急性缺血性卒中消化道出血防治策略2014指南解读陈

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性缺血性卒中患者消化道出血的,防治策略,-2014,指南解读,湛江中心人民医院脑系中心 陈湛愔,合理使用抗血小板药物，预防,AIS,患者发生消化道出血,1,2,3,AIS,患者发生消化道出血后的诊疗策略,消化道出血在中国,AIS,患者中的现状和疾病特点,AIS,：急性缺血性卒中,目录,目录,合理使用抗血小板药物，预防,AIS,患者发生消化道出血,1,2,3,AIS,患者发生消化道出血后的诊疗策略,消化道出血在中国,AIS,患者中的现状和疾病特点,AIS,：急性缺血性卒中,3,消化道出血,是中国急性缺血性卒中,*,患者的主要并发症之一,中国国家卒中登记数据（,CNSR,）：,2007.9-2008.8 N=11,560,急性缺血性卒中*（,AIS,）患者住院期间的主要并发症,排序,并发症,发生率,1,肺炎,11.9%,2,尿路感染,4.0%,3,消化道出血,2.7%,急性缺血性卒中*：由脑缺血导致的急性神经功能缺失，症状维持,24h,以上且症状发生时间在,14d,以内。,Chinese Medical Journal 2012;125(14):2449-2454,消化道出血的,AIS,患者以,上消化道溃疡,为主,胃溃疡,43.5%,胃溃疡,45.4%,食管溃疡,26.1%,十二指肠球部溃疡,26.1%,十二指肠球部溃疡,36.4%,食管溃疡,18.2%,结肠溃疡,4.3%,轻度消化道出血的,AIS,患者,重度消化道出血的,AIS,患者,一项台湾长庚医院的回顾性分析（按内镜检查结果分析）,该项研究共纳入,920,例急性脑缺血患者，共有,72,例（,7.8%,）患者发生消化道出血，发生胃肠道出血的时间平均为卒中发病后；在,72,例消化道出血患者中，共有,34,例有可靠的内镜检查结果，其中轻度出血组,23,例，重度出血组,11,例。,Eur Neurol 2009;62:212218,内镜检查结果提示，消化道出血的,AIS,患者一般至少有两处不同程度的黏膜损伤，最容易发生在,胃的基底部,。,但这些黏膜损伤,通常没有发生穿孔,，而是,浅表黏膜毛细血管的渗血,。,AIS,：急性缺血性卒中,5,中国,CNSR,研究：发生消化道出血的,AIS,患者,短期或长期死亡风险,均显著增加,AIS,患者住院期间,发生,vs.,未发生消化道出血,的,经校正后*的死亡风险比,OR,（消化道出血 有,vs.,无）,*,按年龄、性别、,NIHSS,基线评分、高血压、糖尿病、血脂异常、房颤病史、冠心病病史、卒中病史、卒中家族史、吸烟、嗜酒、抗凝治疗、抗血小板治疗校正后,Chinese Medical Journal 2012;125(14):2449-2454,AIS,：急性缺血性卒中,6,AIS,患者消化道出血的原因分析,1,2,应激性,溃疡,抗血小板等,药物的使用,AIS,患者,消化道出血,1. Am J Gastroenterol 2006;101:16551665,；,2. Eur Neurol 2009;62:212218,因卒中导致,的胃轻瘫,还有其他,未知的原因,合理使用抗血小板药物，,可显著降低,AIS,患者消化道出血风险,AIS,：急性缺血性卒中,7,抗血小板药物的使用是,AIS,患者消化道出血的常见原因之一，,合理使用抗血小板药物,可显著降低,AIS,患者消化道出血风险,AIS,：急性缺血性卒中,8,目录,合理使用抗血小板药物，预防,AIS,患者发生消化道出血,1,2,3,AIS,患者发生消化道出血后的诊疗策略,消化道出血在中国,AIS,患者中的现状和疾病特点,AIS,：急性缺血性卒中,选择低消化道损伤风险的抗血小板药物,长期使用，应将药物剂量调整至最低有效剂量,消化道出血的高危患者，抗血小板药物应与,PPI,或,H,2,受体拮抗剂的联用,9,ASA,相比其他抗血小板药物，对消化道损伤更直接,.,1. Scand J Gastroenterol 2000;5:464-469;,2.,中华内科杂志,. 2013:52(3):264-70,；,3.Circulation 2008;118:1894-1909,对已存在溃疡的患者,其他：,对既往无溃疡的患者,局部,+,全身损伤,促进溃疡形成,无直接损伤作用,阿司匹林,（,ASA,）,直接刺激消化道黏膜,破坏胃黏膜的疏水保护屏障,抑制环氧化酶,(COX),，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复,肯定延缓愈合,抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合,可能延缓愈合,如 氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,目前,尚无,泡腾片或肠溶片较平片,明显降低,阿司匹林消化道损伤危险的临床证据,2,10,而且，高剂量阿司匹林会,显著增加出血风险,105%,低剂量阿司匹林,(,100mg/d),高剂量阿司匹林,(,200mg/d),PCI-CURE,研究：高剂量,vs.,低剂量阿司匹林大出血风险显著增加,105%,大出血发生率,一项随机、对照、双盲试验，共纳入,2658,例急性冠脉综合征行,PCI,手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组,1056,例，高剂量组,1064,例。,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,11,负荷剂量的氯吡格雷,却未增加出血风险,负荷剂量组,(N=36),常规剂量组,(N=35),RR,(95%CI),P,值,综合（）,4,(11.1%),2,(5.7%),1.94,(0.38,9.95),0.696,严重或危及生命出血,0,0,-,-,皮下出血,1,0,-,-,中性粒细胞减少,0,0,-,-,血小板减少,0,0,-,-,皮疹,2,1,-,-,胃肠道反应,1,1,-,-,中国神经精神疾病杂志,2008,，,34,（,11):658-662.,AIS,：缺血性卒中急性期,CLASS,预研究：,AIS,患者服用负荷剂量氯吡格雷,vs.,常规剂量的不良反应发生率,一项前瞻性、多中心、随机对照、平行开放研究起病,48 h,内入院的,71,例非心源性急性脑梗死,/TIA,患者,随机分为,负荷剂量氯吡格雷组,(,首剂,300 mg,之后,75 m g/ d ),、标准剂量氯吡格雷组,( 75 m g/d ),连用,28 d,，研究发现使用负荷剂量氯吡格雷者,7 d,内卒中进展或复发情况有降低的趋势，但出血风险并未显著增加。,12,CAPRIE,研究：平均随访,年,，氯吡格雷较阿司匹林,消化道出血及胃肠道不适发生率,显著降低,Lancet.1996;348:1329-39,P=NS,P,事件发生率,来自,CAPRIE,研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入,19185,例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷,75mg/d,和阿司匹林,325mg/d,，平均随访年。,P,事件发生率,12%,25%,15%,13,FDA Medical Review,：氯吡格雷消化道出血风险低于替格瑞洛,Int J Cardiol. 2013;168(3):1739-44.,研究者为比较,PLATO,研究中氯吡格雷与替格瑞洛出血风险差异，对其,FDA medical review,进行了深入分析，并得出结论：在出血问题上，氯吡格雷优于替格瑞洛。,PLATO,研究是一项随机对照、双盲、多中心的临床研究。,消化道,/,肛门出血发生率,RR,：,1.23,（,95%CI,：）,N=9,235,N=9,186,14,共识推荐：长期联合使用抗栓药物，应将药物剂量调整至,最低有效剂量,中华内科杂志,. 2013:52(3):264-70,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（,2012,更新版）,长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为,75-100mg/d,，氯吡格雷,75mg/d,，华法林剂量将国际标准化比值（,INR,）目标定在，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。,15,缺血性卒中患者服用氯吡格雷,50mg/d,vs. 75mg/d,，,出血风险并未降低,Cerebrovasc Dis 2012;34,；,229-39.,P=NS,118,个日本机构的,1100,例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少,8,天）患者，随机接受,50mg/,天（,n=558,）或,75mg/,天氯吡格雷（,n=552,）治疗,52,周。,事件率,COMPASS,研究：氯吡格雷,50mg/d vs. 75mg/d,服用,1,年,出血风险无差异,16,而且，氯吡格雷,50mg/d,vs. 75mg/d,，缺血性卒中患者的,缺血性事件,累积发生率呈上升趋势,氯吡格雷,75mg/d,（,n=552,）,氯吡格雷,50mg/d,（,n=558,）,P=0.4118,心血管事件累积发生率,随访时间（周）,31%,118,个日本机构的,1100,例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少,8,天）患者，随机接受,50mg/,天（,n=558,）或,75mg/,天氯吡格雷（,n=552,）治疗,52,周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中,/MI/,外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。,Cerebrovasc Dis 2012;34; 229-39.,17,各国指南均推荐氯吡格雷,75mg,用于卒中二级预防,；,2.,中国医学前沿杂志（电子版）,.2011;3(3):84-93,对于非心源性缺血性卒中或,TIA,患者，,建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和,TIA,复发（,级推荐，,A,级证据），,抗血小板药物推荐阿司匹林单药（,50,325mg/d,）（,级推荐，,A,级证据）、阿司匹林,/,缓释双嘧达莫（,25/200mg/d bid,） （,级推荐，,B,级证据） 、,氯吡格雷单药（,75mg/d,）（,IIa,级推荐，,B,级证据）,1,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或,TIA,患者，,建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和,TIA,复发（,级推荐，,A,级证据），,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，,氯吡格雷（,75mg/d,）,、阿司匹林（,50-325mg,）都可以作为首选药物,（,级推荐，,A,级证据）,2,2014,年,AHA/ASA,卒中,/TIA,二级预防指南,2010,年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血二级预防指南,18,长期联合使用抗血小板药物会增加出血风险,AHA/ASA,卒中,/TIA,二级预防指南（,2014,）,对于轻型卒中,/TIA,患者，建议在发病后,24,小时内联合使用阿司匹林和氯吡格雷,，持续服用,90,天。（,b,，,B,）,对于轻型卒中,/TIA,患者，联合服用阿司匹林和氯吡格雷,2-3,年，较单药服用，,会显著增加出血风险,；因此，不推荐缺血性卒中,/TIA,患者常规长期使用联合抗血小板药物进行二级预防。（,，,A,）,AIS,：急性缺血性卒中,19,AIS,患者发生消化道出血的危险因素,据加拿大卒中登记数据,1,（,RCSN,，,N=6,853,，），,卒中严重程度、肿瘤和消化性溃疡病史,是,AIS,患者消化道出血的独立影响因素；,据台湾长庚医院的回顾性分析,2,（,N=920,，），,败血症，消化道出血史，因卒中导致的意识障碍，肝,/,肾功能不足,是,AIS,患者消化道出血的独立危险因素；,据,Mayo Clinic,医院研究中心（,N=16,612,，,1976-1994,）报道,3,：急性卒中患者患者消化道出血还,与长时间使用,NSAIDs,药物，长期大量使用抗凝药，,HP,（幽门螺杆菌）感染及使用激素,有关,据,FOOD,研究（,N=3,012,，）报道,4,，,营养不良,也是急性卒中患者消化道出血的危险因素,1. Neurology 2008; 71:650-655; 2. Eur Neurol 2009;62:212218; 3. stroke 1994; 25:2146-2148,；,4.Stroke 2003;34:1450-1456,AIS,：急性缺血性卒中,20,发生消化道出血的,AIS,患者,常合并多个危险因素,占胃肠道出血,AIS,患者的比例,台湾长庚医院回顾性分析研究：消化道出血的,AIS,患者的危险因素*数量的统计,Eur Neurol 2009;62:212218,* 危险因素：为该项研究中经过多元,logistic,回归分析后确定的影响,AIS,患者消化道出血的独立危险因素，包括：败血症，消化道出血史，因卒中导致的意识障碍，肝,/,肾功能不足,AIS,：急性缺血性卒中,21,在我国，,消化道出血史,是医生对非心源性卒中患者,不处方,抗血小板药物的主要原因之一,在全国,7,个城市的,29,家（三级医院,27,家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续纳入非心源性卒中患者,994,例。研究还提示，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方抗血小板药物的主要原因。,中国,29,家医院研究：超过,1/3,有消化道出血史的非心源性卒中患者,出院,未应用抗血小板药物,所占比例,中国实用神经疾病杂志,2013;16(23):29-31,我们肯定的是，对于卒中患者，无论是否有消化道出血史，不服用抗血小板药物肯定会增加缺血性事件的再发风险；,但是对于此类消化道出血的高危患者，应如何合理使用抗血小板药物？,22,中国专家共识建议：对于消化道出血的高危患者，抗血小板药物应与,PPI,或,H,2,受体拮抗剂,联用,评估抗血小板治疗适应症,评估消化道出血的风险（符合下列,1,项）,消化道溃疡及并发症病史,消化道出血史,双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗,预防性使用,PPI,或,H,2,受体拮抗剂,检测,HP ,如阳性则给予治疗,下列,2,项危险因素：,年龄,65,岁,使用糖皮质激素,消化不良或胃食管反流病,是,否,HP:,幽门螺杆菌,PPI,： 质子泵抑制剂,中华内科杂志,. 2013:52(3):264-270,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（,2012,更新版）,23,BMC 2014,：氯吡格雷与,PPI,联用，显著,降低有胃肠道出血病史的心血管疾病患者的死亡风险,瑞典处方药药物登记研究：,90,天死亡风险比（,其他治疗组,vs.,氯吡格雷,+PPI,）,90,天死亡风险比（,OR,）,自，瑞典病人登记数据中共有,98,725,例消化道溃疡出血的患者，该研究纳入其中,2,285,例首次发生心血管事件（急性心梗、卒中和心绞痛）患者，其中,80%,为既往消化道出血病史，,20%,为入组后随访,90,天新发生的出血事件患者。按照患者接受的治疗方案分为,4,组，分别是氯吡格雷,+PPI,组，氯吡格雷和,PPI,均不用组，仅用,PPI,组合，仅用氯吡格雷组。比较各组的死亡事件和心血管事件发生风险。,PPI,包括奥美拉唑、泮托拉唑、,兰索拉唑，雷贝拉唑，埃索美拉唑。,N=1,779,1.BMC Pharmacology and Toxicology2014;15(22):1-8; 2. NHS. Clopidogrel / PPI interaction Dec 2013,3. Current Vascular Pharmacology 2013;11:1-7; 4. Current Gastroenterology Reports 2013;15(6):329,药理学研究证实氯吡格雷与部分,PPI,存在相互作用，但目前仅,局限于,奥美拉唑和埃索美拉唑,2,；,临床研究结果有些不统一，证实氯吡格雷与部分,PPI,不能联用的研究均非高级别的临床证据，且有各样的不足，因此其结果充满争议,3,4,；,专家建议：,依旧按照指南，对需要的患者处方抗血小板药物和,PPI,；对于奥美拉唑，目前尚无足够证据对其给出推荐意见,3,。,24,目录,合理使用抗血小板药物，预防,AIS,患者发生消化道出血,1,2,3,AIS,患者发生消化道出血后的诊疗策略,消化道出血在中国,AIS,患者中的现状和疾病特点,AIS,：急性缺血性卒中,25,非静脉曲张上消化道出血诊治流程,中国实用乡村医生杂志,2012;19(24):6-9,中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南,2012,中华内科杂志,编委会,中华消化杂志,编委会,中华消化内镜杂志,编委会,26,是否必须停用抗血小板药物呢？,如果停用抗血小板药物，多久可以再次恢复使用呢？,如果,AIS,患者服用抗血小板药物的同时,发生消化道出血，那么,AIS,：急性缺血性卒中,27,药理学研究提示：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，,血小板功能,在第,7,天就可回复到基线水平,共纳入,171,例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷,75mg/d,或安慰剂，,28,天后，停用氯吡格雷。在停药后第,7,天，,14,天和,28,天测定,ADP,活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药,7,天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,28,临床研究也提示：缺血性卒中患者,停用抗血小板药物（氯吡格雷）,后，,卒中再发及心血管事件风险,显著增高,Cerebrovasc Dis 2013;35:538543,卒中再发率,（氯吡格雷停药组停药,7,天）,卒中再发率,（氯吡格雷停药组停药,30,天）,卒中、心梗,和心血管死亡发生率,（氯吡格雷停药组停药,30,天）,事件发生率（单位：每,1000,患者,日）,在,PRoFESS,事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为患者,日；氯吡格雷停药后，停药,7,天卒中再发风险是坚持服药组的,5,倍，停药,30,天卒中再发风险是坚持服药组的,2,倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的倍，且均具有统计学意义。,N=7,864,N=2,176,一项随机、双盲、,22,析因试验，总计纳入,20332,例,90,天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林,25mg+,双嘧达莫,200mg bid,或氯吡格雷,75mg/,天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后卒中和心血管事件的再发风险。,注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，,49%,因不良反应终止，,34.2%,因依从性差终止，其他原因占,26.8%,29,所以，发生消化道出血后，抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡,1,某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，建议该类患者,尽量避免完全停用,抗血小板药物,1,对于大部分心血管疾病患者，,若出血停止后应尽早恢复抗血小板药物,的二级预防治疗（理想情况下,1-3,天，最晚,7,天）,2,出血及出血导致的血流动力学异常也会,增加血栓,的风险,3,平衡策略,缺血,出血,对于联合使用多种抗血小板、抗凝药物者，如发生严重出血，应考虑,减少药物种类和剂量,1,急性、严重出血威胁生命时，可能需,暂时停药,1,对小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物,4,1.,中华内科杂志,2013;52(3):264-270; 2.Am J Gastroenterol.,2012,;107(3):345-60,3.,中华内科杂志,. 2009:48(7):607-11.; 4.Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,30,所以，发生消化道出血后，抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡,1,某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，建议该类患者,尽量避免完全停用,抗血小板药物,1,对于大部分心血管疾病患者，,若出血停止后应尽早恢复抗血小板药物,的二级预防治疗（理想情况下,1-3,天，最晚,7,天）,2,平衡策略,缺血,出血,对于联合使用多种抗血小板、抗凝药物者，如发生严重出血，应考虑,减少药物种类和剂量,1,急性、严重出血威胁生命时，可能需,暂时停药,1,1.,中华内科杂志,2013;52(3):264-270; 2.Am J Gastroenterol.,2012,;107(3):345-60,31,小结,上消化道出血是,AIS,患者的常见并发症之一，显著增加,AIS,患者短期和长期的死亡风险,合理使用抗血小板药物可有效降低,AIS,患者发生上消化道出血的风险，包括,选择低消化道损伤的抗血小板药物,若,长期联合使用抗栓药物，应将药物剂量调整至最低有效剂量,对消化道出血的高危患者，抗血小板药物应与,PPI,或,H,2,受体拮抗剂的联用,发生消化道出血后，抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡,AIS,：急性缺血性卒中,32,谢 谢！,33,