抗心绞痛药物治疗的新选择_刘蔚

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗心绞痛药物治疗的新选择,北京医院心内科,刘 蔚,药物治疗,ABCDE,PCI,CABG,LAD,狭窄,PTCA,后的结果,慢性稳定性心绞痛的治疗策略,Sequential venous,bypass,Rd I,LAD,生活方式调整,+,The goals of treatment include relief of symptoms,inhibition or slowing of disease progression,prevention of future cardiac events such as myocardial infarction(MI),and improved survival.,ACC/AHA,指南,ESC,/,中国,指南,首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）,其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量,预防心肌梗死和死亡，改善预后；,减少或消除症状,Circulation,1999;99:2829,Eur,Heart J,2006;27:1341,减轻症状,(,抗心绞痛治疗,),减少心绞痛的症状,和缺血的发生,预防事件,(,改善预后,),预防心肌梗死和死亡,稳定性心绞痛治疗的主要目的,供氧,需氧,心肌缺氧,心绞痛、心肌梗死,心绞痛的发生机制,扩张冠状动脉，增加冠脉血流,，以调整 氧的供应 降低心脏前后负荷，,降低心肌收缩力，减慢 心率,，以减少耗氧量 改善供求关系,硝酸酯类,Ca,2+,拮抗剂,-,受体阻断剂,目前抗心肌缺血药物的治疗策略,常用的抗心肌缺血药物,抗心肌缺血药物存在的问题,血压下降,心功能低下,心律失常,血液窃流,耐药现象,新型抗心肌缺血药物的开发,机体内存在着强大的自身保护系统,ATP,敏感性钾通道（,K,ATP,）的发现为新型抗,心肌缺血药的开发提供了理论基础,1986,年,Murry,等提出了缺血预适应的概念,人类也存在预适应的自身保护反应,调动机体的内源性防御系统，提高组织的,耐缺氧能力，增强,细胞的自身保护机制,Murry,CE,Circulation,1986;74(5):1124-1136.,Noma,A.,Nature,1983;305(5930):147-148.,梗死前的心绞痛,在,PTCA,或,CABG,中,缺血预适应的概念,缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对,随后发生的长时间缺血更加耐受,临床实际中的缺血预适应：,对照组,(n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,对照组,0,5,10,15,20,25,30,35,预适应处理,梗死面积,(,占风险面积的比例,%,p0.001,Murry,CE.Circulation,1986;74:1124-1136,预适应处理,(n=7),缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤,梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应,Kloner,RA et al.Circulation,1998;97:1042-1045.,急性心肌梗死主要的早期心血管事件,(,死亡、,再梗死、,心衰、休克,),0,5,10,15,20,有,(n=45),急性心肌梗死发作前,24,小时心绞痛发作,无,(n=380),事件率,(%),PTCA,中发生的缺血预适应,Deutsch E et al.Circulation,1990;82:2044-2051,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,(mV),第一次扩张,第二次扩张,ST,段变化,-,缺血的心电图表现,-,-0.16,-0.14,-0.12,-0.1,-0.08,-0.06,-0.04,-0.02,0,(%),乳酸释放,-,缺血的血生化征象,第一次扩张,第二次扩张,球囊扩张,90,秒,(,第一次扩张,),球囊扩张,90,秒,(,第二次扩张,),5,分钟间隔,AD,AD,线粒体,K,AT,P,通道,缺血预适应与,K,ATP,的,开放,K,+,K,+,细胞膜,K,ATP,通道,K,+,腺苷,(A1,A3),缓激肽,(B2),内源性阿片,(),血管紧张素,(AT1),去甲肾上腺素,(1),两种心肌细胞,K,ATP,开放的不同作用,5-,羟基癸酸酯,ATP,敏感性钾通道（,K,ATP,）的作用,钾外流,缩短动作电位时程,膜超级化,减少钙内流,减轻细胞损伤,K,ATP,是受细胞内,ATP,调节的一种内向整流钾通道，存在于,心肌细胞膜,、骨骼肌、平滑肌、胰腺,细胞、脑、肾脏和细胞器（,线粒体,）等。,心肌细胞膜,K,ATP,开放：,Noma,A.,Nature,1983;305(5930):147-148.,心肌细胞线粒体,K,ATP,开放,膜去极化，,K,+,内流，调节基质容积大小，控制电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进线粒体呼吸，,增强组织耐缺氧能力,。,心肌保护作用,线粒体,K,ATP,是抗心肌缺血药物作用的新靶点,绝对梗死重量,(g),危险区域的,%,梗死面积,LV,区的梗死面积,%,0,10,20,30,40,梗死面积,对照组,尼可地尔组,*,*,*,每组,N=8,均值,SE,*p0.01,vs,对照组,Lamping KA et al.,J,Cardiovasc,Pharmacol,1984;6:536,K,ATP,通道,开放剂,可减少心肌梗死面积,K,ATP,通道,开放剂,减少心肌梗死面积,对照组梗死面积为,53%,，尼可地尔组降至,5%,（,p0.05),线粒体,K,ATP,阻滞剂,5-HD,阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用,Tsuchida,A et al.,J Am,Coll,Cardiol,2002;40:1523,均值,SE,0,10,20,30,40,50,60,70,对照组,尼可地尔组,5HD,组,尼可地尔,+5HD,组,(%),梗死面积,*,5-HD,：,5-,羟基葵酸盐，线粒体,K,ATP,通道选择性阻滞剂,*,p0.05,vs.,对照,p0.05,vs.,尼可地尔,+5HD,K,ATP,通道,开放剂,尼可地尔适用于各种心绞痛,适合各种类型心绞痛，总有效率达,71.8%(n=8349),0%,20%,80%,100%,40%,60%,71.8%,总有效率,71.8%,劳力型心绞痛,75.9%,卧位心绞痛,67.3%,心肌梗死后心绞痛,72.6%,变异型心绞痛,71.8%,不稳定性心绞痛,73.5%,混合性心绞痛,Pharma,Medica,2003;,Vol,21,163-168,尼可地尔对心血管事件的影响,(IONA),Lancet 2002;359:1269-75,研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者,的影响,试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照,研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者,5,126,例,研究方法：尼可地尔,(,20-40mg/d,),或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗,1,-,3,年（平均 随访,1.6,年）,研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛,导致的住院,尼可地尔主要终点事件显著下降,1,2,3,0,1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,年,相对风险下降,17%,p=0.014,CHD,死亡，非致死性,MI,，,或因心源性胸痛的非计划入院,标准治疗,+,尼可地尔,86.9,%,（,337/2,565,）,标准治疗,+,安慰剂,84,.5%,（,398/2,561,）,IONA,研究组,.Lancet 2002;359:1269,无事件患者的比例,17%,日本冠心病（,JCAD,）研究,研究目的：,JCAD,研究是一项多中心,(217,中心,),协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较,研究对象和方法,：,JCAD,研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉,75%,以上狭窄。,喜格迈组,2,558,名，安慰剂组,2,558,名,研究剂量,:,喜格迈,5mg,tid,，对照组为安慰剂,随访时间：,平均随访时间为,2.7,年,JCAD,研究组,.,Circ J 2010;74:503 509,主要终点事件：全因死亡,10,7.5,患者百分比,（,%,）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,时间,（,年,）,0,1,5,2.5,对照组,尼可地尔,HR 0.65,（,0.51-0.84,）,p=0.0007,35,%,JCAD,研究组,.,Circ J 2010;74:503 509,K,ATP,通道,开放剂,在各国指南中地位,欧洲稳定性心绞痛指南（,2006,）,K,ATP,通道,开放剂,可用于缓解和控制症状、治疗心脏,X,综合征,中国慢性稳定性心绞痛防治指南（,2007,）,K,ATP,通道,开放剂,可用于缓解和控制症状，推荐级别,IIa,类,日本心肌梗死二级预防（,2006,）,K,ATP,通道,开放剂,尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻,缺血的抗心绞痛药物,英国非,ST,段抬高急性冠脉综合征指南（,2001,）,尼可地尔有助于缓解,胸痛、减轻缺血和控制心律失常,药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同程度存在着一定的局限性,缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体,K,ATP,开放起关键作用,动物实验证明，线粒体,K,ATP,开放剂可以保护心肌细胞和减少心血管事件,IONA,研究和,JCAD,研究证实,K,ATP,开放剂尼可地尔可以有效减少心血管事件，改善预后,线粒体,K,ATP,开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物,小 结,谢谢！,