诊断试验

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章,诊断试验,Diagnostic test,引 言,在临床工作中，医生要根据就诊病人的临床症状、体征、实验室化验和影像学检查结果等资料，对疾病作出临床诊断。,引 言,如果前来就诊的病人确实患有某种疾病，医生所用的诊断方法能正确诊断出来的可能性有多大；,如果前来就诊的病人确实未患某种疾病，医生所用的诊断方法能正确排除的可能性有多大；,要解决这些问题就要进行诊断试验的评价。,引 言,过去临床医生往往凭借一般经验作出诊断，并不重视对这些方法的评价，这往往会造成偏差。,在应用某一诊断方法之前应对其进行诊断试验并对其试验的结果进行评价。,这不但能提高临床诊断的效率和水平，对疾病的准确、合理的临床治疗也提供有力的依据。,第一节,诊断试验评价的原理及常用指标,一、概念,1,、金标准（,Gold standard,）,是指在诊断试验中，为鉴别出一种新方法的好与坏，所选择的与新诊断方法相比较的、已有的、公认的、准确的、可靠的诊断方法。如活体组织病理检查、手术探查、病原体的分离及抗体检测等。,一、概念,2,、,诊断试验的评价：,是指选择一定数量的某病的可疑病人，用诊断该病的,“,金标准,”,和,需要评价的诊断方法,，进行同时诊断，从而对该诊断方法诊断该病的准确性及可靠性进行评价。,诊断方法：临床工作中用于确定或排除某种疾病的一切检验方法。,二、诊断试验评价的原理,当对一种新的诊断方法进行评价时，要对参加试验的对象同时应用金标准方法和新诊断方法，进行检查或检验。,如果新方法试验所得的结果与金标准试验所得结果符合程度越高，这个新方法的诊断价值就越高，反之亦然。,二、诊断试验评价的原理,用金标准进行检查或检验后，可将试验对象分为两组，即金标准确诊的患某病组及金标准排除的未患某病组。,受试对象,金标准,有病,无病,二、诊断试验评价的原理,新的试验结果用阳性表示患病，阴性表示未患病，用新方法进行的诊断试验所得出的患病与未患病的结果与金标准方法所得出患病与未患病的结果不完全相同。,受,试,对,象,诊,断,试,验,阳性,阴性,诊断试验结果与金标准诊断结果的关系,金标准,有病,无病,合,计,诊,断,试,验,阳,性,A,真阳性,B,假阳性,a+b,阴,性,C,假阴性,D,真阴性,c+d,合,计,a+c,b+d,N=a+b+c+d,真阳性、假阳性、假阴性和真阴性,真阳性（,True positive,）,表示用金标准方法确诊患某病而用新方法试验亦判定为阳性者；,假阳性（,False positive,）,是指用金标准方法确诊未患某病而用新方法试验却判定为阳性者；,假阴性（,False negative,）,是指用金标准方法确诊患某病而用新方法试验却判定为阴性者；,真阴性（,True negative,）,是指用金标准方法已确诊未患某病，而用新方法试验也判定为阴性者。,三、诊断试验评价的常用指标,真实性,准确性,预测值,验前概率,（一）真实性,-1,1,、灵敏度与漏诊率,1,）,灵敏度,(,Sensitivity, SE,),真阳性率,是表示用金标准方法已确诊患某病的试验对象中，用新的试验方法判定为阳性部分所占的比例。计算公式为：,灵敏度,(,SE,)=a/(a+c),100%,2,）,漏诊率,假阴性率,(,false negative proportion,),：在金标准方法已确诊患某病组中，新试验方法错判为阴性的比例。计算公式为：,漏诊率,=c/(a+c),100%=100%,灵敏度。,（一）真实性,-2,2,、,特异度与误诊率,1,）,特异度,(,Specificity, SP,),真阴性率,是指用金标准方法确诊的未患某病组中，用新试验方法判定为阴性的部分所占的比例。计算公式为：,特异度,(,SP,),= d/(b+d),100%,2,）,误诊率,假阳性率,(,false positive proportion,),：,是指用金标准方法已确诊未患某病组中，用新试验方法将其错误判定为阳性的比例。计算公式为：,误诊率,=b/(b+d)100%=100%,-,特异度。,（一）真实性,一项好的诊断方法应该既没有漏诊也没有误诊，即,100%,的正确诊断。事实上这是不可能的。,在医疗实践工作中最好选择灵敏度与特异度均高的诊断方法。,一种诊断方法能否在实践中应用，一方面要看诊断试验的灵敏度和特异度，另一方面还要考虑具体的实际。,（一）真实性,当,灵敏度,真阳性率,高时，则,漏诊率,假阴性率,低，试验阴性时的结果更为可靠，有助于排除诊断。,当因漏诊会造成不良后果时，应选择灵敏度高的试验方法。,（一）真实性,当,特异度,真阴性率,高时，则,误诊率,假阳性率,低。试验阳性时的结果更为可靠，有助于肯定诊断。,对于某些预后不良、治疗本身会给病人造成很大危害的疾病，并且假阳性结果会给病人带来很大风险及较大的医疗支出时，应选择特异度高的试验。,（一）真实性,在临床诊断的实践中，有时很难达到灵敏度和特异度均很高的结果，特别在用某些生化检验方法进行诊断试验时。因为这些指标往往是计量的，在进行诊断试验结果的判定时，必然要确定一个划分阳性与阴性的界值，随着区别阳性与阴性界值的改变，灵敏度与特异度之间的关系则是当其中一个升高时，另一个必然降低。,20,理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布,现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布,21,22,23,（二）准确度,准确度,(,accuracy, AC,),又称为符合率或粗一致性：,是指诊断试验所得的真阳性例数和真阴性例数之和占整个试验对象的百分率，也就是说，诊断试验的结果与金标准诊断的结果的符合程度。它反映了诊断试验正确诊断患者和非患者的能力。计算公式为：,准确度,(,AC,),= (a+d)/N100%,（三）预测值,预测值,（,Predictive value, PV,）,也称为验后概率,（,Post-test probability,）,分为两种：,阳性预测值,(Positive predictive value, PPV,或,PV+),阴性预测值,(Negative predictive value, NPV,或,PV-),（三）预测值,-1,1,、,阳性预测值,（,Positive predictive value, PPV,或,PV+,）,1,）,阳性预测值是诊断试验结果为阳性的对象中真正病人（用金标准确诊患某病者）所占的百分率。对于一项诊断试验来说，这个值越大越好。,2,）,计算公式是：,阳性预测值,(PV+)=a/(a+b)100%,（三）预测值,-2,2,、阴性预测值,(,Negative predictive value, NPV,或,PV-,),1,）阴性预测值是诊断试验为阴性结果中真正的非病人（金标准确诊未患某病者）所占的百分率。该值越大越好。,2,）计算公式是：,阴性预测值,(,PV-,)=,d/(c+d)100%,（四）患病率,1,、,患病率,（,prevalence, P,）,又称为验前概率,（,Pre-test probability,）,是指试验对象（一般为疑似病人）中患某病的概率，即经金标准方法确诊患某病的病例数，占接受金标准方法检验或检查对象总数的百分率,。,2,、计算公式是：,P=,(,a+c,),/N,100%,（四）患病率,3,、,预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系：,阳性预测值,PV,+,=,（,灵敏,度,患病率）,/,灵敏,度,患病率,+(1-,特异度,),(1-,患病率,),阴性预测值,PV-,=,特异度（,1,患病率）,/,（特异度,（,1-,患病率）,+(1,灵敏度,),患病率,（五）,似然比,似然比（,likelihood ratio, LR,）也分两种：,阳性似然比（,Positive likelihood ratio, LR+,）,阴性似然比（,Negative likelihood ratio, LR-,）,似然比可通过灵敏度与特异度计算出来，它包含了灵敏度与特异度的综合信息。故似然比也是反映诊断试验真实性的指标。,（五）,似然比,-1,1,、阳性似然比,（,Positive likelihood ratio, LR+,）,1,）在诊断试验中，阳性似然比为真阳性率与假阳性率的比值，这个比值越大，说明该诊断方法越好。,2,）其计算公式为：,LR+=a,(a+c)/b,(b+d)=SE/(1-SP),（五）,似然比,-2,2,、,阴性似然比,(Negative likelihood ratio, LR-),1,）在诊断试验中，阴性似然比为假阴性率与真阴性率的比值，这个比值越小，说明该诊断方法越好。,2,）其计算公式为：,LR- = c(a+c)/ (db+d)= (,1-,SE)/SP,（六）,约登指数,约登指数（,youden,s index,r,）又称为正确诊断指数，,是指灵敏度与特异度之和减,1,（,100%,）。该值越接近,100%,越理想，可用于两种诊断方法的比较。,计算公式为：,r,=,（灵敏度,+,特异度）,100%,r,=,100%, （假阳性率,+,假阴性率）,第二节,诊断试验评价的设计原则,一、确定合适的金标准,确定合适的金标准是进行诊断试验的前提，如果金标准选择不当，就会造成对受试者诊断分类上的错误，使整个试验的评价失去准确性的基础，因此金标准的选择至关重要。所选的金标准即要准确，又要可行。,一、确定合适的金标准,临床常用的金标准包括：,1,、组织病理学检查,2,、外科手术所见,3,、特殊的影像学检查,4,、病因学诊断方法,5,、以及因缺乏特异性诊断方法而采用的医学权威机 构颁发的或临床医学共同制定的公认的诊断,二、选择合适的试验对象,研究对象应为临床某病的疑似病例；,病例组应该包括所研究疾病的各临床类型，如轻中重型，典型与非典型，病程长与短等，以使病例组对该病患者群体有较好的代表性。,在未患该病的对照组中，应该纳入与病例组有相似临床表现的其他临床易混淆的疾病患者，以利于测试诊断试验的鉴别诊断能力。,三、进行可靠性试验,预试验,在进行正式诊断试验之前，应在不同时间、或由不同观察者重复进行该试验，检验新试验在观察者内或观察者之间的变异情况，如计算变异系数和一致率等，如果观察者内或观察者间的变异系数较小或检测结果的一致率较高，说明这个诊断试验方法的可靠性较好。,三、进行可靠性试验,预试验,在正式试验前，还应检查试验条件、仪器、试剂等是否符合标准。,还应制定相应的质量控制措施，对观察者要进行严格的培训。,只有达到设计的要求时，才能正式开展诊断性试验的研究。,四、盲法判定试验结果,观察者对诊断试验的结果的判断应采取盲法，要在不知道金标准诊断结果的情况下，观察试验结果，以避免过高或过低估计诊断试验与金标准的符合程度，避免观察者偏倚。,五、如实报告试验结果,临床诊断性试验研究，可能使用特殊的仪器设备或试剂。在检测中如出现不能解释的结果或现象，均应如实报告，以便研究者检查试验研究措施的可靠性或试验执行中的技术性偏差。,如对试验方法、结果等不能如实报道，就会影响该试验的可重复性及真实性。,六、样本含量的估计,诊断试验同样需要一定数量的样本，如果受试对象人数过少，诊断指标就可能不稳定，影响对诊断试验结果的评价。,样本含量的估算公式如下：,n=u,2,p(1-p)/,2,公式中,p,为灵敏度或特异度，,为容许误差,，,为第一类错误的概率，,u,值由界值表查得。病例组样本量由灵敏度估计，对照组样本量由特异度估计。,七、确定诊断试验的阈值,许多诊断试验，特别是实验室诊断多为连续性的生化指标，对于这种连续变量需要选择一个区分正常与异常的诊断临界值。在诊断试验中经常用到的确定界值的方法有下列几种：,（一）均数加减标准差法,确定正常和异常的界限时，正常值范围常用均数,2SD,表示，意为测量值为正态分布时，,95%,测量值均在正常范围，两端各,2.5%,是异常的，在测量值只有过高或过低为异常时，则其单侧,5%,是异常的。,（二）百分位数法,适用于偏态分布类型或分布类型尚不能确定的数据，将观察值从小到大排列，累积计数次序，以第,2.5-97.5,百分位数表示双侧正常值范围，以第,5,或,95,百分位数界定单侧正常值。,（三）临床判断法,按照大量临床观察或系列追踪观察某些致病因素对健康损害的阈值，作为诊断正常水平的分界值。,如血清胆固醇,6.5mmol/L,定为正常，高于这种诊断界值则定为异常。血糖水平,7.0mmol/L,定为正常，高于这个界值则定为异常。,对机体测量指标的界值则是通过大量临床研究确定的，,如收缩压,140mmHg,为异常，舒张压,90 mmHg,为异常，这个界值标准就是通过长期的高血压病的治疗实践得出的公认的结论。,（四）,ROC,曲线法,ROC,曲线（,receiver operator characteristic curve,）,也称为受试者工作特性曲线。,诊断性试验用计量资料表达结果时，将测量值按大小顺序排列，并将诊断试验的连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列的灵敏度,/,特异度对子，再以灵敏度为纵坐标，,1,特异度（误诊率）为横坐标绘制出曲线，这个曲线就是,ROC,曲线。,CK,诊断心梗的,ROC,曲线,假阳性率,（误诊率）,真阳性率（灵敏度,）,ROC,曲线下的面积反映了诊断试验的准确性，面积越大准确性越高，这对两个以上诊断试验的比较很有意义。应用,ROC,曲线确定诊断试验的阈值，对临床医生做出合理选择很有帮助。,CK,和,EKG,诊断心梗,ROC,曲线比较,假阳性率（误诊率）,真阳性率（灵敏度）,ROC,曲线的优点是简单、直观、图形化、能直观表示灵敏度及特异度。,ROC,应用于诊断试验的理论研究最近几年发展较快，有关实际应用的报道还不多见。有关方法的原理和应用请参考相关专业书籍。,ROC,曲线的用途,用来决定最佳临界点,;,比较两种或两种以上诊断试验的价值。,第三节,提高诊断试验效率的方法,一、增加验前概率,预测值的大小受诊断试验灵敏度、特异度及待诊疾病患病率（验前概率）的影响。但当灵敏度和特异度一定时，主要受患病率影响。,诊断试验的灵敏度、特异度是相对稳定的指标。在临床上，患病概率为,50%,左右时最需要应用诊断试验以达到确诊或排除诊断的目的，在这种情况下进行诊断试验，诊断效能也较高。,二、联合试验,为了提高临床诊断效率，根据诊断的客观需要及可能性，可采用联合诊断试验方法。,联合诊断试验有两种方法，平行试验和系列试验。多个诊断试验平行,并联,使用时，任一个诊断试验结果为阳性都是存在疾病的证据。多个诊断试验,系列,使用时，当上一个试验结果阳性时才进行下一个试验，一旦试验出现阴性结果即作无病处理，将中止试验。,（一）平行试验,平行试验（,Parallel test,）也叫并联试验，,在临床急需作出诊断时，可采取平行联合试验。其结果是灵敏度增加，不易漏诊，阴性预测值提高，有利于排除其他诊断。但其代价是特异度降低，假阳性率升高，容易造成误诊。,（一）平行试验,如果两个诊断试验彼此完全独立，则可采用下列公式计算并联诊断试验的灵敏度和特异度：,平行试验的灵敏度,=,A,试验的灵敏度,+B,试验的灵敏度,（,1,A,试验的灵敏度）,平行试验的特异度,=,A,试验的特异度,B,试验的特异度,（一）平行试验,（二）系列试验,系列试验（,serial test,）也叫串联试验，,当使用的几种诊断方法的特异度均较低时，可选用系列试验以提高诊断的特异度，减少误诊。系列试验使特异度增加，阳性预测值增加，其代价是灵敏度降低，漏诊率增加。,（二）系列试验,两项系列试验的灵敏度和特异度计算公式为：,灵敏度,=,A,试验的灵敏度,B,试验的灵敏度,特异度,=,A,试验的特异度,+,B,试验的特异度,（,1,A,试验的特异度）,（二）系列试验,在应用系列试验时，如果两个试验的费用、安全性相近，则先使用特异度较高的试验，效率较高，因为假阳性病例较少，更少的病人需接受多种诊断试验；但当一个试验更便宜，危险性更小则应先应用这一个试验。,第四节诊断试验的评价原则,一、是否与金标准同时进行试验并实施盲法判断：,要看研究对象是否同时接受金标准试验及新的诊断试验。,所用的金标准是否是公认的准确性高的诊断方法。,是否进行了盲法的判断（即研究者不知金标准试验结果时加以判定）。,二、试验对象的选择是否合理,病例组是否包括了各类型的病人，非病例组是否包括了易与所诊断疾病相混淆的其他疾病：能正确诊断各种类型、病情严重程度各不相同的患者，能正确鉴别出有类似临床表现的其他疾病患者，这个诊断试验才有临床应用价值。,三、样本含量是否足够,只有在选择的试验对象满足了一定的要求，并且样本数量足够大时，这个样本才真正具有代表性。对于诊断试验而言，病例组和对照组的样本量至少应该在,30,例以上，否则保证不了样本具有代表性。,四、对研究地点、环境、试验对象等是否作了充分描述,试验的地点、环境、试验对象的来源等不同，就可能影响到验前概率（患病率）。如在不同等级的医院或不同性质的医院，前来就诊的病人其患病率可能会有较大差异，这将直接影响诊断试验对疾病的预测值，所以，在对诊断试验结果进行评价时，应详细地报告试验的地点、环境、试验对象的特征等，以便读者判断该研究是否适应于自己的情况，确定可否应用于自己的病人或进行重复验证。,五、诊断试验的可重复性,一项诊断试验作为诊断某病的标准，应在不同的时间地点具有可重复性，即应有良好的精密度或可靠程度。针对同一疾病所进行的诊断试验，观察者反复多次测量或不同观察者进行测量，均应等到同样结果。因此，要求在试验的过程中，应该严格控制试验条件，将观察者变异控制在一定范围内。,六、诊断阈值或诊断标准的规定是否准确合理,对诊断阈值或诊断标准的规定直接影响诊断试验的灵敏度、特异度等指标，也影响诊断试验本身的真实性及其应用价值，故在评价诊断试验时，应分析确定阈值的方法是否合理，所确定的诊断阈值的是否合理和可靠,。,七、联合诊断试验时是否对每一个诊断试验的灵敏度与特异度等重要指标都进行了测量,只有对联合试验中每一个单独的诊断试验进行全面评价，才能准确判断联合试验的真实性，并为读者提供了解及应用这些试验的客观依据。,八、是否交代了具体操作步骤,一个好的诊断试验的价值还体现在它能否被普及应用，使更多的病人得到更方便更准确诊断及治疗。因此，在有关诊断试验的报告中，要详细介绍诊断试验的操作步骤及所用仪器、设备、试剂、试验条件等，以利于推广和应用。,九、是否对使用价值作了实事求是的评价,一个诊断方法的推广和应用是一个十分严肃的事情，因为它关系到众多患者的切身利益。一个好的诊断方法应该是简便、安全、准确。研究者应该以高度负责的态度对待诊断试验的结果，给予诊断试验的价值实事求是的评价。具体讲，就是对诊断试验目前的诊断价值、应用前景、可能带来的社会经济效益、安全性等到做出评价,。,一、概念与应用,概 念,筛检,（,screening,）,是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。,从健康人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断。,筛检,图,7-4,筛检试验流程图,金标准,目,标,人,群,病人,非病人,待评价筛查方法,评价指标,筛查方法的评价与选择程序,76,筛检试验（,screening test,）,就是用于识别健康人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或高危个体的特殊方法。,它可以是问卷、常规体格检查、物理学检查、实验室检验、高级分子生物学技术。,它应具备简单、廉价、快速、安全、易于被群众接受、及良好的可靠性与精确性。,应用,早期发现可疑病人的一种措施,筛检出的可疑病人作进一步的诊断和治疗,用于发现某些疾病的高危个体，减缓发病,78,二、筛检的分类,按筛检对象的范围,整群筛检,(,mass screening,),：对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查，也称普查。,选择性筛检,(,selective screening,),：根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。,79,按筛检项目多少,单项筛检（,single screening,),：用一种筛检试验检查某一疾病。,多项筛检（,multiple screening,),：,同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。,三、筛检的目的,达到一级预防,危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防,达到二级预防,“,三早,”,措施,了解疾病的自然史，开展流行病学监测,第一节 概 述,四、筛检试验与诊断试验的分别,筛检试验,诊断试验,对象,健康人或无症状的病人,病人或筛检阳性者,目的,把可能患有某病的个体与可能无病者区分开来,把病人与可疑有病但实际无病的人区分开来,要求,快速、简便、安全，有高灵敏度,复杂、准确性和特异度高,费用,经济、简单、廉价,一般花费较高,处理,阳性者须进一步作诊断试验以确诊,阳性者要随之以严密观察和及时治疗,