抗血管生成在胃癌治疗之路

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗血管生成在胃癌的治疗之路,同济大学附属天佑医院,复旦大学附属肿瘤医院,李进,晚期胃癌的化疗历程,RR,15%,20,-30% 23,-,72,%,40,%,OS,4,-5m,6-7m,6,m,8,m,20,世纪,60,年代,20,世纪,7080,年代,20,世纪,90,年代,21,世纪,5-fu,基础,FAM,ELF,UFTM,FAMTX,EAP,FAP,FU,P,ECF,LFEP,5-FU+/-LV/P,卡陪他滨, S-1,紫杉烷,奥沙利铂,CPT-11,靶向治疗,1991,JCO,报道了一项,EORTC,的,III,期临床试验研究，结果显示,FAMTX,方案比,FAM,具有更高的有效率和生存优势，因此，,FAMTX,被许多学者推荐为当时的,标准方案,1993,年,ECF,和,FAMTX,方案比较，中位生存时间、客观有效率更佳。在欧洲，,ECF,方案被认为是进展期胃癌化疗的,标准方案,。但是，该方案中因为表阿霉素有心脏毒性，其应用有很多争议,1980,John S Macdonald,博士最先证实了,FAM,方案的有效性：可以使进展期胃癌患者的中位生存期达到,5.5,个月，且耐受性好,一度成为金标准,1997,CF,与,FAM,及,ECF,比较，,CF,方案的结果并不亚于,ECF,方案，且没有阿霉素带来的毒副反应。许多亚洲和美国学者更倾向于选择,CF,作为,推荐方案,2015NCCN:,化疗变更为全身治疗,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗,2015,年,NCCN,指南更是废弃“化疗”或,“系统化疗”,的说法,全部替代为,“系统治疗”,，以兼顾化疗和靶向治疗,靶向药物治疗晚期胃癌是突破方向,Murad,A.M,et al,.,Cancer,1993;,72:3741. 2.,Vanhoefer,U,et al. J Clin Oncol,2000;,18:26482657. 3.Ajani,JA,et al.,ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract,8. 4.,Van,Cutsem E,et al. J Clin Oncol,2006; 24:49914997,.,5,.,Dank M,et al. Ann Oncol,2008,; 19:14501457. 6,.,Cunningham D,et al.,N.Engl.J Med,2008; 358:3646.,7,.,Kang Y.K,et al. Ann Oncol,2009; 20:666673.,8. Van Cutsem E,et al. J Clin Oncol,2009; 27:Abstract 4509. 9.,Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.,曲妥珠单,抗,X/FC*,(,8),EOX,(6),XP,(7),ECX,(6),ECF,(6),DCF,(4),EOF,(6),IF,(5),CF,(4),FAMTX,(2),BSC,(1),C+S1,(3),HER2 IHC 2+ / FISH+,和,IHC 3+,雷莫卢单,抗,(9),阿帕替尼,(10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,+OS,+OS,1,.4m,+OS,11,.4m,正在研究中的胃癌靶点与药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌靶向治疗,III,期临床,研究进展,靶点,药物,研究,人群,n,试验设计,主要终点,研究结果,HER2,单抗,曲妥珠单抗,ToGA,HER2+,晚期,GC,一线,584,X/F+PHerceptin,OS,成功,HER2,TKI,拉帕替尼,LOGiC,HER2+,晚期,GC,545,XELOXLapatinib,OS,失败,TYTAN,HER2+,转移性,GC,二线,261,PaclitaxelLapatinib,OS,失败,EGFR,西妥昔单抗,EXPAND,晚期,GC,一线,904,XPCetuximab,PFS,失败,帕尼单抗,REAL3,晚期,GC,553,EOXpanitumumab,OS,失败,mTOR,依维莫司,GRANITE-1,晚期,GC,一线后,648,BSC,Everolimus,OS,失败,C-MET,Rilotumumab,RILOMET-1,晚期,GC,一线,610,ECX,Rilotumumab,OS,进行中,Onartuzumab,MetGastric,HER2-MET+,晚期,GC,800,mFOLFOX6,Onartuzumab,OS,进行中,VEGF,贝伐珠单抗,AVAGAST,晚期,GC,一线,774,XPAvastin,OS,失败,VEGFR,Ramucirumab,RAINBOW,晚期,GC,一线后,665,PaclitaxelRamucirumab,OS,成功,REGARD,355,安慰剂,vs Ramucirumab,OS,成功,阿帕替尼,NCT01512745,晚期,GC,二,线后,270,安慰剂,vs,阿帕替尼,OS,成功,VEGFRPDGFRRAF,瑞戈非尼,INTEGRATE,（,Phase II),晚期,GC,一二线后,152,BSC+,瑞戈非尼,vs BSC+,安慰剂,PFS,成功,目前的相关靶点,HER-2,VEGFR,C-MET,mTOR,EGFR,目前的相关靶点,HER-2,VEGFR,C-MET,mTOR,EGFR,曲妥珠单抗,拉帕替,尼,HER2,信号通路与胃癌,胃癌,HER2,阳性率,10%,38%,1-5,胃食管结合部癌高于胃癌，肠型胃癌高于弥漫型胃癌,2-4,HER,受体间,形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化,，,激,活,下游,的,PI3K-Akt-mTOR,和,Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK,通路,，刺激细胞增殖、,分化及肿瘤形成,，,促进肿瘤新生血管生成,，等,1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71.,2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007.,3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271.,4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104.,5.Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479.,抗,HER-2,药物研究结果,ToGA,研究,（,曲妥珠单抗,）,LOGIC,研究（拉帕替尼）,Tytan,研究（拉帕替尼）,发表时间,2010,年,2013,年,2013,年,研究性质,全球、多中心、随机、开放,III,期临床研究,随机、,双盲,、,对照,期,（一线）,随机、开放性、对照,III,期研究（二线）,患者类型,HER-2,阳性患者,组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病，,HER-2,阳性,HER2,阳性且既往接受一种含氟嘧啶和,/,或顺铂方案治疗的,AGC,患者,分组设计,5-FU,或 卡培他滨,+,顺铂,(n=290),5-FU,或 卡培他滨,+,顺铂,+,曲妥珠单抗,(n=294),拉帕替尼,+,奥沙利铂,+,卡培他滨（,n=249,）,安慰剂,+,奥沙利铂,+,卡培他滨（,n=238,）,拉帕替尼联合紫杉醇组（,n=132,）,单药紫杉醇组（,n=129,）,主要终点,总生存,期,（,OS,）,总生存,期,（,OS,）,总生存,期,（,OS,）,结果,曲妥珠单抗,延长,OS,2.7,个月，,延长,次要研究终点,PFS,1.2,个月，提高,肿瘤缓解率,12.8%,中位,OS,分别为,12.2,个月和,10.5,个月，,p=0.3492,亚洲人群亚组,OS,获益,没有达到主要终点,OS,中位,OS,分别为,11.0,个月和,8.9,个月，,p=0.2088,HER2,高表达亚组,OS,获益,没有达到主要终点,OS,Bang YJ,et al. Lancet 2010;,376:687,697,Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO,LBA4001.,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11,.,ToGA/Tytan,研究结果思考,同样针对,HER2,靶点，,ToGA,研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的,TytAN,研究却为阴性结果？,提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。,ToGA,研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了,HER2,阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。,Tytan,研究的,IHC,3+,亚组及,LOGiC,研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。,目前的相关靶点,HER-2,VEGFR,C-MET,mTOR,EGFR,帕尼单抗,西妥昔单抗,EGFR,信号通路与胃癌,EGFR,是人表皮生长因子受体（,HER,）家族成,员,胃癌中,EGFR,过表达率,27%,44%,1-3,有研究表明,EGFR,表达水平与疗效无关；生物标志物分析证实,Kras,突变或,EGFR,基因拷贝数增加在胃癌少见；低水平的,EGFR,和,EGF,表达，治疗反应率为,100%,1.Kim MA et al. Histopathology 2008;52:738-746.,2.Lieto E et al. Ann Surg Oncol 2008;15:69-79.,3.Gamboa-Dominguez A et al. Mod Pathol 2004;17:579-5,4.Br J Cancer 2009;100:298-30487.,抗,EGFR,药物研究结果,REAL-3,研究（帕尼单抗,）,EXPAND,研究（西妥昔单抗）,发表时间,2012,年,2012,年,研究性质,随机、多中心研究,全球、多中心、随机研究,患者类型,未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食管腺癌患者,晚期胃或胃食管结合部癌,分组设计,EOC,#,（,n=275,）,mEOC-P,（,n=278,）,C+XP,*组（,n=455,）,XP,组（,n=449,）,主要终点,总生存期（,OS,）,无进展生存,期,（,PFS,）,结果,EOC,和,mEOC-p,组中位,OS,分别为,11.3,个月和,8.8,个月（,HR=1.37,，,95%CI,1.07-1.76,；,P=0.013,）,未达到主要终点,OS,C+XP,组和,XP,组,中位,PFS,分别为,4.4,个月和,5.6,个月（,HR=1.091,；,95%CI,0.920-1.292,；,P=0.3158,）,未达到主要终点,PFS,Waddell,et al, 2012, ASCO,oral abstract session,LBA4000,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3,.,*,顺铂,(P),：,80mg/,m,2,d1, q3w;,卡培他滨,(X),：,1000mg/,m,2,bid d1(,晚,)-d15(,早,);,q3w,#,表柔比星,(E),50mg/m,2,，,d,1,；奥,沙利铂,(O),130mg/m,2,，,d1,；卡,培他滨,(C) 1250mg/m,2,/d d1-21,EGFR,靶点研究的,思考,以,EGFR,为靶点的研究（,EXPAND,、,REAL3,和,LOGIC,研究）均未能达到主要研究终点，提示,EGFR,在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因,拉帕替尼的,HER2,、,EGFR,双靶点抑制功能也不会比,HER2,单靶点抑制带来更大的优势。,目前的相关靶点,HER-2,VEGFR,C-MET,mTOR,EGFR,依维莫司,mTOR,信号通路与胃癌,Best Prac Clin Endocrinol metab. 2007; 21:163-172.,von Wichert G et al. Cancer Res 2000; 60:4573-4581.,J Clin Oncol 2010;28:1904-1910,mTOR,是一调节细胞生长、增殖,和,血管生成,的,关键蛋白激酶,，位于,AKT,的下,游,mTOR,抑制剂能够抑制由于该信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长和肿瘤血管生成,。,抗,mTOR,药物研究结果,GRANITE-1,研究（,Everolimus,）,发表时间,2012,年,研究性质,随机、双盲、多中心、,III,期研究,患者类型,一线,/,二线化疗失败的转移性胃癌患者,(N = 656),分组设计,BSC+,Everolimu,s,(n = 439),安慰剂,+,Everolimus,(n = 217),主要终点,总生存期（,OS,）,结果,中位,生存期：,Everolimus,组,:,5.39,月；安慰剂组,:,4.34,月,HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank,P,= .1244),未达到主要终点,OS,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.,目前的相关靶点,HER-2,VEGFR,C-MET,mTOR,EGFR,Onartuzumab,Rilotumumab,c,-MET,信号通路与胃癌,c-met,为,肝细胞生长因子（,HGF,）受,体，,HGF/c-met,通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形成及血管生成。,在,NSCLC,、结直肠癌、胃癌和乳腺癌中，,MET,表达与更差的预后相关,MET,在,26%,74%,的胃癌中表达，在,2%,23%,胃癌中扩增,1,8,，,在,80%,100%,的胃食道连接部癌中表达，与不良预后相,关,10,11,H,GF=,肝细胞生长因子,Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838.,1.Birchmeler C. et al. Nat Rev Mol Cell Biol.,2003;4:915-925 2.Janjigian,YY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.,2011;20:1021-1027 3.Lennerz,JK, et al. J Clin Oncol. 2011;,29:1-8 4.Drebber,UTA, et al. Oncol Rep.,2008;19:1477-1483. 5.Amemlya,H, et al. Oncol.,2002;63:286-296. 6.Kubicka,S, et al. Dig Dis Sci.,2002;47:114-121. 7.Nakajima,M, et al. Cancer.,1999;85:1894-1902. 8.Taniguchi,T, et al. Br J Cancer.,1997;75:673-677,. 9.Wu,C, et al. Oncol Rep.,1998;5:817-822 10.Grazlano F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4789-4795. 11.Tuynaman JB, et al. Br J Cancer. 2008;6:1102-1108.,抗,c,-MET,药物研究结果,Onartuzumab,治疗晚期胃食管癌,RILOMET-1,研究,发表时间,2015,年,2015,年,研究性质,随机、,II,期临床研究,II,期临床研究,患者类型,HER2,阴性的转移性,GEC,MET-,阳性,G/GEJ,肿瘤,分组设计,mFOLFOX6*+Onartuzumab,（,10mg/kg,）（,N=62,）,mFOLFOX6*+,安慰剂（,N=61,）,ECX,#,+ Rilotumumab,（,N=304,）,ECX,#,+,安慰剂（,N=305,）,主要终点,ITT,人群及,MET,阳性亚组（,50%,肿瘤,IHC,染色较强）的,PFS,总生存期（,OS,）,结果,ITT,人群：中位,PFS,（月）,6.77 vs. 6.97,，,HR 1.06 (95%Cl 0.71-1.63,，,P=0.7149),MET-,阳性人群：中位,PFS 5.95,vs.,6.8,HR 1.38 (95%Cl 0.60-3.20,，,P=0.4514),未达到主要终点,OS,平均,OS,（月）,：,9.6 vs. 11.5,，,HR=1.37,（,1.06-1.78,）,，,p=0.016,因组间死亡病例失衡而提前终止,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs,2,2015 ASCO Annual Meeting.Abstract No:,4000,*奥沙利铂,85mg/m,2,+LV 200mg/m,2,+5-FU bolus 400mg/m,2,2400mg/m,2,iv,#,ECX,：静脉表柔比星,50mg/m2 D1,，静脉顺铂,60mg/m2 D1,，口服卡培他滨,625mg/m2 BID,D1-21,胃癌治疗,EGFR/mTOR/C-MET,靶点的思考,胃癌的异质性,细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果,作用靶点,受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响,靶点的选择是成功的关键,研究失败的可能原因,目标人群未经选择（,Tytan,）,因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（,REAL-3,）,目前的相关靶点,HER-2,VEGFR,C-MET,mTOR,EGFR,贝,伐单,抗,雷,莫芦单抗,瑞戈非尼,阿,帕替,尼,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,血管生成理论,的进展历程,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,: Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,Terman,分离提纯,VEGFR2,5,. Nat Rev Cancer 2002; . NEJM 1971; , et al.,Science 1983;4.Ferrara,and Henzel. Biochem Biophys Res Commun,1989,. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,Clin,Oncol,2001;19:1207-1225.,肿瘤前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管,侵犯,静息,微转移,明显,转移灶,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,无血管期,血管形成,开关开启,肿瘤血管化,肿瘤细胞,侵犯血管,远端器官种植,继发血管形成,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,阻断血管生成,细胞癌变,小肿瘤,分泌生长因子,诱发新生血管,血管,新生,血管向,肿瘤供养,血管,血管,癌细胞,通过血管,扩散,诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠,抗肿瘤血管生成示意图,Folkman J. N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR,：,重要的,肿瘤,血管,生成通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞,和巨噬体迁移的正,调控,VEGFR2,在血管,内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存,，,在,血管发生,和血管,生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要,与,淋巴管,的生成相关,。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶,途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),AVAGAST,：未达到主要研究终点,OS,亚组分析,(,计划的,):,美洲,欧洲,亚洲,获益,PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93;,P,=0.004),ORR (46.0% vs 37.4%;,P,= 0.03),贝伐单抗,:,有疗效,但地域之间有差异,肿瘤活检,?,生物标志物,?,国际, III,期,进展期胃癌,一线,(n = 774,),；,顺铂,-,卡,培他滨,(or FU) +,贝伐单抗,or,安慰剂,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,生存率,0,3,6,9,12,15,21,24,18,之研究开始时间（月）,10.1,12.1,HR: 0.87,95,% CI:,0.73-1.03,P,=,0.1002,FP+,placebo,FP+,bevacizumab,343355,271291,204232,146178,98104,5450,00,REGARD,研究：,Ramucirumab,延长主要研究终点,OS,多中心、随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究纳入,355,例,经一线含铂类和,/,或氟嘧啶化疗后进展的,转移性胃或胃食管交界腺癌，,给予,RAM,(n=238),或安慰剂,(n=117),治疗,主要,终点：,OS,；次要终点：,PFS,，,12,周,PFS,率，,ORR,和安全性,Ramucirumab,安慰剂,患者,/,事件,中位,(,月,) (95% CI),6,个月,OS,12,个月,OS,238 / 197,5.2,(4.4,5.7),42%,18%,117 / 99,3.8,(2.8,4.7),32%,11%,HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998),P,值,(,分层,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,26,27,28,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,总生存率,时间,(,月,),Ramucirumab (n=238),安慰剂,(n=117),Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW,研究：,Ramucirumab,延长主要研究终点,OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,0,4,8,12,16,28,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,20,OS,RAM,+PTX n=330,mOS=9.63,个月,PBO+PTX n=335,mOS=7.36,个月,mOS=2.3,月,HR=0.807,95%CI: 0.678-0.962,分层,Log-rank P=0.0169,时间,(,月,),晚期胃癌二线治疗，,OS,延长近,2,个月，,达到主要研究终点,RAM,联合,PTX,组可以看到持续的生存,获益,Ramucirumab,是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,全球、随机、双盲、,III,期,研究纳入,665,例,一线氟尿嘧啶类或铂类药物治疗失败的转移性或无法手术切除的晚期胃癌患者，组织学或细胞学证实为胃或胃食管结合部,腺癌，,给予,RAM,(n=330),或安慰剂,(n=335),联合,PTX,治疗,主要终点：,OS,28,天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受,主要终点,：,总生存期（,OS,）,次要终点,：,无进展生存期（,PFS,）、客观,缓解率（,ORR,）,、疾病控制率（,DCR,）、生活质量评分（,QoL,）,阿帕替尼,III,期研究,ASCO 2014.Abstract,#4003,随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,(,N=273),(,n=92),A,：安慰剂,模拟片,PO QD,主要入选标准,二线治疗失败,晚期胃癌患者,B,：,阿帕替尼,850mg PO QD,(,n=181),疾病进展,或符合,终止标准,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,R,阿帕替尼,延长,主要研究终点,OS,阿,帕替尼组的,mOS,较,安慰剂组,延长,个月,FAS,：全分析方案集,分组,例数,mOS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,176,6.5(4.8-7.6),0.0149,0.709,(0.537-0.937),对照组,91,4.7(3.6-5.4),ASCO 2014.Abstract,#4003,阿,帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,延长个,月,PPS,：符合方案集,分组,例数,mOS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,136,7.6(6.3-8.5),0.0027,0.616,(0.447-0.849),对照组,71,5.0(4.3-5.9),阿帕替尼,延长,次要研究终点,PFS,阿,帕替尼组的,mPFS,较,安慰剂组,延长个月,FAS,：全分析方案集,分组,例数,mPFS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,176,2.6(2.0-2.9),0.0001,0.444,(0.331-0.595),对照组,91,1.8(1.4-1.9),ASCO 2014.Abstract,#4003,阿,帕替尼组的,mPFS,较,安慰剂组,延长个月,PPS,：符合方案集,分组,例数,MPFS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,136,2.8(2.1-3.3),0.0001,0.455,(0.332-0.624),对照组,71,1.9(1.1-1.7),阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,*,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,*,42.05%,8.79%,0.0001,独立影像学评价委员会评价,ORR,*,1.70%,0.00%,0.5532,DCR,*,31.82%,10.99%,0.0002,ASCO 2014.Abstract,#4003,VEGF/VEGFR,靶点研究的,思考,血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制,，,VEGF/VEGFR2,是血管生成的关键通路。,贝伐单抗,AVAGAST,研,究未达,到主要研究终点,，,Ramucirumab(REGARD/RAINBOW,研,究,),的成功，提示,VEGF/VEGFR,在,晚期胃,癌,二,线及二线以上安全有效,阿,帕替尼对,VEGFR2,具有高度选择性，已获,CFDA,批准，用于二线后进展或复发的晚期胃腺癌或胃,-,食管结合部腺癌患者。,胃癌靶向治疗小结与展望,靶向药物目标人群的选择非常重要。,NCCN,指南推荐曲妥珠单抗联合化疗用于,HER-2,阳性的晚期食管胃癌患者，推荐,Ramucirumab,为,二线方案；,阿帕替尼获,CFDA,批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌。,靶向治疗提升了胃癌患者的临床获,益，除了以上靶点和靶向药物外，胃癌领域还有很多生物标志物处于研究之中,。,Thank you!,