药物分析与药物质量控制

主 编,张韻慧,教授,（三）,药物分析,与药物质量控制,绪 论,第七章,药物质量标准的制定,第八章,中国药典2005年版(二部) 化学药品种简介,第九章,2005,年版中国药典二部附录增修订内容简介,主 编,张韻慧,教授,绪论,药物分析,与药物质量控制,绪论,一、药物分析的性质和任务,药物分析是我国药学专业中规定设置的一门主要专业课程，是整个药学科学领域中一个重要的组成部分。,1药品,药品不同于一般产品，是用于防病、治病、诊断疾病、增强机体抵抗力的特殊商品。,性质和任务,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,2.药物分析-是一门研究与发展药品质量控制的“方法科学”,（1)保证用药的安全、合理和有效，在药品的研制、生产、供应以及临床使用过程中都应该执行严格的科学管理制度；,(2)采用各种有效的分析方法（物理学的、化学的、物理化学的、生物学的乃至微生物学的方法等）对药品进行严格的检验，从而对各个环节全面地保证、控制与研究提高药品的质量，实现药品的全面质量控制,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,(3)药品质量的全面控制不是某一个单位或部门的工作，所涉及的整个内容也不是一门课程可以单独完成的，而是一项涉及多方面、多学科的综合性工作。药物分析是其中的一个重要方面；,(4)主要运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究有代表性的中药制剂和生化药物及其制剂的质量控制方法。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,3药品质量的全面控制,（1）药物分析工作应与生产单位紧密配合,积极开展药物及其制剂在生产过程中的质量控制，严格控制中间体的质量，并发现影响药品质量的主要工艺，从而优化生产工艺条件，促进生产和提高质量；,（2）应与供应管理部门密切协作，注意药物在贮藏过程中的质量与稳定性考察，以便采取科学合理的贮藏条件和管理方法，保证药品的质量；,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,(3)药品质量的优劣和临床用药是否合理会直接影响临床征象和临床疗效。因为，配合医疗需要，开展体内药物分析是十分重要的；,(4)研究药物进入体内的变化（如药物在体内的吸收、分布、排泄和代谢转化过程，有利于更好地指导临床用药，减少药物的副毒作用；,(5)研究药物分子与受体之间的关系，也可为药物分子结构的改造，合成疗效更好、且毒性更低的药物提供信息。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,4药物分析的发展趋势,（1）药剂学的剂型研究不再是一般的片剂、胶囊剂或注射剂。我国自70年代末、80年代初开始口服缓、控释制剂和靶向制剂的研究，现已进入释药系统（drug delivery system,DDS）的研究开发时代。,(2）对上述制剂质量标准的研究和制订，以及生物利用度和药代动力学的研究，必须采用灵敏度高、专属性好的分析方法。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,（3） 随着改革开放的深入发展，国际、国内知识产权的保护措施正日益制约着专利品种的仿制，市场竞争也威胁着非保护品种生产的低水平重复，新药研究与开发要求多学科的协作，也离不开现代分析手段的辅助。,(4）天然产物或中药的活性成分的化学结构的确定，必须采用多种结构分析方法，进行综合的波谱解析。,（5）研制能参与国际市场竞争的中草药新药和新制剂，要求高质量和稳定可靠的原产，要求原原料和成品有科学可控的质量标准，对于中成药质量的综合评价更应运用现代分离分析技术和计算机技术，药物分析起着重要作用。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,（6）现代生物技术所研制的生化药物和基因工程药物可能含有与非基因产品不同的有害物质，在检测方法上，大都采用适合于肽、蛋白质、多糖等大分子化合物的现代色谱、光谱综合性方法。,(7）新药研制过程中所研究的药动学、牲利用度、药物体内分布、及其在体内的代谢转化,乃至代谢物的分离鉴定,也离不开现代分离分析技术和方法作为“眼睛”。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,小结：摆在药物分析学科和药物分析工作者面前的迫切任务，不再仅仅是表态的常规检验，而要深入到工艺流程、反应历程、生物体内代谢和综合评价的动态分析研究中所采用的分析方法应该更加灵敏、专属、准确和快速，力求向自动化、最优化和智能化方向发展。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,二、药典和药品质量标准,为了确保药品的质量，应该遵循国家规定的药品质量标准（药典、部颁标准）进行药品检验和质量控制工作。,1药典-是记载药品标准的法典，一般由国家卫生行政部门主持编纂、颁布实施。药典和其他法令一样具有约束力。凡属药典的药品，其质量不符合规定标准的均不得出厂、不得销售、不得使用。,药典和标准,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,2我国药典的全称为中华人民共和国药典,其后以括号注明是哪一年版，可以简称为中国药典（1995年版）；如用英文表示则为（Chinese Phamacopoeia(缩写为ChP)。建国以来，我国已经出版了七版药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995和2000年版）。,一般分为四部分：凡例、正文、附录和索引,(1)药典的凡例：是为解释和使用中国药典，正确进行质量检验提供指导原则。在新版药典凡例条款中，明确了“凡例”中的有关规定同样具有法定的约束力。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,(2)正文：正文部分为所收载药品或制剂的质量标准。,药品质量的内涵包括三个方面：真伪、纯度、品质优良度;,其三者的集中表现：使用过程中的有效性和安全性。,药品质量标准的内容一般包括：法定名称、来源、性状、鉴别、纯度检查、含量测定、类别、剂量、规格、贮藏、制剂等等。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,(3)附录：包括制剂通则和通用检测方法，如一般鉴别试验、一般杂质检查方法、有关物理常数测定法、试剂配制法、氧瓶燃烧法、分光光度法以及色谱法等内容。（红外吸收光谱已另成专辑出版）,和属于国家药品质量标准。药品质量标准是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分,是药品生产、供应、使用和监督管理部门共同遵循的法定技术依据，也是药品生产和临床用药水平的重要标志。国家的药政机构和药品检验机构代表国家行使对药品的管理和质量监督。1985年7月1日及相关法规、条例的颁布实施，促进了药品检验工作管理的科学化、规范化和法制化。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,在药物分析工作中可供参考的国外药典主要有：,(1)美国药典（The United States Pharmacopoeia,缩写为USP），1995年为23版.(现在执行的是28版).,(2)美国国家处方集（The Natiional Formulary,缩写为NF），1995年为18版,（USP（23）与NF（18）合并为一册出版，缩写为USP（23）-NF（18）。本书以USP（23）表示）,(3)英国药典（British Pharmacopoeia,缩写为BP），目前版本为1993年版，本书以BP（1993）表示。(现在执行的是2002版).,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,(4)日本药局方，目前为第十三改正日本药局方，1996年版。本书缩写为JP（13）。(现在执行的是14版).,(5)欧洲药典（European Pharmacopoeia,缩写为Ph,Eup）目前版本为第二版，自1980年开始出版，分为两部。二部至1991年已出版至15册。(现在执行的是2004版).,(6)国际药典（The International Pharmacopoeia,缩写为Ph.Int）目前为第三版，分为三卷：第一卷（1977）为一般分析方法。第二卷（1981）和第三卷（1998）均为质量标准规格。(有些国家药典在版与版之间逐年出版补遗,如USPXX-NFX Supplement;BP 1988 Addendum 1989）,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,对于药物分析工作者来说,，不仅应正确地使用药典与药品质量标准，熟练地掌握药物分析方法的原理与操作技能，还应熟悉药品质量标准制订的原则与基本过程。一个能充分反应药品质量内在规律、有科学依据的药品质量标准是经反复生产实践和科学研究工作后制订的。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,三、药品检验工作的基本程序,药物分析工作者必须具备严谨求实和一丝不苟的工作态度，必须具有熟练、正确的操作技能以及良好的科学作风,从而保证药品检验工作的公正性。,药品检验工作的基本程序：取样、鉴别、检查、含量测定、写出检验报告,基本程序,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,（1)取样,分析任何药品首先是取样，要从大量的样品中取出少量样品进行分析，应考虑取样的科学性、真实性和代表性，不然就失去了检验的意义。,取样的基本原则：均匀、合理。,（2）药物的鉴别,依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，来判断药物及其制剂的真伪。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,通常，某一项鉴别试验，如官能团反应,焰色反应,只能表示药物的某一特征，绝不能将其作为判断的唯一依据。因此，药物的鉴别不只由一项试验就能完成，而是采用一组（二个或几个）试验项目全面评价一个药物，力求使结论正确无误。,（3）药物的检查,药物在不影响疗效及人体健康的原则下,可以允许生产过程和贮藏过程中引入的微量杂质的存在。通常按照药品质量标准规定的基础上进行“限度检查”,以判断药物的纯度是否符合限量规定要求，因此也可称为纯度检查。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,（4）药物的含量测定,含量测定就是测定药物中主要有效成分的含量。,概括起来：鉴别是用来判断药物的真伪，而检查和含量测定则可用来判定药物的优劣。判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。除此之外，尚有药物的性状要求。,另外，在一定程度上，还应重视药物的外观、色泽、气味、晶形、物理常数等性状能综合地反映药品的内在质量。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,（5）检验报告的书写,上述药品检验及其结果必须有完整的原始记录，实验数据必须睦实，不得涂改，全部基础上检验完毕后，还应写出检验报告，并根据检验结果作出明确的结论。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,通常有下列四种情况：,（1）全面检验后，各项指标均符合质量标准；,（2）全面检验后有个别项目不符合规定，但尚可供药用；,（3）全面检验后不合药用，或虽未全面检验，但主要项目不符合规定，不可供药用；,（4）根据送检者要求，仅对个别项目作出检验是否合格的结论。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,例如：,若葡萄糖检验项目仅乙醇溶液的澄清度不符合规定,则认为可改作“口服葡萄糖”用,但不得供制备注射剂用。,葡萄糖注射液经全面检验，其热原检查不符合中国药典（1995年版）的规定，结论为不得供药用。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,四、全面控制药品质量的科学管理,国家和政府论为了确保药品质量，制定出每种药品的管理依据，即药品质量标准。一个有科学依据、切实实际的药品质量标准应该是从药物的研究试制开始，直至临床使用整个过程中研究工作的成果。,科学管理,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,对药品质量控制的全过程起指导作用的法令性文件有：,良好药品实验研究规范,（Good Laboratory Practice,GLP）：规范从各个方面明确规定了如何严格控制药物研制的质量，以确保实验研究的质量与实验数据的准确可靠。,良好药品生产规范,（Good Manufacture Practice,GMP）：在我国制药企业系统称之为“药品生产质量管理规范”。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,良好药品供应规范,（Good Supply Practice,GSP）：药品供应部门为了药品在运输、贮存和销售过程中的质量和效力，必须按照GSP的规定进行工作。,良好药品临床试验规范,（Good Clinical Practice,GCP）：,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,本规范主要起两个作用：一是为了在新药研究中保护志愿受试者和病人的安全和权利；二是有助于简短玫家申请临床试验和销售许可时，能够提供有价值的临床资料。,除了药品研究、生产供应和临床各环节的科学管理外，有关药品检验工作本身的质量管理更应重视.,分析质量管理（Analytical Quality Control,AQC）即用于检验分析结果的质量。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,五、药物分析课程的特点与主要内容,在药学专业规定设置药物分析与药物质量控制课程是十分必要的，它充分体现了药学事业对学生建立起强烈的药品质量观念的重视。药物质量控制课程是在有机、分析、药化、生化以及其它有关课程的基础上进行深入学习的。学习药物分析，应该综合应用以往所学知识，始终围绕药品质量问题，研究控制药品质量的内在规律和方法，以及探索提高药品质量的有效途径。因此，既要围绕药典中药物及其制剂的质量问题，也应对药物制造的原料、中间体等进行质量控制，并深入药品生产的工艺过程，贮藏过程和临床使用过程，全程地控制药品质量。,特点与内容,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,中心问题是：如何动用必要的技术与方法来进行药品的质量分析，研究探讨药物的化学结构，理化特征，存在状况与分析方法选择之间的关系。,(1) 药物的鉴别、检查和定量分析的基本规律与基本方法；,(2) 围绕药品质量的全面控制，讨论如何从药物的结构出发，运用化学的、物理化学的以及其他必要的技术与方法建立质量控制的基本方法与原理。,(3) 各种制剂分析的特点与基本方法；,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,以代表性的生化药物和中药制剂为例，概括其质量分析的特点与主要方法。,药品质量标准制订的基本原则、内容与方法；,药品质量控制中的新方法与新技术。,在药物分析的整个学习过程中，要求自学，善于独立思考，既重视药品质量分析的基础理论知识的学习，亦重视基本实验技能的严谨训练,从而能不断提高独立解决问题的能力。,性质和任务,药典和标准,基本程序,科学管理,特点与内容,主 编,张韻慧,教授,第七章,药物分析,与药物质量控制,药物质量标准的制定,第七章,第七章 药品质量标准的制定,第一节,概述,第二节 药品质量标准的主要内容,第三节 药品质量标准与起草说明示例,第一节 概述,一、制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,第一节 一,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,二、药品质量标准的分类及其制订,(一)法定的药品质量标准,中华人民共和国药典,简称中国药典。它是国家药品生产和管理的法典。中国药典由国家药典委员会编纂出版、颁布、执行。它所收载的品种应是疗效确切、被广泛采用、能批量生产、质量水平较高、并有合理的质量控制手段的药品。,二,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,建国以来，我国共出版过七版药典，分别为1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000年版。（第八版2005版将于2005。7。1日执行）1953年版与1963年版均为一册，从1977年版起为二册，分为一部、二部。一部收载中药材、中成药、由天然药物提取的纯品和油脂，二部收载化学合成药、抗生素、生化药品、放射性药品以及上述各类药品的制剂,此外还收载血清疫苗。（2005版分为三部，中药、西药、生物药）,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,中华人民共和国药品标准，简称国标。通常收载疗效较好、在国内广泛应用、准备今后过渡到药典的品种。另有一部分品种并不准备上升到药典，而是因为国内有多处生产，有必要制订统一的质量标准共同遵守执行。此外，还有少数由上一版药典降格成为部颁标准的品种。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,各省、直辖市、自治区药品标准，简称地方标准。它是在建国后由各省、直辖市、自治区的卫生区（局）批准并发的。为了加强药品质量上的管理,于1985年我国实施了“药品管理法”，并明确规定，凡是新药均应由卫生部审批。即，从1985年后由地方批准的新药没有了。2004年已全部升为国标，地方标准完成其历史使命。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,(二)临床研究用药品质量标准,根据我国药品管理法的规定，已在研制的新药，在进行临床试验或试用之前应先得到国家局的批准。为了保证临床用药的安全和使临床的结论可靠，还需由新药研制单位制订并由国家局批准的临时性的质量标准,即所谓的临床研究用药品质量标准。该标准仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,(三)暂行或试行药品标准（按新规定执行，本小节以是历史）,一类至三类新药经临床试验或试用后报试生产时，这时制订的药品标准叫“暂行药品标准”。该标准执行两年后，如果药品质量稳定，该药转为正式生产，此时的药品标准叫“试行药品标准”。该标准招待两年后，如果药品质量仍然稳定，经卫生部批准转为部颁标准。四类、五类新药经临床试用后没有“暂行药品标准”这一阶段，其他要求同一至三类新药。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,(四)企业标准（按新规定执行）,由药品生产企业自己制订并用于控制共药品质量的标准,称为企业标准或企业内部标准。它属于非法定标准。而药典、部颁标准、地方标准属于法定标准。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,三、制订药品质量标准的原则,(一)安全有效性,药品质量的优劣，主要表现为安全（即毒副反应小）、有效（即疗效肯定）。,(二)先进性,在制订药品质量标准的过程中，所采用的方法与技术，在我国国情允许的情况下，应尽可能采用较先进的方法与技术。,三,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,(三)针对性,要从生产工艺、流通、使用各个五一节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目。要充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般而言，对内服药品的质量要求严些，注射用药和麻醉用药更严，而外用药品要求可以稍宽。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,四、研究及制订药品质量标准的基础,(一)文献资料的查阅及整理,如果研制的是结构全新的一类新药，那么这个药就没有文献资料可查。但是，要搞清楚这是否是一类新药，则要检阅大量的文献资料。既然结构全新的一类新药没有直接的文献可查，但可以查阅结构相似化合物的文献作为参考。如果研制的是二至五类新药，应系统地查阅有关文献资料，一方面供研究及制订质量标准时参考；另一方面在把建立的新药质量标准（草案）上报卫生部审批时也应该把有关的资料一起上报，这是新药审批的要求。,四,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,(二)对有关研究资料的了解,在研究及制订新药质量标准时应对文盲供给有关的研究资料,例如:化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、制剂辅料、添加剂等进行了解，因为这些资料将具有重要的价值及指导作用。,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,五、药品质量标准制订工作的长期性,一个药品的质量标准，随着科学技术和生产水平的不断发展与提高,也将相应地提高。所以，一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。总之，药品质量标准的制订是一项长期的不断完善的研究工作，它不仅在新药的研制中，而且对老药的再评价均具有相当重要的意义。,五,制订药品质量标准的目的和意义,药品质量标准的分类及其制订,制订药品质量标准的原则,研究及制订药品质量标准的基础,药品质量标准制订工作的长期性,第二节 药品质量标准的主要内容,一、名称,1.药品名称应科学、明确、简短（一般以2-4字为宜）；同类药物应尽量采用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经卫生行政部门批准,即为法定药品名称(通用名称)。,2.避免采用可能人患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。,第二节 名称,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,3.外文名(拉丁名或英文名)应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专利药品(International Names for Pharmaceutical Substances,简称INN)，以便国际交流。INN制定一类新药的名称时可以参考。制定二类以下新药名称时，应查阅该书收集的药名加以应用。,4.中文名尽量与外文名相对应，即音对应、意对应或者意对应,一般以音对应为主。中文正式品名，庆先查阅卫生部药典委员会编订的药名词汇中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,5.化学名应根据化学命名原则，并参考有机化学命名原则Nomenclature of Organic Chemistry命名。,6.无机化学药品,如化学名常用、且较简单,应采用化学名；如化学名不常用，可采用通俗名。,7.有机化学药品，其化学名较简短者，可采用化学名如：苯甲酸；已习用的通俗名，如符合药用情况，可尽量采用，如：糖精钠、甘油等；化学名较冗长者,可根据实际情况,采用下列方法命名：(1)音译命名；(2)意译,8.天然药物提取物，其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名;外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,9.盐类药品，酸名列前，盐基列后。,10.酯类药品，可直接命名为 醋，拉丁文词尾-atum,英文词尾用-ate。,11.季铵类药品,一般将氯、溴置于铵前。,12.放射性药品在药品名称中的核素后，加直角方括号核素符号及其质量数，如碘 化钠。,13.对于沿用已久的药名,一般不得轻易变动。,14.药品可有专用的商品名。药品商品名,不得作为药品通用名。,15.药名中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,二、性状,(一)外观与臭味,1.外观性状是对药品的色泽和外表的感观规定。如晶型、细度或制成溶液后的颜色对质量有较大影响而作严格控制时，应在“检查”项下另作具体规定。凡药品有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件腾的性质，也应要记述，并与“贮藏”项相呼应。,臭味是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。,性状,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(二)理化常数,理化常数系指溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。此处是指该化合物固有的理化常数，故应用精制品测出，而不是用临床用药品来测定。但在质量标准中规定的理化常数，则是以临床用药品测得订出。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,溶解度测定法：,准确称取（或量取）供度品一定量（准确度为 ， 固体供试品应先研细），加入一定量的溶剂在2327，每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况。一般看不起到溶质颗粒或液滴时，即认为已完全溶解。易于溶解的样品，取样可在1,3g之间；贵重药品及剧药可酌情减量，可用逐渐加入溶剂的方法，溶剂品种也可适当养活但至少要作水，酸，碱，乙醇等溶剂。一般常用的溶剂有水，乙醇，乙醚，氯仿，甘油，无机酸和碱等。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(1)熔点判断,中国药典要求报告初熔和全熔两个读数。在测定毛细管内开始局部液化(有明显液滴)时的温度作为初熔；供试品全部液化时的温度，作为全熔温度。药典的化学药品的熔点范围一般为3,4,，但某药品测定熔点时应在规定的上下限范围内,而熔距一般不超过2。,(2)熔融同时分解点的判断,某些药品无法分辨初熔全熔时，可记录其发生突变时的温度，作为熔融分解温度。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(3)影响熔点测定的主要因素,传温液。选择传温液时，一定要按药典的规定选择。毛细管内径。升温速度。温度计。应选用分浸型具有0.5刻度的温度计。并且该温度计要用“熔点测定用对照品”进行校正，绘制校正曲线。然后，在同条件下测定供试品的熔点，将其读数代入校正曲线，求出校正值并计算出其实际熔点即可。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,比旋度是手性物质特有的物理常数，测定比旋度可以区别或检查某些药品的纯杂程度,也可用以测定含量。,4.晶型,晶型的改变为药物的重要特性。研制的新药如系固全化合物，除水溶性高者外，一般均应作X-射线衍射图。,物质对光的选择性吸收波长，及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该物质的物理常数之一。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,因此，凡制剂的含量测定采用以 值计算的分光光度法，而其原料药的含量测定又因精密度的要求而改用其他方法的品种，均应在原料药的性状项下列出吸收系数，并应尽可能采用其制剂含量测定中的条件使原料药的质量标准与共制剂相适应。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,属我国创制的或国外药典未收载的药品，其吸收系数应用数台食品测定：,(1)仪器校正；,(2)溶剂检查；,(3)最大吸收波长的校对；,(4)对吸收池及供试品溶液的要求；吸收池应于临用前配对。供试品如系不稳定的品种，可用未经干燥的原供试品测定，然后再另取样测定干燥失重后扣除。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,相对密度是指在相同温度条件下，某液体药品的密度与水的密度之比。除另有规定外，温度为20。液体药品的相对密度测定方法，有比重瓶法和韦低比重秤法。,kPa(760mmHg)下，自开始馏出第五滴算起，至供试品仅剩下3-4ml,或一定比例的容积馏出时的温度范围。馏程主要用于检查液体药品的纯杂程度。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,凝点是指一种物质照药典方法测定，由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。纯度变更，凝点也随之改变。测定凝点可以区别或检查药品的纯杂程度。需要注意的是，有的药品需另用少量供试品在较低温度使凝固后，取少量作为母晶加到供试品中，方能测定其凝点。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,折光率对于液体药品，尤其是植物油，是一种很有意义的物理常数，测定折光率可以区别不同的油类或检查某些药品的纯杂程度，也可以测定某些溶液制剂的含量，且测定方法简便。应该指出的是，药品的折光率因温度和光线波长的不同而异。因此药品的折光率应标明温度和波长。,粘度是指流体对流动的阻抗能力。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,三、鉴别,药物的鉴别试验通常是指用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对求和物进行定性分析。,(一)可选用的方法,化学法可分为：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。,通过理化常数如溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度等常数的测定，不仅对药物具有意义,在一定程度上也可反映药物的纯度。,鉴别,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,常用的食品分析法有：薄层色谱法、纸色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、紫外光谱法及红外光谱法。对放射性药物还有谱仪法。,国外药典收载的其他食品分析法有：NMR、MS、原子吸收光谱法(AA)、X-衍射法、热分析法、氨基酸分析法。,有肝素生物检定法、胰岛素生物检定法、洋地黄生物检定法等等。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(二)常用鉴别方法的特点及选择的基本原则,(1)化学法操作简便、快速实验成本低，应用广,但专属性比仪器分析法差。紫外光谱主要是有机药物的共因子系统产生的光谱。红外光谱是分子的振动-转动光谱,特征性强。所以，IR法比UV法的专属性、可靠性都高，应用更广。,(2)TLC法具有专属性强、操作简便、实验成本低等低点。TLC法是色谱法中应用最广的一种方法。,(3)生物鉴定法有其特殊性，局限性，故应用相对较少。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。,化学法与食品法相结合。每种药品一般选用2-4种方法进行鉴别试验,相互取长补短。,尽可能采用药典中收载的方法。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(1)烟酸的鉴别,取本品约4mg，加2,4-二硝基氯苯8mg,研匀，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数数秒钟，放冷，加乙醇制氢氧化3ml，即显紫红色。,取本品约50mg,加水20ml溶解后，滴加0.4%氢氧化钠溶液至遇石蕊试纸显中性反应，如硫酸酮试液3ml，即缓缓析出淡蓝色沉淀。,取本品，加水制成每1ml中含20ug的溶液，照分光光度法测定，在262nm的波长处有最大吸收，在237nm的波长处有最小吸收；吸收度237nm与吸收度262nm的比值应为0.35-0.39。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(2)琥乙红霉素的鉴别,取本品约有5mg，ml,溶液显紫红色。,取本品与琥乙红霉素标准品，分别加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有关物质项下色谱法试验，吸取上述两种溶液各10ul,分别点于同一薄层板上，供试品所显的主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,本品的红外光吸收图谱应与琥乙红霉素标准品的图谱一致。如发现在1260cm 处的吸收峰与标准品的图谱不一致，可取本品适量，溶于无水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化磷干燥器中减压干燥后，测定。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,四、检查,概述：,中国药典(1995年版)凡例中规定：“检查项下包括有效性、均一性、纯度要求与安全性四个方面”。,是以动物试验为基础，最终以临床疗效来评价的。,主要指制剂含量的均匀性，溶出度或释放度的均一性，装量差异及生物利用度的均一性。,检查,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查等内容。,主要是指对各类杂质的检查及主药的含量测定。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(一)杂质检查的内容与方法,一般杂质的检查是指对氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、有机溶剂残留量等项目的检查。,特殊杂质是指在某药的生产和贮藏过程中，有可能引入的仅属某药特有的一些杂质。,例如：螺内酯检查巯基化合物，方法为碘量法；糊精中检查还原糖，方法为重量法；醋酸曲安奈德中检查硒，方法为氧瓶燃烧-UV法。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(二)杂质检查方法的要求,要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。对于色谱法，还要研究其分离能力。,(三)确定杂质检查及其限度的基本原则,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,五、含量测定,含量测定通常是指对药品中有效成分的含量测定。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。,(一)药品含量测定常用的法定方法及其特点,中国药典(1995年版)中采用的容量分析法有非水滴定法(含电位滴定法)、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。,含量测定,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(1)优点,准确度高、精密度好。,(2)缺点,操作较繁，需时较长，样品用量较多,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(1)紫外分光光度法,本法具有准确度较高、精密度较好、操作简便、快速等优点。主要用于原料药、单方制剂的含量测定，以及含量均匀度与溶出度的检查。,(2)荧光分析法,本法远不如紫外分光光度法应用广泛，但由于本法的专属性比UV法高。,(3)原子吸收分光光度法,当金属元素的药物没有更为简便、可靠的定量方法时，可选用本法。本法的专属性、灵敏度均较高。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,4.色谱法,(1)气相色谱法（GC）,所用色谱柱应为填充柱；首选通用的固定液如甲基硅氧烷(即SE-30,OV-101)、5%苯基甲基硅氧烷(即SE-54)、聚乙二醇2000(即PEG-20M,Carbowax 20000);检测器首选氢焰离子化检测器。定量方法可用归一化法或标准品对照法，但尽可能选用内标法。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(2)高效液相色谱法(HPLC),所用色谱柱应首选通用柱十八烷基硅烷键合硅胶(ODS)、硅胶、氨基硅胶三种。,(3)薄层色谱法(TLC),在含量测定方面与GC法差不多，远没有HPLC法应用广泛。主要原因是其分离能力、准确度、精密度、灵敏度均比HPLC法低。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(1)抗生素微生物检定法,本法系利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用，采用量反应平行线原理的设计，比较标准品与供试品两者对接种的试验菌产生抑菌圈的大小，以测定供度品效价的一种方法。几十年来微生物检定法仍为各国药典所采用，并且是抗生素的主要含量测定法之一。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(2)酶分析法,本法主要用于本身是酶的药品的效价测定。该法的主要优点是专属性高，准确度及精密度也较好。,(3)放射性药品检定法,放射性药品检定法可用于放射性药品的鉴别、纯度检查、放射性浓度测定等。,(4)氮测定法,凡复杂的有机含氮药物，当无适当的定量分析法时，多采用氮测定法来测定其氮的百分率，再根据比值来推算供试品的含量。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(5)旋光度测定法,含有手性碳原子但又不是消旋体的药物或其制剂，可用本法测定含量。,(6)电泳法,本法具有分离能力较强、专属性、准确度、精密度均较高等优点。适合于氨基酸、蛋白质及带电离子的分离、定量。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(二)选择含量测定法的基本原则,1.原料药(西药)的含量测定应首选容量分析法,如果无合适的容量分析法可选用时，可考虑采用重量法。如果这两类方法均不适合时,可考虑用紫外分光光度法。再其次可考虑定氮法或其他方法。,在色谱法中采用率最高的是HPLC法。当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对于复方制剂常用HPLC或GC法。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,抗生素药品应首选HPLC法及微生物法，放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法，等等。,4.在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法,5.对于一类新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。然而,有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、血液制品类等。对于这类药品，应参照中国生物制品规程有关规定进行检定及试验。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(三)含量测定中分析方法的认证,分析方法认证通常包括对实验室、食品等内容有所要求和对分析方法效能指标的考查两大部分。,实验室应符合GLP要求，所用仪器均应按法定标准校对过，所用试剂应符合有关规定，试验操作者应有良好的专业素质。如果选用色谱法，应进行“色谱系统适用性试验”。,在中国药典（1995年版）二部中，含量测定法采用率最高的是容量分析法（586个）；UV法（403个）；HPLC法（104个）；微生物法（约30个）；氮测定法（约30个）；其他方法各在10个左右。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(1)对容量分析法效能指标的考查,精密度,相对标准差一般应不大于0.2%。,准确度,以回收度(测定值除以理论值)表示。常用原料精制品（含量99.5%）或对照品进行回收率试验。回收率一般在99.7-100.3%之间(n=5)。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(2)对UV法效能指标的考查,精密度,其RSD一般不大于1%(n=3-5)。,如果用UV法测定制剂的含量，将一定量药物（标示量的80%-120%）加到按处方比例配制的辅料溶液中，然后测定其回收率。回收率一般应在98%-102%之间。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,线性,配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度A一般在0.2-0.7,浓度点n=5。用浓度C对A作线性回归处理，得一直线方程，r应大于0.999(n=5),方程的截距应近于零。,灵敏度,以本法实际的最低检测浓度表示。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(3)对HPLC法效能指标的考查,精密度,要求RSD2%。,准确度,要求回收率在98%-102%之间。考查辅料是否对回收率有影响。一般要求做高、中、低三个浓度,每一浓度平行做三份,结果统计处理。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,线性范围,用精制品配制一系列标准溶液，浓度点n应为5-7，用浓度C对峰高h或峰面积A或被测物的响应值之比进行回归处理，建立回归方程，r应大于0.999,截距应趋于零。,专属性,要考查辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰，如有干扰应设法排除。,灵敏度,以S/N=3时的最低检测浓度或最小检出量表示。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(四)含量限度的确定,例如维生素B ，口服用的含量标准不得少于98.5%,供注射用的不得少于99.0%，片剂的含量应为标示量的90.0%-110.0%,注射液的含量应为标示量的93.0%-107.0%。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,经统计，中国药典中收载的约200种单一成分的片剂，主药含量较大的，多数含量限度订为标示量的95%-105%；主药含量居中(含1-30mg)的片剂，一般订为标示量的93%-107%;含主药量小的片剂(含5-750ug)含量限度订为标示量的90%-110%，或者80%-120%。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,六、贮藏,药品的贮藏条件，例如：是否需要避光，是否需要低温贮藏等；药品在一定条件下贮藏多长时间仍有效，即有效期的确定。,(一)药品稳定性试验的分类及目的,新药在申请临床试验前应在暴露空气中，经强光照射及高温、高湿度环境下，考察各项指标的变化。原料药应摊成5mm厚薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，制剂应除去包装，平摊在平皿中，目的是研究该药品的固有性质，贮藏条件制剂类型对贮藏条件是否合用，为贮藏、处方、加工工艺等提供资料。,贮藏,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,新药申请临床研究前，原料药及其制剂应在上市药品包装条件下，在高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的变化。每月测定一次，考察三个月若无明显改变，则可申报进行临床研究。如须冷藏的药品则在规定温度下考察。目的是在尚未取得室温或一般条件下长期贮藏稳定性考察前,在临床研究或试生产期间能保证药品质量。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,各类药品在取得原料药和制得制剂开始,即应将至少三个批号的样品按上市时的包装。置一般药品库中，按一定日期取样测定。此项研究目的是考察药品的使用期限（或有效期）。,(二)药品稳定性试验的条件与要求,(1)强光照射试验,样品在注射液澄清度测定仪下，以2000-4000lx光照度放置10天，在此期间作若干次取样测定。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,(2)高温试验,供试品在密闭器皿中分别于40、60、80温度下放置10天，在此期间按上述方法作若干次取样测定。试验前供试品先准确称重，应考虑原料药风化失重。(表1),(3)高温试验,供试品置恒湿密闭器皿中在25分别于相对湿度75%及92.5%条件下放置10天，试验前供试品先全面检定，应考究原料药吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭器皿下部放置按恒湿溶液成分表配制的带有过剩固体的试剂饱和水溶液。(表2),名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,表1：新药(西药)原料及常用制剂稳定性重点考察项目,表2：恒湿溶液成分表,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,在上市药品包装条件下，于40，60两种温度，相对湿度75%，湿度和湿度同时加于供试品。如果供试品在上述条件下不稳定，应分别降低温度、湿度继续试验。,在室温自然条件下放置样品，定期分别于0、1、3、6、12、18、24、36个月，按其考究基础上进行检测。与0月结果对比，以确定使用期限或有效期。,名称,性状,鉴别,含量测定,贮藏,检查,第三节 药品质量标准与起草说明示例,一、起草说明的编写原则,概况,生产工艺,标准制订的意见或理由,与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价,列出起草单位和复核单位对本标准的意见,列出主要的参考文献,第三节一,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,处方,制法,标准制订的意见和理由,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,对修订部分，根据下列情况分别说明：,对附录方法有实质性修改的项目，应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出具体数据；,对原标准的检验方法进行过修改的项目,或新增的检验项目，要说明增修订的理由，方法的来源，并写出产品的检验数据。含量测定方法的修改要附有专题研究材料；,对原标准限度的修改，要说明理由并列表说明当时产品的检验数据，以及与国外药典本项目的比较。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,值得强调的是，起草说明中应阐明曾经作过的有关试验，包括不成熟的、尚待完善的或失败的，暂未收载或不能收载于正文的检定方法的理由，并提供详尽的实验资料。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,二、重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,(一)原料药,重酒石酸去甲肾上腺素,三（二）,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,本品(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物。,按无水物计算，含 不得少于99.0%。,本品为白色或几乎白色的结晶性粉末;无臭，味苦，遇光和空气易变质。,本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,熔点,本品的熔点为100-106，熔融时同时分解，并显浑浊。,比旋度,取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含50mg的溶液,依法测定,比旋度为-10.0 -12.0。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,(1)取本品约10mg，加水1ml溶解后，加三氯化铁试液1滴，振摇，即显翠绿色；再缓缓加碳酸氢钠试液，即显蓝色，最后变成红色。,(2)取本品约1mg，加酒石酸氢饱和溶液10ml溶解后，加碘试剂1ml，放置5min，加硫代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色(与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别)。,(3)取本品约50mg，加水1ml溶解后，加10%氯化钾溶液1ml，在10分钟内应析出结晶性沉淀。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,溶液的澄清度与颜色,取比旋度项下的溶液检查，应澄清无色。,酮体,取本品，加水制成每1mlmg的溶液，照分光光度法，在310nm的波长处测定，吸收度不得过0.05。,水分,取本品50mg，照水分测定法测定，水分应为5.0%-6.0%。,炽灼残渣,不得过0.1%。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,g，精密称定，加冰醋酸10ml，mol/L）滴定，于溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空折试验校正。每1mlmol/L)mg的 。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,肾上腺素受体激动药。,遮光，充惰性气体，严封保存。,重酒石酸去甲肾上腺素注射液。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,(二)注射液,重酒石酸去甲肾上腺素注射液,本品为重酒甲酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素( ）应为标示量的90.0%-115.0%。,本品中可加适宜的稳定剂。,本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和空气易变质。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,(1)取本品1ml，加三氯化铁试液1滴，即显翠绿色；,(2)取本品适量(约相当于重酒石酸去甲肾上腺素1mg),照重酒石酸去甲肾上腺素项下的(2)项试验，显相同的反应。,pH值,其他 应符合注射液项下有关的各项规定。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,照高效液相色谱法规定。,色谱条件与系统适用性试验,gg,加水溶解成1000ml,用磷酸调节pH值3.8后，取出620ml加甲醇380ml,作为流动相；检测波长为280nm。理论板数按重酒石酸去甲肾上腺素峰计算应不低于3000,重酒石酸去甲肾上腺素峰和内标物质峰的分离度应符合要求。,内标溶液的制备,取对氨基苯甲酸，加流动相溶解制成每1mlmg的溶液，摇匀，取得。,起草说明的编写原则,重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准,测定法,取重酒石酸去甲肾上腺素对照品约70mg,精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此溶液与内标溶液各2ml,置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀；取2ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密量取本