非小细胞肺癌脑转移的综合治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,非小细胞肺癌脑转移的综合治疗,2014-03-23,晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多,2005年之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案,2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局,1995 2005 2015,顺铂*1978,卡铂*1989,多西他赛,1999,紫杉醇,吉西他滨,1998,长春瑞滨1994,培美曲塞,2004,吉非替尼,2005,厄洛替尼,2007,埃克替尼,2011,阿法替尼,2015,克唑替尼,2013,贝伐单抗*,2015,晚期,NSCLC,治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010,以致癌驱动基因,为靶点*,*,亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR,野生型,EGFR,突变,鳞癌,MET,+,EGFR 突变,KRAS,突变,ALK,+,其他,野生型,鳞癌,NSCLC,的治疗演变,2008,今天,1999-2006,组织学驱动的选择,腺癌,鳞癌,大细胞癌,Wu JSMO 2011,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W.,J Clin Oncol.,2009;26:4232,423,5.,肿瘤脑转移的发生率,肺癌脑转移很常见,脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。,出现在新发病人；,治疗过程中；,肺部病灶治疗有效。,发生率提高？,诊断技术提高；,综合治疗后生存率延长；,肿瘤细胞的异质性。,Men,Lung and bronchus,28%,Prostate 11%Colon and rectum8%Pancreas 6%Leukemia 4%,Women,Lung and bronchus 26%,Breast 15%Colon and rectum9% Pancreas7%Ovary6%,American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2011.,手术,手术切除是单个脑转移灶的重要治疗手段；,对脑转移术后患者进行回顾分析 (共3685例)，显示住院患者病死率从4.6%(1988-1990)降低到2.3%(1997-2000),对于多发脑转移患者，可行手术获得活检取材或减低瘤荷。也有回顾分析显示，选择预后好、病灶不超过3个的患者进行手术，生存得到获益,手术WBRT可降低死亡率，显著改善患者生存,NCCN CNS Guideline 2012 V1,立体定向放射外科(SRS),SRS(包括刀)可控制脑转移局部病变，对体积小、位置深的肿瘤治疗尤为有效,与手术相比，损伤小，避免手术相关死亡发生，晚期副作用如水肿、放射性坏死较少见,SRSWBRT与单纯WBRT治疗相比，总体人群生存无差别，但可显著提高单个脑转移灶患者的生存期(6.5月 vs 4.9月)，降低1年复发率，减少解救治疗的应用,Kawabe T et al., Prog Neurol Surg. 2012;25:148-55,NCCN指南2012版推荐,替莫唑胺,为标准化疗药物：,-复发的局限性（病灶数为1-3）,-或多发性（病灶数3）,卫生部原发性肺癌诊疗规范（,2011,年版）,孤立性脑转移,而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可,手术切除,或采用,立体定向放射治疗,，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。,对于非小细胞肺癌,单发脑转移灶,手术切除患者可以进行,全脑放疗,。,晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。,预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗；而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊后确定。,未列出针对脑转移的药物治疗,。,循证医学证据：NSCLC脑转移的临床治疗选择,手术或立体定向放射外科(SRS) ：主要适用于单发或1-3个转移灶,全脑放疗（WBRT）：单发术后或多发颅脑转移灶,药物治疗：替莫唑胺5/28,（,不是针对肺癌脑转移,）,局限性：,1.,完全假设在颅外病灶得到切除或控制的情况下！,2.,没有考虑非小细胞肺癌基因突变状态！,NSCLC脑转移的治疗获益时间,未予治疗者，中位生存时间（MST）仅约1个月。,加用糖皮质激素治疗后，MST约有2到3个月。,手术或立体定向放射外科（stereotaxic radiosurgery，SRS）：主要适用于1到3个转移灶，完全切除脑转移瘤和肺原发瘤MST为20个月。,全脑放疗（whole brain radiation therapy, WBRT）用于治疗多发颅脑转移灶，30Gy/10次，疗程2周，多需4周后才能有神经系统症状缓解，但MST也仅约6个月，远期疗效不理想。,Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91.,Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6.,Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91.,WBRT：生存与RPA分级,WBRT,的不良反应,急性不良反应：,脱发、恶心、呕吐、嗜睡、中耳炎、严重的脑水肿等,多为一过性，但脱发、皮炎、中耳炎等可持续数月,慢性不良反应：,脑萎缩、脑白质病、放射性坏死、神经症状恶化、痴呆,痴呆的发生率为11%(1年)至50%(2年),Anderson Cancer Center研究指出病人接受SRS和WBRT对于病人学习和记忆的损伤有较大的副作用和风险性,IRSA - Metastatic brain tumors,1.颅内外均有未控制病灶的患者。,2.多发性脑转移的患者。,与单独,WBRT,相比，,WBRT+,化疗可提高缓解率,Mehta MP., et al.,J,Neurooncol,.201,0,;,96,:,71-83,.,患者为脑转移瘤，包含部分其他肿瘤来源,2009,年回顾性分析,:,二,/,三线力比泰单药治疗脑转移疗效,力比泰,500mg/m,2,Q3W2,周期,39,例,IV,期,NSCLC,CNS,转移患者,(N=63),CNS,的控制情况,MST=,10,个月,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,5,10,15,20,25,30,Probability,Bearz A, et al, Lung Cancer 68 (2010) 264268,力比泰可能成为脑转移,NSCLC,患者的一个有效治疗选择,两项力比泰,III,期临床研究的脑转移,情况分析,对含力比泰的两项随机III期临床研究进行回顾性分析,JMDB：一线治疗晚期NSCLC,(Scagliotti JCO 2008; N=1725),JMEI：二线治疗晚期NSCLC,(Hanna JCO 2004; N=571),分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率,ASCO 2010 ,W. F. Ortuzar,et al., Abstract # e18047,力比泰可降低非鳞癌晚期,NSCLC,患者症状性脑转移的发生率。,虽然是回顾性研究，但仍反映出力比泰可有效抑制非鳞癌晚期,NSCLC,患者脑转移的发生。,ASCO 2010 ,W. F. Ortuzar,et al., Abstract # e18047,GFPC 07-01,：,一线力比泰,/,顺铂治疗脑转移患者的疗效,研究设计：,伴有无法手术的,无症状脑转移,的晚期NSCLC患者接受力比泰,500 mg/m,2,、顺铂,75 mg/m,2,D1,;共6个周期,化疗进展后或化疗结束后接受全脑放疗,(WBRT),研究终点：,首要终点：脑转移病灶的,ORR,次要终点：脑外病灶的ORR，整体ORR，安全性和OS,Barlesi F. et al., Annals of Oncology 22: 24662470, 2011,一线力比泰,/,顺铂治疗后，,予以,WBRT,及二线治疗,Barlesi F. et al., Annals of Oncology 22: 24662470, 2011,GFPC 07-01,： 患者基线特征,Barlesi F. et al., Annals of Oncology 22: 24662470, 2011,GFPC 07-01,：疗效,Barlesi F. et al., Annals of Oncology 22: 24662470, 2011,GFPC 07-01,：安全性,Barlesi F. et al., Annals of Oncology 22: 24662470, 2011,GFPC 07-01,：研究结论,该研究主要终点脑转移病灶的ORR为,41.9%,，DCR为83.7%,，1例病人CR；,血液学毒性主要为中性粒细胞减少，非血液学毒性主要是肺炎，4级严重不良反应发生率很少；,该研究证实，,对不能手术的无症状脑转移患者,，力比泰/顺铂是一个疗效卓越且耐受性良好的一线治疗方案。,Barlesi F. et al., Annals of Oncology 22: 24662470, 2011,一线力比泰,/,卡铂治疗,NSCLC,脑转移的,观察性研究,研究设计：,法国单中心(阿维森纳医院)自2009至2011年连续观察30例新诊断的非鳞癌型NSCLC脑转移，不适宜手术/放射切除的患者，予以力比泰/卡铂一线化疗,力比泰,500 mg/m,2,、卡铂,AUC 5，,D1,，21天为一周期，至疾病进展或不可耐受,研究终点：,脑内病灶的ORR,EFS(无事件生存期)、OS,Bailon C. et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,患者基线特征,Bailon C. et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,治疗后的缓解率,10,例患者达到,PR,，如左图；,患者总体的颅内,ORR,为,40%,；,颅外病灶的,PR,为,17%,；,在,12,例缓解的病人中，激素用量从,4139mg,减少到,2430mg,；,ITT,人群中位,EFS,为,31,周，中位,OS,为,39,周。,2-3个化疗周期后的头颅MRI显象,Bailon C. et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,研究结论,研究显示一线力比泰/卡铂方案获得较高的颅内反应率(40%)，证明力比泰可穿过血脑屏障发挥疗效；,相比之下颅外反应率低可能由于病灶较大，与骨转移及胸膜转移等相关；,该研究,为非鳞癌脑转移患者提供了一线化疗的可能,，进而将WBRT推迟至后续使用，减少颅内毒性和放疗对认知的损伤。,Bailon C. et al,Neuro Oncol.2012 Apr;14(4):491-5,晚期,NSCLC,治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010,以致癌驱动基因,为靶点*,*,亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR,野生型,EGFR,突变,鳞癌,MET,+,EGFR,突变,KRAS,突变,ALK,+,其他,野生型,鳞癌,NSCLC,的治疗演变,2008,今天,1999-2006,组织学驱动的选择,腺癌,鳞癌,大细胞癌,Wu JSMO 2011,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W.,J Clin Oncol.,2009;26:4232,423,5.,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features,(Stage IV NSCLC),Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,In 2012:,Most oncologists would agree that these patients have very different malignancies,Most oncologists would agree that these patients should receive different therapy,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features,(Stage IV NSCLC),65-yr-old malesmoker,squamous,KRAS,Mt,Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,In 2012:,Most oncologists would agree that these patients have very different malignancies,Most oncologists would agree that these patients should receive different therapy,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features,(Stage IV NSCLC),39-yr-old femalenever-smoker,adenoca,EGFR,Mt,Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,In 2012:,Most oncologists would agree that these patients have very different malignancies,Most oncologists would agree that these patients should receive different therapy,65-yr-old malesmoker,squamous,KRAS,Mt,ALK,fusion,54-yr-old male,never-smoker,adenoca,Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLC,Patients With the Same Diagnosis and Clinical Features,(Stage IV NSCLC),In 2012:,Most oncologists would agree that these patients have very different malignancies,Most oncologists would agree that these patients should receive different therapy,39-yr-old femalenever-smoker,adenoca,EGFR,Mt,65-yr-old malesmoker,squamous,KRAS,Mt,2013: First-line Treatment of Advanced/Metastatic NSCLC,75%,25%,Non-SCCa,SCCa,Platinum +paclitaxel, docetaxel,gemcitabine, orvinorelbine,nab-paclitaxel,No hemoptysis,Any hemoptysis,90%,10%,Carboplatin + paclitaxel+ bevacizumab orplatinum + pemetrexed,Platinum + pemetrexed, paclitaxel, docetaxel, or gemcitabine,EGFR mutation,+15%,KRAS or no other,“,actionable,”,mutation: 80%,EGFR-TKI,EML4/ALKROS1,Crizotinib,Or chemotherapy,Mutational analysis,Other mutations5% to 10%,Modified from Gandara D, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.,35.5,TKI,给突变患者的生存带来质的飞跃,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.,3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594,含铂两药化疗,(N=1207),1,JMDB,顺,铂,/,培美曲塞,(N=618),2,IPASS,卡铂,/,紫杉醇,(N=608),3,NEJ002,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变患者,(N=114),4,WJTOG3405,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变患者,(N=86),5,中位生存期,(,月,),0,5,10,15,20,25,30,35,未经选择人群,选择性人群,突变人群,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,首例,Gefibinib,治疗,NSCLC,脑转移,Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.,Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-261. Porta R, et al.Eur Respir J 2011;37:624-631.,Chiu CH, et al. Lung Cancer 2005,47:129-138.,Yi HG, et al,.,Lung Cancer 2009;65(1):80-84.,Park SJ, et al. Lung Cancer 2012; 77:556-560,.,Kim JE,et al.Lung Cancer 2009; 65:351-354.,Iuchi T, et al. Lung Cancer,2013;,82:282-287.,EGFR-TKI,在伴有脑转移的,NSCLC,疗效研究,主要终点：PFS,次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,颅内病灶,PD,或,出现脑转移症状,厄洛替尼,150mg/,天,一线含铂双药治疗,26,个周期后颅外病灶无进展,伴有无症状脑转移的,NSCLC,腺癌或,EGFR,活性,突变,（,n=4,8,）,CTONG 0803,厄洛替尼二线治疗伴无症状脑转移的,NSCLC,客观缓解率高达,56.3%,，疾病控制率高达,75%,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,ITT,人群：,PFS,长达 个月,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,WBRT,联合,TKI,Ceresoli GL,et al. Ann Oncol,2004,15(7):1042-7.,Wu C,et al. Lung Cancer,2007,57:359-64.,TKI,治疗肺癌脑转移,与,EGFR,突变状态相关,Porta R., et al.,Eur Respir J.2011 Mar;37(3):624-31.,本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道,一个,32,岁的,中国女性,，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院,诊断为,NSCLC,伴多发,脑转移及脑膜转移,原发灶穿刺活检，,EGFR,检测为,19,外显子突变,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,Cancer Res. 2009;69:873-878,用同位素C,11,标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在 NSCLC 颅内转移灶中的聚集,患者接受单药特罗凯,150mg/d,治疗，没有接受头颅放疗或化疗,厄洛替尼治疗前的头颅,MRI,：,多发脑实质转移灶以及脑膜转移,厄洛替尼治疗,3,周后的头颅,MRI,：,脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解,脑膜病灶消失,患者服用特罗凯,2,周：,后定向能力恢复正常,能够独自行走、进食，生活可自理,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,厄洛替尼治疗前的胸部,CT,：,右肺原发灶,厄洛替尼治疗,3,周后的胸部,CT,：,右肺原发灶明显缩小，达,PR,再过,8,周后复查病灶维持上述缩小程度,厄洛替尼治疗,2,周后，由于,4,度脓疱性皮疹，厄洛替尼减量到,50mg,。,50mg,的剂量服用后病灶一直维持上述影像学的缓解程度，,PFS,长达,个月,。,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,病情介绍,患者陈某某，男，53岁；,2011年2月因咳嗽胸部CT提示右下肺占位，即行右下肺切除术；,*,2,*,2,cm,部分大细胞癌伴神经内分泌分化，第10、11组淋巴结转移；,EGFR未突变,；,术后GP方案四个周期；,2011年12月因“头痛10天”头颅MR示左侧额叶直径1.2cm结节，PET-CT示右肺门FDG代谢异常。,治疗经过：,术后标本化疗敏感性检测,ERCC1 高表达,TS 低表达,RRM1 低表达,BRCA1 低表达,UGT1A1 6/7,2011年12月14日起,PEM 500mg/m,2,D1,CPT-11 100mg D1、8、15,4周后重复,二个周期后疗效PR,四个周期后疗效CR,2011-12-06,治疗前,二个周期后,2011-12-06,2012-01-29,二个周期后,2011-12-06,2012-01-29,四个周期后,2011-12-06,2012-03-26,四个周期后,2011-12-06,2012-03-26,2014年2月复查CT，疗效仍然CR。,PFS长达26个月。,病情介绍,患者张某某，男，61岁；,2011年7月因咳嗽伴胸背部疼痛，CT提示右下肺占位，MRI提示胸腰椎多发骨破坏；,行右下肺肿块穿刺术，病理示腺癌，因组织较少，,EGFR未检测,；,诊断：右下肺腺癌伴多发性骨转移,期。,治疗经过：,2011年8月3日起,PEM 500mg/m,2,D1,DDP 75mg/m,2,D1,3周后重复,2个周期后评价PR,4个周期后评价PR,2011年11月2日起维持治疗,PEM 500mg/m,2,D1,3周后重复,维持6个周期后因CEA升高，2012年4月9日查头颅MR示右枕叶脑转移（单发）,2012年4月9日口服TKI,PFS 8个月,治疗前（,2011-08-01,）,二个周期后（,2011-09-14,）,六个周期维持治疗后（,2012-04-09,）,维持治疗后出现脑转移（,2012-04-11,）,口服,TKI 24,天（,2012-05-03,）,口服,TKI 24,天（,2012-05-03,）,2013年8月复查CT，疗效仍然PR。,PFS长达16个月。,三例合并脑转移病例均未先行WBRT,1例有症状EGFR突变的病例-,TKI,1例无症状EGFR未突变的病例化疗,1例维持治疗后PD，无症状且EGFR不明的病例-,TKI,NSCLC,合并脑转移治疗路径,（江苏省肿瘤医院内科,2012V1,版）,合并脑转移患者,有神经系统症状,无神经系统症状,靶向,EGFR,或,ALK,突变,EGFR,或,ALK,未突变或未检测,WBRT+,化疗,EGFR,或,ALK,突变,EGFR,或,ALK,未突变或未检测,靶向,或化疗,化疗,脑部病灶有进展可加或加量TKI或加WBRT,脑部病灶有进展可尝试TKI。,脑部病灶有进展可加量TKI或加WBRT。,脑部病灶有进展尝试TKI或加WBRT。,二线,一线,谢谢！,