慢加急性肝衰竭ACLF共识讨论肝衰竭定义和分型诊断

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,慢加急性肝衰竭（,ACLF,）共识讨论,-,肝衰竭定义和分型诊断,王宇明,第三军医大学西南医院,感染病专科分院,APASL,关于,ACLF,共识讨论的过程,各种形式、所有可包含的共识和印度共识,对所有可用数据和共识进行综述,印度共识,2,整天的研讨,活数据共享,推荐意见的雏形呈现,达成一致的共识和未解决的遗留问题,循证医学,定义、诊断、疾病持续时间的意见,列出清单,最后在网站上发表,在,2008,年,APASL,会议上发布,肝衰竭包括的范围,类型、时间限线和基础,目前定义存在的空白,新定义的需要,新定义包含的内容,病原学,普遍性,临床特点,诊断,治疗,预后,慢加急性肝衰竭相关问题,机 制,特性,慢性肝炎,(%),n=118,亚急性肝坏死,(%),n=52,P,病毒,24,44,0.02,年龄,40,32,63,0.001,黄疸前有症状,35,69,0.001,隐匿发生持续时间,2w,12,31,0.001,脑水肿,腹水,肝性脑病,0,0,0,25,23,21,0.001,胆红素,16mg/L,26,77,0.001,高胆红素持续时间,10w,38,75,0.001,血清白蛋白,30g/L,40,65,0.001,慢性肝炎和亚急性肝坏死的比较,26w,肝衰竭发生的时间限线,1w,超急性,急性,4w,8w,先前无肝病,亚急性,慢性肝衰竭,AASLD,日本,法国,中国,英国,美国,急性肝衰竭,慢加急肝衰竭,4w,6w,8w,12w,美国,印度,英国,慢性肝炎,/,慢性肝病,自发失代偿慢性肝病,正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或,肝移植,急性打击,慢性肝衰竭的急性打击,时间,(,年,),正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或,肝移植,急性打击,慢加急肝衰竭的结局,恢复到基线,死亡或肝移植,时间,(,年,),慢性肝损害,急性肝损害,慢性肝损害,急性肝损害,急性和慢性肝打击,定义和分型,ACLF,定义：,英国,肝功能急剧恶化，病史超过,24,周；通常伴诱发事件，导致临床症状急剧加重，伴有黄疸、肝性脑病和,/,或肝肾综合征和,高,SOFA/APACH,评分,Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002,非临床定义,SOFA,：器官衰竭是必要的，迟发的特性,时间限线：,2-4,周？,严重性评估模糊,时间和分值变化？,强调肝病？,ALCF,定义要求,(,美国,kamath),ACLF,的诊断标准,(,无,ALF,或失代偿肝硬化,),临床,生化,放射学,组织学,ACLF,的鉴别标准,(,有可能在其他情况下出现,),共同标准,(,出现在,ALF,或失代偿肝硬化,),腹水、颅内压增高,定义,ACLF,(Diedier Samuel,法国,),定义,患者组,：同源、异种疾病,按照,病因分组,和预后依赖，不包含在定义中,组织病理学有帮助，推荐,经颈静脉肝活检,以评价潜在肝硬化或严重纤维化,定义,预后模型,获得,ICU,和非,ICU,患者的数据,肝衰竭进展的时间过程：,2,周,定义,治疗标准,：评估治疗的效果,日本的,ALF/SALF/ACLF,(Yasuhiro Takikawa),慢加急肝衰竭定义,已知或未知慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭，伴有脑病和凝血酶原活动度降低,(10,5,Lau(2002),各种恶性肿瘤,138,26%,淋巴瘤,/,乳腺癌,蒽环类抗生素,/,固醇类激素,血清,HBV DNA10,5,Yeo(2004),肝细胞癌,33,24%,HBeAg+,Nagamatsu,(2003),肝细胞癌,146,22%,HBeAg+,Jang(2004),肝细胞癌,102,36%,ALT,Yeo(2004),淋巴瘤,22,41%,肝内,cccDNA,Hui(2005),*,多变量分析结果,Lau hepatol intl 2008,HBV,再活化相关的免疫抑制,癌症的强烈化疗,免疫调节药物,(,抗细胞因子,),心脏、肾脏和肝移植,骨髓移植,HIV,感染引起的严重免疫缺陷,Lau hepatol intl 2008,利妥昔单抗,(,抗,CD-20),增加隐性乙型肝炎病人发生暴发性肝炎的风险,224,例连续的恶性淋巴瘤经,利妥昔单抗治疗的,隐性乙型肝炎病人纳入研究,20%,发生暴发性肝炎,隐性乙型肝炎的定义：,HBsAg,阴性,-, PCR,测定,HBV DNA+,变量,风险比,95%,可信区间,P,值,利妥昔单抗,16.84,2.10-137.4,0.0008,类固醇激素,5.01,0.61-40.88,0.133,抗核抗体,(+),3.81,0.471-31.04,0.21,COX,比例风险模型分析,Hui and Lau . Gastroenterology 2005,英国,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=312,酒精性,203(65),肝后性,54(17.3),自身免疫性,13(4.2),病因不明,14(4.5),原发胆汁性肝硬化,10(3.2),其他病因,18(5.7),Wilson,病,血色素沉着病,胆囊纤维化,原发性硬化性胆管炎,Aliment Pharmacol Ther 2006,德国,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=143,n(%),n=27,酒精性,108(75),14(52),肝后性,20(14),9(33),病因不明,5(4),2(7.4),其他病因,10(7),2(7.4),自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,澳大利亚,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=196,酒精性,136(70.9),肝后性,22(11.2),病因不明,20(10.2),其他病因,18(9.2),血色素沉着病,原发性胆汁性肝硬化,1,抗胰蛋白酶缺乏,免疫,Eur J Gastroenterol hepatolo 2000,丹麦,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=8,酒精性,7(87.5),1,抗胰蛋白酶缺乏,1(17.5),Liver Transpl 2001,韩国,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=10,乙型肝炎病毒,8(80),病因不明,2(20),Liver Int 2005,中国,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=338,乙型肝炎病毒,275(81.4),酒精性,45(13.3),病因不明,18(5.3),Transpl Proceedings 2005,中国,ACLF,病因,肝硬化病因,n(%),n=42,乙型肝炎病毒,22(52.4),酒精性,11(26.2),病因不明,7(16.7),Wilson,病,2(4.8),Indian Gastroenterol 2007,诊断和鉴别诊断,ACLF,综合征的临床特性,肝功能异常,黄疸、低蛋白血症，腹水,循环障碍,在,ACLF,中，肝硬化循环改变进一步加重；其中包括平均动脉压（,MAP,）、全身血管阻力（,SVR,）、肾血流量（,RBF,）,MARS,相关研究证明可以引起通过有效地改善,ACLF,的血流动力学，提高患者生存率,多器官衰竭,门体分流型肝性脑病（,PSE,）,肝肾综合征（,HRS,）,高病死率,Sen Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001,胆红素结果与疾病的严重性,胆红素升高水平与,ACLF,严重性一致,胆红素水平,高于,ALF,(,！,),ACLF,经,MARS,治疗采用胆红素作为纳入标准,(20mg/dl),人工肝支持系统降低血清胆红素提高患者生存率,Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liver transpl 2000,heeman, Hepatology 2002,急性肝衰竭疾病严重性标志,(19982005,日本调查结果,),生存,死亡,P,总胆红素,9.4(4.5-16.9),13.2(5.6-23.5),n.s.,凝血酶原时间,41.8(30.0-47.7),23.0(19.6-36.6),0.022,(Yasuhiro Takikawa),ALCF,:,诊断实验,目前尚无单项诊断实验,肝活检：尚无单项组织病理学特性对,ACLF,有诊断意义,模式,1,肝细胞气球样变；玫瑰花形成；细胞内胆汁淤积,模式,2,显著小管增殖；粗糙的浓缩胆栓；嗜酸性变；高度纤维化,肝脏是,ALCF,的重要概念吗？,代偿良好慢性肝病遭受直接损伤,(,首次打击,),脓毒血症,(,二次打击,),全身炎症反应综合征,(SIRS),多器官衰竭,(MOF),代偿,/,失代偿肝病基础上发生脓毒血症,(,首次打击,),SIRS,MOF,(,二次打击,),严重肝功能障碍,与,ALF,的区别,ALF,指,预先不存在肝硬化,的患者出现凝血异常,(,通常,INR1.5),、不同程度的意识改变,(,脑病,),，疾病持续时间少于,26,周,ACLF,在慢性肝病,(,先前诊断或未诊断,),基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，,4,周内并发腹水和,/,或肝性脑病,表 慢加急性肝衰竭亚型区别,1,型,2,型,病程,快速恶化、脑水肿,缓慢恶化,自然恢复可能,有,有限,人工肝支持系统治疗,有效,有限,病死率,/,肝移植,1,周,20%,10%,6,周,40%,50%,3,月,50%,80%,结 论,ALCF,是有别于,ALF,和失代偿肝硬化急性恶化的临床综合征,ALCF,的临床标志是代偿良好的肝病发生急性肝功能障碍；导致黄疸、门体分流型脑病、伴或不伴腹水、多器官功能障碍和预后不良,脓毒血症加重肝硬化循环障碍，在,ACLF,的病理生理过程中起着重要作用,述 评,极具文学色彩的,ACLF,定义,大法官,Potter Stewart,：,“,I cannot define it, but I know it when I see it.”,“,我无法定义它，但看到它时我能认识它”,美国,Kamath,：,“,pornography” definition,“情色”定义,图 慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、发病机制及症状图解,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,无症状肝硬化,(,未诊断,),肝硬化,(,已诊断,),失代偿肝硬化,肝炎病毒,非肝炎病毒,细菌感染,(,脓毒血症,),酒精及其他毒物,静脉曲张出血,HBV,突破,黄疸？,(,是否必须,?),胆红素水平,?,首发症状,?,失代偿症状,?,2,、,4,、,6,、,12,周,?,腹水,?,肝性脑病,?,肝肾综合征,?,静脉曲张出血,?,慢性肝病的组成,急性致伤因素,ACLF“,肝衰竭”发病机制和症状,ACLF,共识讨论稿的不足或问题（,1,）,ACLF,不应与肝衰竭割裂开来研究,将,ACLF,分成,1,、,2,型是否合理，缺乏循证医学证据,按草案,ACLF,与,CLF,差别只在前者多了一个“急”字，但发病,4,周者如何分类未见说明,对,CLF,如何分型，草案未予明确,ACLF,共识讨论稿的不足或问题（,2,）,2,型,ACLF,易与失代偿性肝硬化的后期相重叠,将血清定为,85mol/L,是否恰当？,失代偿性肝硬化或终末期肝病黄疸不一定突出，但在终末期达到本标准者比比皆是,迄今为止发现,ACLF,的升高十分突出，故众多学者提出其界定值应,342mol/L,（,20mg/dl,）,表 肝衰竭的分型,命名,定义,急性肝衰竭,（,ALF,）,急性起病，,2,周以内出现肝衰竭的临床表现,亚急性肝衰竭,（,SALF,）,起病较急，,15,日,26,周出现肝衰竭的临床表现,慢加急性肝衰竭（,ACLF,）,在慢性肝病基础上出现,急性肝功能失代偿,慢性肝衰竭,（,CLF,）,在终末期肝病基础上，出现,慢性肝功能失代偿,肝衰竭诊治指南, 2006, 8,PTA,40%,；,CLF,：,171,mol/L,慢加急性肝衰竭（ACLF）,定义,Wasmuth,等,有,肝硬化,的组织学改变,有,肝硬化,室验室或超声证据,最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和或肝性脑病,级，,符合肝失代偿定义,，且须住,ICU,病房,不存在可影响肝功能的肝细胞癌（,HCC,）或代谢性肝肿瘤等,在近,3,月内未用免疫抑制治疗,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）,定义,Jalan,等,有代偿性慢性肝病,最近因,脓毒症或上消化道出血,等发生肝功能恶化,述评：临床上脓毒症或上消化道出血等常为肝失代偿的表现,Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）,定义,Schmidt,等：,8,例,MARS,酒精性肝硬化：,6,例,酒精性脂肪肝：,1,例,Alpha1-AT,缺乏症合并感染：,1,例,评述：,8,例病人几乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定义,慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低,伴有间歇性肝性脑病发作，是门脉明显高压和慢性终末期肝病的标志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000,.,813-816.,肝衰竭的病理改变,典型改变：,肝坏死,（包括大块和亚大块坏死）及,肝功能失代偿,-,肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病,以非氮质性为主,-,肝硬化：主要表现为肝功能失代偿,非典型改变：,-,肝细胞功能的全面瘫痪（,paralized,）或顿挫（,stuned,）,而非坏死，如,水肿型,（肝细胞高度肿胀）,-,肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿：,如,ACLF,表 急性肝性脑病和慢性肝性脑病的区别,特征,急性,慢性,起病速度,急剧,缓慢,肝脏急性萎缩,显著,不明显,腹壁侧支循环,多无,有,腹水,无或有,常见,扑翼样震颤,可见,常见,躁狂,常见,罕见,血清胆红素,显著升高,轻中度升高或正常,血氨,升高或不升高,显著升高,血清氨基酸,除支链氨基酸外，普遍增加,芳香氨基酸增加，支链氨基酸降低,中枢神经系统,脑水肿常见，易形成脑疝,神经胶质异常极常见（,型星状胶质细胞增生）,肝脏病变,坏死表现,肝硬化表现,类型 定 义 亚 型 亚 型 分 型,A,急性肝衰竭相关,HE,B,门,-,体分流相关,HE,，,且无内在肝细胞疾病,C,与肝硬化及门脉高压 阵发性,HE,诱因型,和,/,或门,-,体分流相关,HE,自发型,(,无明显诱因,),复发型,持续性,HE,轻型,重型,治疗依赖型,轻微,HE,表 肝性脑病的新分类法,A,：,a,cute liver failure; B:,b,ypass; C:,c,irrhosis,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,急性肝衰竭,慢加急性肝衰竭,病史,短,长,营养状况,好,差,肝脏,+,硬,脾,+,蜘蛛痣,0,+,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鉴别,图 急性肝衰竭与进展性肝硬化患者全身和局部血流的变化比较,急性肝衰竭,进展性肝硬化,全身血管阻力,心输出量,平均动脉血压,肌肉血流量,=,肾血流量,=,内脏血流量,严重低血糖,+,血管崩溃,+ +,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123,ALF:,急性肝衰竭,SALF:,亚急性肝衰竭,ACLF:,慢加急性肝衰竭,CLF:,慢性肝衰竭,692,例肝衰竭患者的生存曲线,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,有（无）肝硬化基础肝衰竭预后因素不同,有肝硬化,Age+,1.075,HE,+0.275Log,e,ALT,+0.362 Log,e,TB,0.751Log,e,PTA,0.217 Log,e,BUN,无肝硬化,PI=0.016,Age,+1.148,HE,0.294,Log,e,TB,0.826Log,e,PTA,*,HE(,肝性脑病,),有,=1,，无,=0,预后指数（,PI,）,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,图,171,例肝衰竭（肝硬化 有,/,无）预后判断,ROC,曲线,PI,预测结果明显优于,MELD,公式和,Child-Pugh,评分,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF),Encephalopathy within,8 wks,of onset disease,Acute-on-Chronic Liver Failure (A-CLF),precipitated by sepsis, bleeding, alcohol,Chronic decompensation (CLF),progression of end stage liver disease,Clinical manifestations similar ,encephalopathy,jaundice, hepatorenal syndrome, systemic,vasodilatation, but,differences in severity & in,patho-physiol. disturbance,新方案的优点,符合国内外学者的最新认识,以肝细胞坏死为主者,可归入,ALF,或,SALF,-,二者以,2,周为界,以肝功能失代偿为主者,可归入,ACLF,或,CLF,-,ACLF,：慢性肝病基础上出现,急性肝功能失代偿,（,171,mol/L,）,-,CLF,：终末期肝病基础上出现,慢性肝功能失代偿,（,171,mol/L,）,结 论,ACLF,乃至肝衰竭的命名、定义和分型是热门临床研究领域,形成国际共识确有必要,APASL,近年作了大量工作,有关,ACLF,的命名、定义和分型尚有较多争议,ACLF,不应与肝衰竭割裂开来研究,共识小组期待我国同道的积极参与,Thank you!,