38抗菌药物概论spp

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药物概论,化学治疗,概念：,对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗（,chemotherapy,）,各种致病菌微生物和寄生虫,化疗药物的分类,抗微生物药（,antimicrobial drug,）,抗寄生虫药（,antiparasitic agents,）,抗肿瘤药（,antineoplastic agents,）,机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系,机体,抗菌药物,细菌,抗菌作用,耐药性,防治作用与不良反应,体内过程,抗病能力,致病作用,理想的抗菌药物应具备的特点,对细菌有高度选择性,对人体无毒或毒性很低,细菌不易对其产生耐药性,具有很好的药代动力学特点,强效、速效和长效的药物,使用方便,价格低廉,常用术语,抗菌药（,antibacterial drugs,）：,能够抑制或杀灭细菌的药物，用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药,抗生素（,antibiotics,）：,是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能够杀灭或抑制其他病原微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素,常用术语,抗菌谱（,antibacterial spetrum,）,是指药物的抗菌范围,Spectrum of Activity,Narrow-Spectrum Antimicrobial,Wide-Spectrum Antimicrobial,常用术语,抑菌药（,bactiriostatic drugs,）,是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物,杀菌药（,bactiricidal drugs,）,是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物,常用术语,最低抑菌与杀菌浓度,最低抑菌浓度（,MIC,）是指体外培养细菌,18-24,小时后能抑制培养基内细菌生长的最低浓度,最低杀菌浓度（,MBC,）是指能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少,99.9%,的最低药物浓度,常用术语,化疗指数,是评价化疗药物的有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数致死量,LD,50,与治疗感染动物的半数有效量,ED,50,之比来表示（,LD,50,/ED,50,）或,LD,5,/ED,95,之比来表示。,常用术语,抗菌后效应（,post-antibiotic effect,，,PAE,）,指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于,MIC,或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,常用术语,首次接触效应（,first expose effect,）,是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。,1.,G,球菌,(,需氧,),2.G,杆菌,(,需氧,),3.,G,球菌,(,需氧,),4.,G,杆菌,(,需氧,),5.,厌氧菌,:,6.,衣原体、支原体、立克次体、螺旋体,7.,其他,:,如分支杆菌,Bacteria,临床微生物学分类,:,Cocci Bacilli Spiral,Spirillum,Coccobacilli Spirochete,Exotoxins Endotoxin,Figure 15.4b,=Lipid A,细菌的结构,抗菌药作用机制,抑制细菌细胞壁合成,增加胞浆膜的通透性,影响胞浆内生命物质,的合成,核酸,蛋白质,抗叶酸代谢,抑制核酸合成,抑制细胞壁和合成,内酰胺类,万古霉素类,杆菌肽类,抑制,DNA,合成,喹诺酮类,影响胞浆膜的通透性,多粘菌素类,两性霉素,B,制霉菌素,干扰叶酸代谢,TMP,磺胺类,抑制,30s,亚基,四环素类,氨基糖苷类,抑制,50s,亚基,氯霉素类,林可霉素类,大环内酯类,影响,RNA,合成,（利福霉素类）,细菌细胞壁,细菌细胞壁合成,细菌细胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖构成,革兰阳性菌细胞壁厚，肽聚糖含量高；,革兰阴性菌细胞壁薄，肽聚糖含量少,保持菌体内高渗压，使其不受外界环境变化的影响,-,内酰胺类药物,能与细菌,胞浆膜上的青霉素结合蛋白,(PBPs),结合，使转肽酶失活，,阻止肽聚糖形成,造成细胞壁,缺损。,抗菌机制,抑制细菌细胞壁的合成,青霉素类,抑制细胞壁粘肽交叉连结细胞壁缺损水分内渗细菌膨胀变形细菌破裂、溶解。,2.,增加细胞膜通透性,胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋白质分子组成,具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能,影响通透性的主要有,多粘霉素类,和,多烯类抗真菌药,抗菌机制,Polymyxins,interact with phospholipids and cause leakage,particularly in gram-negative bacteria,Amphotericin B,and,nystatin,form complexes with sterols on fungal membranes which causes leakage.,Polymyxins,interact with phospholipids and cause leakage,particularly in gram-negative bacteria,Amphotericin B,and,nystatin,form complexes with sterols on fungal membranes which causes leakage.,细菌核糖体为,70S,，由,30S,亚基和,50S,亚基组成；而,哺乳动物细胞核糖体为,80S,由,40S,和,60S,亚基组成。,某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。,氨基苷类,蛋白质合成全程抑制药,四环素类,30S,亚基抑制药,氯霉素,林可霉素类,50S,亚基抑制药,大环内酯类,3.,抑制蛋白的合成,抗菌机制,抗菌机制,抑制叶酸的合成,谷氨酸 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸,对氨基苯甲酸,(PABA),抑制,DNA,、,RNA,的合成,如：喹诺酮类,（,-,）,DNA,回旋酶,4.,影响叶酸及核酸代谢,磺胺,（,-,）,甲氧苄啶,（,-,）,抗菌机制,细菌的耐药性,概念：,又称抗药性，是细菌产生对抗生素不敏感的现象。,耐药性的种类,固有耐药,获得性耐药：,由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导、通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭,耐药性产生的机制,降低外膜的通透性,产生灭活酶,细菌体内靶位结构改变,加强主动流出系统,改变代谢途径,产生灭活酶,（,1,）水解酶：,-,内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的,-,内酰胺环,（,2,）钝化酶：,催化某些基团结合到抗生素的,-OH,、,-NH,2,上,，使之失去抗菌活性，如,G,杆菌对氨基糖苷类耐药,（,3,）其他：乙酰转移酶、酯酶、核苷转移酶,靶位改变：,药物与靶位亲和力：,如,-,内酰胺类与,PBP,S,结合,靶位结构改变：,a),耐甲氧西林的金葡菌产生,PBP,2,（,MRSA,）,b),链霉素：,P10,蛋白改变,c),利福平：,RNA,多聚酶,亚基的改变,加强主动流出系统,使药物的排出速度大于药物的内流速度，降低药物在菌体内的浓度,如大肠埃西菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等的耐药,细菌细胞壁外膜通透性：,细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性耐药,（,1,）,细菌孔道蛋白质组成、数目、,功能改变：如,G,杆菌对氨基糖苷,类耐药,（,2,）,产生新的蛋白质堵塞孔道：如,细菌对四环素耐药,细菌代谢途径的改变,代谢拮抗物,：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的,PABA,耐药基因的转移方式,突变：,基因突变,转导：,噬菌体,转化：,摄入游离,DNA,接合,:,通过性菌毛或桥接,耐药性产生的原因,滥用,局部用,用量不足,单独用,长期用,对策,应用抗菌药要有严格指征,足量用药、疗程要适当,治疗慢性病要联合用药,不要局部用药,研制新药,抗菌药物合理应用原则,尽早确定病原菌,按适应证选药,抗菌药物的预防应用,抗菌药物的联合应用,防止抗菌药物的不合理使用,Key points,掌握：,抗菌药物的基本概念,熟悉：,抗菌药物的作用机制及细菌耐药性的表现,Questions,抗菌后效应？,抗菌药的作用机制？,简述细菌耐药性的几种表现？,