肾上腺皮质激素类药物演示课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,.,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,内分泌系统药理学,1,.,Table of Contents,概 述,1,肾上腺皮质激素类药,2,降血糖药,4,甲状腺激素类药及抗甲状腺药,2,2,.,概 述,内分泌系统,(endocrine system),内分泌腺,内分泌细胞,激 素,靶器官,信息传递,3,.,内分泌腺,内分泌细胞集中的组织,松果体、下丘脑、腺垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、胰岛、性腺等。,.,4,激 素,由内分泌细胞分泌,分泌量甚少,直接由血液运往“靶器官”,各种激素的作用相互平衡,可传递信息的高效能生物活性物质,血液中激素为,nmol/L,甚至,pmol/L,数量级,调节其各种生理功能和物质代谢活动,一旦被破坏，就会扰乱正常生理功能和代谢活动，甚至引起死亡,.,5,激素的化学分类,最常用的是按化学结构分类，可以分为三大类,下丘脑激素、降钙素、胰岛素、胃肠激素等,(,肽类,),生长素、催乳素、促甲状腺素、甲状旁腺激素等,(,蛋白质,),酪氨酸衍生物，包括儿茶酚胺类激素（肾上腺素、去甲肾上腺素等）、甲状腺素和褪黑素等,多肽,/,蛋白质,类激素,胺类激素：,.,6,脂类激素,类固醇激素：,肾上腺皮质激素性激素,固醇激素：,1,，,25-,双羟维生素,D,3,脂肪酸衍生物：,前列腺素类、血栓素类、白三烯类,7,.,维持内环境的稳态：参与水盐平衡，酸碱平衡，体温，血压等的调节,调节新陈代谢：参与物质及能量代谢的调节,促进细胞增殖与分化，确保各组织器官正常发育以及功能活动,调控生殖器官的发育和生殖活动,生理功能,8,.,细胞,A,细胞,A,神经元,细胞,A,细胞,A,细胞,B,细胞,B,细胞,B,内分泌,(,血液,),神经分泌,(,血液,),旁分泌,(,组织液,),自分泌,甲状腺激素,下丘脑神经肽,胃肠激素,前列腺素,信息传递的方式,9,.,激素的作用特点,作用的选择性,对特定组织有高度选择性,对不同状态的组织作用强度不同,一些激素选择性低,高效性,允许作用（,permissive action,）：有些激素并不能直接作用于靶组织产生生理作用，但可使靶器官对另一种激素的敏感性显著提高，这种现象称为激素的允许作用。,10,.,神经中枢,下丘脑,腺垂体,靶腺,靶器官,负反馈调节,负反馈调节,负反馈调节,释放激素,释放抑制激素,垂体前叶激素,外周激素,11,.,第,33,章 肾上腺皮质激素类药物,Adrenocortical Hormones,.,12,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。,肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,13,.,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质：,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids,MC,),束状带：糖皮质激素,(Glucocorticoids, GC),网状带：性激素,(sex hormones),14,.,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1,、共同的结构特点：,C,3,有酮基，,C,4-5,有双键，,C,17,上的二碳侧链,(,即,C,20,羰基和,C,21,羟基,),为生理活性所必需。,15,.,Adrenocortical Hormones,2,、,盐皮质激素,:,C,17,上无羟基，,C,11,无氧（,11-,去氧皮质酮）,3,、糖皮质激素,:,C,17,上有羟基，,C,11,位有酮基或羟基。,HO,O,OH,16,.,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,Adrenocortical Hormones,C,1-2,为双键,以及,C,6,引入,-CH,3,则抗炎作用增强,水盐代谢作用减；,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,CH,3,F,OH,17,.,Adrenocortical Hormones,18,.,肾上腺皮质激素的调节,糖皮质激素的分泌受,下丘脑,-,垂体前叶,-,肾上腺皮质轴,(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa),的调节。,CRH:,促肾上腺皮质激素释放激素,; ACTH:,促肾上腺皮质激素,19,.,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜,12,时血浓度最低，凌晨渐升高，上午,8-10,时最高，此节律性变化受,ACTH,影响。,0,10,8,12,4,16,20,24,t,（,h,）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,20,.,Glucocorticoids, GC,【体内过程】,脂溶性高，、注射均可吸收；,氢化可的松,：,. 1,2h,高峰，维持,8,12h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收,全身作用；,蛋白结合率,90%,（,80%,与皮质激素转运球蛋白,CBG,）,，肝病时,CBG,，作用,；,肾病时，蛋白排出,，,CBG,，游离型,，作用,（人工合成品结合率降低，作用,）。,按其作用时间长短，分为三类。,21,.,.,22,Glucocorticoids, GC,【作用机制】,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是,基因效应,。糖皮质激素（,GCS,）与靶细胞胞浆内的,糖皮质激素受体（,GR cytosolic glucocorticoids receptors,）,相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,23,.,COOH,H,2,N,Zn,2,调节区，,活化基因转录,DNA,结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,24,.,糖皮质激素（,GCS,）基本作用模式,CBG,：皮质激素转运球蛋白；,S,：糖皮质激素,；,R,：糖皮质激素受体；,R*,：激活的糖皮质激素受体；,HSP,：热休克蛋白；,IP,：免疫亲和素,R,R,IP,IP,S,IP,HSP70,HSP90,R*,R*,激素,-,受体,二聚体（激活）,R*,R*,DNA,GRE,转录复合体,（,RNA,聚合酶等）,pre-,mRNA,mRNA,生物效应,功能蛋白,细胞浆,细胞核,编辑,（不稳定）,CBG,IP,IP,S,S,IP,S,S,S,S,S,S,25,.,Glucocorticoids, GC,【生理作用】,1,、糖代谢,2,、蛋白质代谢,3,、脂肪代谢,4,、对水盐代谢的影响,5,、对血细胞生成与破坏的影响,6,、对血管反应的影响,7,、在应激反应中的作用,26,.,27,27,.,28,28,.,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,29,.,Glucocorticoids, GC,【生理作用】,5.,对血细胞生成与破坏的影响,：,增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。,6,、,对血管反应的影响,：,提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。,30,.,Glucocorticoids, GC,【生理作用】,7,、,在应激反应中的作用,：,环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为,应激反应,。,在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。,increase resistance to stress,31,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,1,、抗炎作用,Anti-inflammatory action,2,、免疫抑制作用,Immunosuppression,3,、抗毒作用,Anti-endotoxin,4,、抗休克作用,Anti-shock,5,、对血液成分的影响,6,、中枢作用,7,、其它作用,32,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,1,、抗炎作用,超生理剂量。强大。,早期：改善红、肿、热、痛症状；,后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生,防止粘连、疤痕。,33,.,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】,（,1,）,抑制致炎物质的产生和释放,：诱导脂皮素,1,合成，从而抑制,PLA2,，影响花生四烯酸代谢，抑制,LT3,、,PG,等生成；组胺；缓激肽；,5-HT,。抑制粘附分子及趋化因子的表达。,（,2,）,调节细胞因子产生,：细胞因子决定炎症性质、持续时间。,抑制致炎细胞因子：白介素,1-8,、,11-13,，,TNF,、干扰素,诱导抗炎细胞因子：诱导,IL-10,，,IL-1RAT,的生成。,（,3,）,抑制一氧化氮合酶,(NOS),活性,NO,，渗出、水肿、损伤减轻。,（,4,）,诱导炎细胞凋亡,34,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,2,、,免疫抑制及抗过敏作用,抑制病理性免疫疾病,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,抑制淋巴细胞,DNA,、,RNA,及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体,血中淋巴细胞减少；,诱导淋巴细胞凋亡；,干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；,干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。,治疗量,抑制细胞免疫；,大剂量,抑制体液免疫。,抗过敏机制：,免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、,5-HT,等，,GC,可减少过敏物的释放。,35,.,36,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,3.,抗毒作用,不能中和、破坏内毒素，对外毒素无效,内毒素可致高热、乏力、食欲减退等毒血症症状,稳定溶酶体膜而减少内热原释放,抑制体温调节中枢对致热原的反应,提高机体对内毒素耐受力，迅速退热并缓解毒血症状,37,.,感染原或细菌的内毒素,刺激中性粒细胞,释放内热原,进入中枢,影响体温调节中枢,发热,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,38,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,4.,抗休克作用,超大剂量糖皮质激素,增加心肌收缩力,降低血管对缩血管物质敏感性,稳定溶酶体膜,增加心输出量,痉挛血管扩张改善微循环,减少心肌抑制因子防止心收缩力降低,抗炎,抗免疫,抗毒素,39,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,5,、对血液成分的影响 中性白细胞增多、,红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、,淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。,40,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,6,、中枢作用,糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,41,.,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,7,、其他作用,使胃酸和胃蛋白酶分泌增加,骨质疏松（脊椎骨）,-,大剂量可诱发或加重溃疡,-,腰背疼痛，压缩性骨折，鱼骨样或楔形畸形,-,抑制骨胶原合成，促进胶原和基质分解,42,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,1.,替代疗法,肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和阿狄森氏病）、腺垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后等,2.,严重感染,原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，爆发型流脑、败血症等,4.,病毒性感染一般不用,2.,本身无抗菌作用，并可降低机体免疫力，故为防止感染扩散，必须同时合用足量、有效的抗菌药物,1.,目的,:,消除有害反应，迅速缓解症状，防止重要器官损害，有助于渡过危险期,3.,早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止某些炎症后遗症,应激时的替代治疗,:,肾上腺皮质功能减退患者在应激时,对激素的需要量比平时增加,2-5,倍,抑制替代治疗,:,用于先天性肾上腺皮质增生症,用激素以抑制,ACTH,的产生,43,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,3.,自身免疫性疾病和过敏性疾病,自身免疫性疾病,：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等。,过敏性疾病：,血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿等。,仅缓解症状，停药后易复发,辅助应用,自身免疫性疾病,-,综合疗法,过敏性疾病,-,抗组胺药物,44,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,4.,休克,感染中毒性休克,大剂量适用于各种休克，早期应用有利于渡过危险期,须与足量、有效抗生素同用,为次选药，可与首选药肾上腺素合用,在输血或补充电解质效果不佳时应用,低血容量性休克,过敏性休克,45,.,Glucocorticoids, GC,【临床应用】,5.,血液病,6.,局部应用,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病,-,外用氢化可的松、泼尼松龙、氟轻松等,肌肉韧带或关节劳损,-,醋酸氢化可的松混悬液加入普鲁卡因注射液局部注射,急淋、粒细胞减少症、再障等，停药后易复发,46,.,Glucocorticoids, GC,Q&A:,中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么,?,停药时先停什么药后停什么药,?,用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但,必须合用有效而足量的抗生素,，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,47,.,Glucocorticoids, GC,【不良反应】,二大类：久用所致，停药所致。,（一）长期大量用,：,医源性肾上腺皮质功能亢进症,又称类肾上腺皮质功能亢进综合征,诱发或加重感染使体内潜在的病灶扩散,诱发或加重溃疡,精神失常,48,.,Glucocorticoids, GC,【不良反应】,（二）停药反应：,1,、,医源性皮质功能不全,：负反馈，,ACTH ,皮质萎缩，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。,（,1,）勿突停（,2,）维持量或隔日疗法（,3,）应及时补足。,2,、,反跳、停药症状,：久用减量太快或突停：原症状加重；发热，肌痛，关节痛等。,49,.,Glucocorticoids, GC,【疗程与治疗方案】,1,、大剂量突击疗法,：,危重者，氢可：,200,300mg/,人,/,次,每日,1g,不超过,3,5,天。,2,、一般剂量长期疗法,：,慢性病，泼尼松,10,20mg,，渐减。,3,、隔日疗法：,慢性病，一日或二日量隔日晨服。,4,、小剂量替代,：补充疗法 氢可,10,20mg,5,、局部用药,。,50,.,隔日疗法药动学特性比较,血浆,17-,羟类固醇,ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,51,.,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,52,.,Mineralocorticoids,MC,醛固酮、去氧皮质酮：,主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；,用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,53,.,54,在下丘脑分泌的,CRH,作用下，由腺垂体嗜碱细胞合成、分泌，分泌有昼夜节律,生理意义：,促进,GCs,合成与分泌,注射给药，用于诊断肾上腺皮质功能水平,促皮质素（,ACTH,）,54,.,皮质激素抑制药,米托坦,（,mitotane,）,抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。,主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。,不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,55,.,皮质激素抑制药,美替拉酮,（,mityrapone),甲吡酮,11-,羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。,用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放,ACTH,试验等。,不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,56,.,胆固醇,孕烯醇酮,17,-,羟孕烯醇酮,17,-,羟孕酮,11-,脱氧皮质醇,皮质醇,孕 酮,11-,脱氧皮质酮,醛固酮,脱氢异雄酮,雄烷二醇,雄烯二酮,雌 酮,睾 酮,雌二醇,皮质酮,美替拉酮,.,57,小结,58,.,四大药理作用,抗炎,抗免疫,抗毒素,抗休克,六大临床应用,替代疗法,严重感染及炎症,自身免疫性疾病及过敏性疾病,休克,血液病,局部应用,59,.,五大不良反应,医源性肾上腺皮质功能亢进征,诱发或加重感染,诱发或加重溃疡,医源性肾上腺皮质功能不全,反跳现象及停药症状,用法及疗程,大剂量突击疗法,一般剂量长期疗法,小剂量替代疗法,隔日疗法,局部用药,60,.,加强抗菌药物的抗菌作用,提高机体抗病能力,抗炎，抗毒，抗过敏，抗休克,加强心肌收缩力，改善微循环,糖皮质激素用于严重感染的目的是：,糖皮质激素治疗过敏性支气管哮喘的,主要,作用机制是：,直接扩张支气管平滑肌,兴奋,受体,稳定肥大细胞膜，抑制炎性介质释放,抑制补体参与免疫反应,.,61,抑制生长激素的分泌,抑制蛋白质合成并促进其分解,促进钙磷排泄,引起消化功能紊乱,长期应用糖皮质激素抑制儿童生长发育的,原因为：,长期应用糖皮质激素的停药反应主要有,为防止停药反应发生，在停药和用药上应注意,不可,和,尽量降低每日维持量或采用隔日疗法,医源性肾上腺皮质功能不全，反跳现象与停药症状,骤然停药,.,62,皮质激素分泌呈昼夜节律性,长期疗法中对某些慢性病采用隔日给药法,不良反应及对下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质轴的抑制最小,5,名词解释,-,隔日疗法,6,问答,:,糖皮质激素的药理作用,临床应用和,不良反应,?,.,63,64,64,.,65,65,.,前列腺素的代谢,膜磷脂,花生四烯酸,血小板活化因子,PAF,12HETE,12,羟二十碳,四烯酸,LIPOXIN,脂氧素,环内过氧化物,5HPETE,PGI,2,PGF,2,PGD,2,PGE,2,LTA4(,白三烯,),LTB,4,LTL,4,TXA,2,(,血栓素,),甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,磷脂酶,A,2,脂氧酶,环氧酶,cox,5,脂氧酶,15,脂氧酶,TXA,2,合成酶,前列腺素合成酶,66,.,