版慢性乙型肝炎防治指南解读剖析

,*,单击此处编辑母版标题样式,Insert title,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,23,单击此处编辑母版标题样式,21,单击此处编辑母版标题样式,33,单击此处编辑母版标题样式,最新版慢性乙型肝炎防治指南解读,(,治疗部分,),乙肝五项的意义,1.乙肝表面抗原（HBsAg）：阳性表示已,感染,乙肝病毒的标志。,2.乙肝表面抗体（HBsAb）：阳性表明既往感染过乙肝病毒，但已经排除病毒，或者接种过乙肝疫苗，产生了保护性抗体。,3.乙肝e抗原（,HBeAg,）：,急性感染的早期标志,，表示肝细胞有进行性损害和高度传染性。,4.乙肝e抗体（,抗-,HBe,）：阳性预示患者的传染性已显著或相对降低。病毒复制程度已降低或明显缓解。,5.乙肝核心抗体（抗-HBc）：阳性表示曾经感染过HBV，这是一个永远的标志，即只要曾经感染过乙肝病毒就会存在。,乙肝五项不同组合意义,HBsAg,+,+,+,+,+,+,+,-,-,-,-,-,-,抗,HBs,-,-,-,-,-,-,-,-,+,+,+,-,-,HBeAg,-,+,-,+,+,-,-,-,-,-,-,-,-,抗,HBe,-,-,+,-,+,+,-,-,+,-,-,+,-,抗,HBc,-,+,+,-,+,-,+,+,+,-,+,+,-,急性病毒感染的潜伏期后期,大三阳,是急慢性乙肝,传染性相对较强,小三阳,急慢性乙肝,传染性相对较弱,急性乙肝的早期。,急性乙肝感染趋向恢复或者为慢性乙肝病毒携带者,慢性乙肝表面抗原携带者易转阴或者是急性感染趋向恢复,急慢性乙肝即,;急性HBV感染;慢性HBsAg携带者;传染性弱,曾感染未能测出抗HBs恢复期HBsAg已消,抗-HBs尚未现HBsAg携带者,乙肝的恢复期，已有免疫力。,注射疫苗并有抗体,曾有过乙肝感染,并有一定的疫力;假阳性,接种了乙肝疫苗后，或是乙肝病毒感染后已康复，已有免疫力。,急性乙肝病毒感染的恢复期,未感染过HBV,但目前没有保护性抗体,丁某某的阶段,免疫清除期,非活动或低复制期,再活动期,不治疗但应监测,免疫耐受,需治疗,不治疗但应监测,需治疗,HBV,携带者,HBeAg(+)/,抗-,HBe(-)HBV DNA +,ALT,肝活检 -,乙肝自然史,HBeAg(+),慢乙肝,HBeAg(+)/,抗-,HBe(-)HBV DNA +,ALT/AST,+,肝活检 +,HBeAg(-),慢乙肝,HBeAg(-)/,抗-,HBe(+)HBV DNA +,ALT,+,肝活检 +,非活动状态,HBsAg,携带者,HBeAg(-)/,抗-,HBe(+)HBV DNA -,ALT/AST,-,肝活检 -,6,慢乙肝防治指南不断更新,6,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL,7,AASLD,10,美国消化协会治疗规范,11,APASL,12,美国消化协会治疗规范,9,美国消化协会治疗规范,5,AASLD,6,EASL,4,APASL,3,AASLD,2,2000,APASL,1,2009,EASL,13,AASLD,14,2010,中国指南,8,中国指南,15,1. APASL working party.,J Gastroenterol Hepatol,2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al.,Liver Int.,2005;25:472-489. 4. The EASL Jury.,J Hepatol,2003;39:S3S25.,5. Keeffe EB, et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2004;39:857861.,7. Liaw YF, et al.,Liver Int,2005;25:472489;,8.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,357,9. Keeffe EB, et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2007;45:507539.,11. Keeffe EB, et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2008;6:1315-1341.,12. Liaw YF, et al.,Hepatol Int,. 2008;2:263283.,13.,EASL.,J Hepatol,2009;50:227242.,14. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2009. 50(3): p. 661-2,15.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,6,最大限度地长期抑制,HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,首要目标是最大限度地长期,抑制,HBV,。,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA10,5,拷贝,/ml,(HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),；,(2),ALT 2ULN,；,如用干扰素治疗,，,ALT,应,10ULN,，,血总胆红素水平应,2ULN,；,(3),如,ALT ULN - -,年龄,40 40 -,疾病进展证据 有,抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的其他适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，,亦应考虑给予抗病毒治疗,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg,阳性者:,HBV DNA,10,4,拷贝,/mL,HBeAg,阴性者:,HBV DNA,10,3,拷贝,/mL,ALT,正常或升高,需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗。,干扰素,因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，,应十分慎重,。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,(,III,),。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时,加用,其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物 。,干扰素,治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属,禁忌证,(,),。,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）,干扰素,-,核苷,(,酸,),类似物,双重机制,免疫调节作用,抗病毒作用,单一机制,有效的抗病毒作用,指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,15,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,15,1992,IFN,被批准,CHB,治疗,1,1998,LAM,2,2002,2005,2007,2008,PegIFN,5,ADV,3,ETV,6,LdT,9,TDF,10,2004,2006,4006,研究,：,抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展,4,REVEAL,研究：揭示病毒载量与肝硬化,/,肝细胞性肝癌的关系,7,8,*,核准上市的首年,1. Zoulim F,et al. J Hepatol,2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix,(LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera,(adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF,et al. N Engl J Med,2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys,(pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude,(entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ,et al. JAMA,2006;295:6573. 8. Iloeje U,et al. Gastroenterology,2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo,(telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread,(tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,15,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素,-, 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-, 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA,SFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生,耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,无耐药变异问题,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。,干扰素-,HBeAg,阳性慢乙肝,普通,IFN-,35 MU,，每周,3,次或隔日,1,次，皮下注射，一般疗程为,6,个月,(,I,),。,如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,(,II,),。,可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗,6,个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。,聚乙二醇,IFN-,2a 180,g,聚乙二醇,IFN-,具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,IFN,抗病毒疗效的预测因素,(1),治疗前,ALT,水平较高；,(2) HBV DNA 2,108,拷贝,ml,(3),女性；,(4),病程短；,(5),非母婴传播；,(6),肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；,(7),对治疗的依从性好；,(8),无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染；,(9) HBV,基因,A,型,；,(10),治疗,12,周或,24,周时，血清,HBV DNA,不能检出。,(11),在,PegIFN,2a,治疗过程中，定量检测,HBsAg,水平或,HBeAg,水平对治疗应答有较好的预测价值。,HBV分型,目前,HBV,分为,A-H,八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是,B,和,C,.,IFN,治疗,HBV,应答率,：,A,D,，,B,C,，,A,、,D,B,、,C,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠,精神病史,(,如严重抑郁症,),未能控制的癫痫,未戒断的酗酒,/,吸毒者,未经控制的自身免疫性疾病,失代偿期肝硬化,有症状的心脏病,甲状腺疾病,视网膜病,银屑病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病,未控制的高血压,总胆红素,51,mol/L,特别是以间接胆红素为主者,中性粒细胞计数,1.0,10,9,/L,血小板 计数,50 ,10,9,/L,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,核苷（酸）类似物,拉米夫定,(,lamivudine),-,随用药时间延长患者发生病毒,耐药变异比例增高,阿德福韦酯(,adefovir dipivoxil),-,较大剂量时有一定肾毒性，为血清肌酐升高和血磷下降；每日10,mg,影响较小，应定期监测,恩替卡韦,(,entecavir),博路定,-,对初治患者治疗1年时的,耐药发生率为0,核苷(酸)类似物治疗,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,严格掌握治疗适应证,1,谨慎选择核苷（酸）类药物,2,治疗中密切监测、及时联合治疗,3,尽量避免单药序贯治疗,5,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应证,1,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者,30,岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,谨慎选择核苷（酸）类药物,2,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意,:,无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人,!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,治疗中密切监测、及时联合治疗,3,定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。,对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物,联合,治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBV,-,DNA,开始升高,时就加用,阿德福韦酯,联合治疗。,替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。,阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。,核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用,干扰素,类,但应避免替比夫定和,PEG-IFN,联合，因可致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,尽量避免单药序贯治疗,5,因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,耐药药物,AASLD,1,EASL,2,中国指南,拉米夫定,(LVD),加,ADV,换,ETV(,有耐药风险,),加,TDF,或换,Truvada,加,TDF,(,如无,TDF,则加,ADV),加用,ADV,干扰素,替比夫定,(LDT),加,ADV,或者,TDF,换,ETV(,有耐药风险,),加,TDF (,如无,TDF,则加,ADV).,加用,ADV,干扰素,恩替卡韦,(ETV),加,/,换用,ADV,或,TDF,换用,Truvada,加,TDF,(,长期安全性未明确,).,换用或加用,ADV,干扰素,阿德福韦酯,(ADV),加,LVD(,优先推荐,),换用,/,加用,ETV (,如未对,LVD,耐药,),换用,Truvada,换用,TDF,同时加一种无交叉耐药的药物,.,加用,LVD,或,Ldt,换用或加用,ETV,(,如未对,LVD,耐药,),干扰素,AASLD Guideline . Hepatology 2009,EASL Guideline. J Hepatol 2009,耐药挽救治疗的建议,31,口服抗病毒药物的疗程,HBeAg(+),CHB,患者,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换。巩固至少,1,年（经过至少2次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变且,总疗程至少已达,2年,者，可考虑停药但延长疗程可减少复发.,HBeAg(-),CHB,患者,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常至少再巩固,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月,),仍保持不变、且,总疗程至少已达到,2年半,者，可考虑停药。,31,长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处,胸腺肽,1,：增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，可用胸腺肽,1,，,每周2次，皮下，疗程6个月。,中医药,其他治疗:免疫调节治疗,谢 谢,!,