法,B.,硫代乙酰胺法,C.,炽灼后的硫代乙酰胺法,D.,硫化钠法,五,砷盐检查法,古蔡氏法,二乙基二硫代氨基甲酸银法,（,Ag-DDC）,（一）,古蔡氏法：,遇,HgBr,2,试纸生成,黄色,棕色,的砷斑，与,2ml,标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，颜色不得更深。,1.,原理,对照法,2.,仪器装置,3.,方法：,KI,和酸性,SnCl,2,的作用,醋酸铅棉花的作用,本法适用于不含,Sb,或含,Sb,量小于,100,g,的供试品。,供试品、,HCl,、,Zn,、,KI,、,SnCl,2,Pb(Ac),2,棉,HgBr,2,试纸,返 回,KI,和酸性,SnCl,2,的作用：,将五价砷还原为三价砷，,加快反应速度,抑制锑化氢（锑斑）的生成,促进,AsH,3,的生成,形成,Zn-Sn,齐，去极化,，使氢气均匀连续发生,返 回,Pb(AC),2,棉,的作用：,消除锌粒和供试品中可能含有的少量的,硫化物,的影响。,返 回,4.,供试品处理,（1）供试品为,S,2-,SO,3,2-, S,2,O,3,2-,等: 因在酸中生成,H,2,S,SO,2,与,HgBr,作用生成,HgS,或,Hg，,干扰砷斑检查。,用,硝酸氧化,成硫酸盐可消除。,（2）供试品为,Fe,3+,，能消耗,KI，SnCl,2,，可,先加足量,SnCl,2,。,（,3,）,环状,结构有机药物，先,有机破坏。,（,4,）,含锑,药物，改用,白田道夫,（,Betterdorff,）法,2As,3+,+ 3SnCl,2,+ 6HCl 2As+ 3SnCl,4,+ 6H,+,胶态、棕褐色,1.,原理：,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法,（,silver diethyl dithio carbamate),（,Ag-DDC,法,）,2.,仪器装置,：,本法适用于含,Sb,量小于,500,g,的供试品。,Ag(DDC),的,吡啶溶液,(USP),三乙胺,-,三氯甲烷溶液,(ChP),3.,方法：白色背景下，从上至下观察；,或在,510nm,处，测定吸收度,（三）次磷酸法,BP,原理 对照法,用于：硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物等。,小结,其他要求：原理，试液的作用， 对照的方法,砷盐检查法的仪器装置,讨 论,多选,1.,中,国药,典,（,2010,年版）,收,载的古蔡氏检砷法的基本原理是（）。,A.,金属锌与酸作用生成新生态氢,B.,新生态氢与砷盐作用生成,AsH,3,沉淀,C.,产生的气体遇醋酸铅棉花产生砷斑,D.,产生的气体遇溴化汞试纸产生砷斑,E.,比较供试品产生的砷斑与标准砷斑的颜色强度,讨 论,.,中国,药,典（,2010,版）古蔡氏检砷法中，应用醋酸铅棉花的目的是（）。,A.,吸收锑化氢,B.,吸收砷化氢,C.,吸收硫化氢,D.,吸收二氧化硫,E.,吸收二氧化碳,讨 论,.,中,国,药典,(2010,年版）古蔡氏检砷法,中，加入碘化钾试液的主要作用是（）,还原五价砷成砷化氢,B.,还原五价砷成三价的砷,C.,还原三价砷成砷化氢,D.,还原硫成硫化氢,E.,还原氯化锡成氯化亚锡,讨 论,多选,4.,在,古,蔡氏检,砷法中，酸性氯化亚锡的作用包括（）。,A.,还原,5,价的砷成,3,价的砷,B.,还原,3,价的砷成砷化氢,C.,还原碘成碘化物,D.,与锌作用形成锌锡齐，使氢气均匀连续发生,E.,可抑制锑化氢的生成,讨 论,5.,Ag(DDC),法检查,砷,盐的原理是（）,A.A(DDC),吡啶溶液与砷盐作用，使,As3+,还原为红色胶态砷,B.,砷盐与,Ag(DDC),吡啶溶液作用，使,Ag(DDC),中的,DDC,还原为红色胶体溶液,C.,砷盐与,Ag(DDC),吡啶溶液作用，使,Ag(DDC),中的,DDC,还原为蓝色溶液,D.,砷化氢与,Ag(DDC),吡啶溶液作用，使,Ag(DDC),中的银还原为红色胶态银,E.,砷化氢与,Ag(DDC),吡啶溶液作用，使,Ag(DDC),中的银还原为银原子沉淀,讨 论,6.,次磷酸盐,检,砷法主要用于（）,A.,硫化物中砷盐的检查,B.,亚硫酸盐中砷盐的检查,C.,含锑药物中砷盐的检查,D.A+B,E.A+B+C,讨 论,7.,中国,药,典,(2010,年版）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，采用（）,A.,古蔡氏法,B.Ag(DDC),法,C.,白田道夫法,D.,次磷酸法,E.,亚硫酸法,六、干燥失重测定法,干燥失重：药品在规定条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。,检查：药物中的,水分和挥发性物质,1.,常压恒温干燥法,适用于受热较稳定的药物。,温度：,105,例如：二甲硅油在制备过程中产生的三甲胺、甲醇等以及低聚物等挥发性物质，影响药品质量，必须控制它们的限量。,Ch.P,规定：取本品，在,150,干燥,3h,，减失重量不得过,1.0%,。,3.,减压干燥法,适用于熔点低、受热分解的药物,2.,干燥剂干燥法,适用于受热易分解或升华的药物,干燥剂：,硅胶、硫酸、五氧化二磷,氯化铵、硝酸异山梨酯（消心痛）,山梨醇、乙酰半胱氨酸,七、水分,（结晶水、吸附水和游离水）,测定法,八、炽灼残渣检查法,炽灼残渣：有机药物经炭化或挥发性无机,药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发,性,无机杂质,的硫酸盐。,1.,原理,样品炭化后,+ H,2,SO,4,湿润,700,800,炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）,限量一般为,0.1%,0.2%,2.,操作方法,如炽灼残渣需留作,重金属检查,，则炽灼温度应控制在,500,600,1.,炽灼,残,渣检查法一般加热恒重的温度为（）,A. 500,600,B. 600,700,C. 700,800,D. 800,1000,E. 1000,1200,讨论,例,2.,炽,灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为（）,A. 500,600,B. 600,700,C. 700,800,D. 800,1000,E. 1000,1200,3.,炽灼残渣,的,限量一般为（）,A. 1,B. 0.5,1,C. 0.4,0.5,D. 0.2,0.3,E. 0.1,0.2,4.,炽灼,残,渣检查时，炭化后经硫酸处理后灰化至完全的称为（）,A.,灰分,B.,残渣,C.,硫酸灰分,D.,炽灼灰分,E.,残余灰分,2.,干,燥失重测,定的方法有（ ）,A,炽灼（,500,600,）法,B,常压恒温干澡法,C,减压干燥法,D,干燥剂干燥法,E,减压干燥剂干燥法,3.,干燥失重,测定中应注意哪几个方面,（）,A.,供试品平铺在称量瓶中的厚度一般不超过,5mm,B.,干燥温度一般为,105,C.,可用干燥剂干燥,D.,主要指水分和挥发性物质,E.,测定时间不超过,3,小时,九、易炭化物检查法,检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的,微量,有机杂质,。,这类杂质多数结构未知，常采用加硫酸呈色后与对照液比较的方法进行检查。,标准比色液,由,CoCl,2,K,2,Cr,2,O,7,CuSO,4,配制,KMnO,4,液,对照液为：,讨 论,中,国药典,(2005,年版）中的易炭化物检查法是检查,（）,A.,药物中遇到硫酸易炭化或氧化而呈色的微量有机杂质,B.,药物在规定条件下经干燥后所减失的质量,C.,有机药物与硫酸经高温（,700,800),炽灼后遗留的残渣,D.,药物中残留的有机溶剂,E.,无机药物中的有机杂质,十、残留溶剂测定法,主要检查药物在生产过程中引入的,有害的有机溶剂,常采用,气相色谱法,进行检查,直接进样法,顶空进样法（适用于挥发性大的样品测定）,十一、溶液颜色检查法,控制药物中,有色杂质,的含量,2. 分光光度法,1. 目视比色法,有色杂质对光有吸收，通过测定吸收度可控制其限量,3. 色差计法,通过比较供试品、标准比色液与水之间的色差值,讨论,多选,7.,中,国,药,典,(2005,年版）,检,查溶液颜色的方法包括（）,A.,色谱法,B.,色差计法,C.,红外分光光度法,D.,紫外,-,可见分光光度法,E.,标准比色液比较法,十二、溶液澄清度检查法,检查,不溶性杂质,原理：测量细微颗粒（不溶性杂质）对光的散射来测量溶液的浊度。并和浊度标准液的浊度相比较。,方法：,比浊法。,若供试液的乳色比,0.5,号明显，而不及,1,级时，称为浊度,0.5,号。,第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法,特殊杂质：在该药物的生产和贮存过程中，根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引入的杂质。,方法：,利用药物和杂质在,物理,和,化学,性质上的,差异,进行,物理：外观性状、分配或吸附、对光的吸收的差异,化学：对某一化学反应的差别,杂质与试剂反应,药物无反应,（三）溶解行为的差异,药物溶于水、有机溶剂、酸、碱,杂质不溶于,或反之,（四）旋光性质的差异,手性,C,旋光性,比旋度,/,旋光度,反应药物纯度限定杂质限量,药物和杂质的比旋度差异很大,是否偏离规定范围,药物无旋光性而杂质有,是否超出限定的药物溶液的旋光度值,练习与思考,A,型题,1含锑,药,物的砷盐检查方法为,A.,古蔡法,B.,碘量法,C.,白田道夫法,D.Ag-DDC,E.,契列夫法,2药物中杂,质,的限量是指,A.,杂质是否存在,B.,杂质的合适含量,C.,杂质的最低量,D.,杂质检查量,E.,杂质的最大允许量,3中国药,典,中收载的砷盐检查方法为,A.,摩尔法,B.,碘量法,C.,白田道夫法,D.Ag-DDC E.,契列夫法,B,型题,A.,稀,HNO,3,B.,硫代乙酰胺试液,C. BaCl,2,试液,D. Ag-DDC,试液,E. NH,4,SCN,试液,1. 铁盐检查,2. 硫酸盐检查,3. 氯化物检查,4. 砷盐检查,E,C,A,D,X,型题,1一般杂质检查包括,A。,氯化物检查,B.,硫酸盐检查,C.,重金属检查,D.,砷盐检查,E.,铁盐检查,2干燥失重检查法有：,A.,常压恒温干燥法,B.,干燥剂干燥法,C.,减压干燥法,D.,摩尔法,E.,白田道夫法,4.,热分析法,在程序控制温度下，测定物质的物理、,化学性质与温度关系的一类技术。,热重分析法（,TGA,）,在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系。,特点：样品用量少、,灵敏、快速,常用于贵重和易氧化药物,的干燥失重测定。,反应区间,平台,指积累重量变化达到天平能检测程度时的温度,积累重量变化达到最大时的温度,平台,.差热分析法（,DTA),是在程序升温下，测量供试品和参比物之间的温度差与温度关系的一种技术。,参比物是一种惰性物质，在加热过程中不发生相变和化学变化。因此温差(,T),只与被测物质的量质变化有关。,T= 0,被测物未发生吸,/,放热反应,T= -,为吸热峰 ，峰顶向下,T= +,为放热峰 ，峰顶向上,AB,、,DE,基线部分的,T,不变，显示供试品未发生吸热或放热反应,BCD,部分的为负值，显示供试品发生吸热反应，温度低于参比物质从而产生吸热峰（若供试品发生放热反应，则将产生放热峰，为正值）；,B,D,称峰宽，为曲线离开基线与回至基线之间的温度（或时间）之差,CF,为峰高，指自峰高,C,至补插基线,BD,间的距离；,外推起始点,G,点指在峰前沿边（,BC,）上斜率最大的一点作切线与外延基线的交点，该点在温度轴上的投影数值与供试品的熔点相当（但不一定完全相同）。,测定药物熔点,应用 尖峰为物理变化,药物定性分析 宽峰为化学变化,估测药物的纯度,鉴别,.差示扫描量热法(,DSC),是在程序升温下，测量,维持样品和参比物的温度相同,，系统所需输给待测物质和参比物的,能量差,随温度（或时间）变化的热分析技术。,供试品吸热：系统供能增加,供试品放热：系统供能减少,应用：鉴别、晶型鉴别、纯度检查、测定熔点或水分,