药物代谢酶基因检测指导个体化用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物代谢酶基因检测指导个体化用药,是药三分毒？,你,吃错药,啦,!,你,药吃多,啦！,不合理用药导致严重不良反应,全球死亡患者中，三分之一是由于不合理用药，而并非死于自然疾病本身。,WHO,（联合国世界卫生组织）,美国每年有,10,万人死于药物不良反应，直接和间接经济损失达,120,亿美元。,FDA(,美国食品和药物管理局,),根据药监局和食品药品管理局等机构的统计：,1、中国每年有,5000,万的住院病人，其中至少,250,万与药物不良反应有关，,20,多万人因此而死亡。,2、我国住院病人中有,20,是由于不合理用药造成二次住院。,传统用药的弊端,症状体征及仪器检查,诊断,药物治疗,经验处方,药物治疗,A药,B药,C药,D药,传统经验性用药代价,1、耗时多,2、花费大,3、疗效差,4、不良反应多,5,、毒副作用几率大,药物代谢因人而异,生物转化,肝脏,药物,药物重吸收,代谢产物,排泄,药物重吸收,肾脏,药物毒性但有效,药物毒性且无效,药物无毒性且有效,药物无毒性也无效,同种同量,药物治疗,一种类型的药并不适合所有人,药物代谢酶,决定药物反应的因素,体重,/,身高,性别,老人,/,小孩,/,孕妇,病史,并发症,环境因素,遗传因素（基因）,不同人群,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异,(,单核苷酸多态性,),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,约,59%,的药物不良反应与遗传相关,基因变异决定药物反应个体差异,决定性因素,单核苷酸多态性（,SNP,）,导致人类遗传易感性的重要因素,导致人类药物代谢和反应差异的关键因素,由单个核苷酸的变异所,引起的,DNA,序列多态性,FDA,确认受基因多态性影响的药物,基因或变异名称,个体化应用的药物,CYP2C19,氯吡格雷,、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、,雷贝拉唑、地西泮、那非那韦,CYP2C9,塞来考昔、,华法林,CYP2D6,阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、,卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因,DPYD,卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液,G6PD,拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹,NAT,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺,TPMT,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、,6-,巯基嘌呤,UGT1A1(*28),依立替康,(Irinotecan),ALDH2,VKORC1,硝酸甘油,华法林,氯吡格雷代谢受,CYP2C19,基因调控,氯吡格雷一种新型的血小板聚集抑制剂，抗凝血作用，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快风靡全球。,氯吡格雷,药物代谢酶,（基因正常）,生物转化,正常代谢,发挥作用,CYP2C19,CYP2C19*2,CYP2C19*3,药物代谢酶,（基因突变）,无法转化,代谢异常,药物无效,基因型,图示,备注,代谢速度,中国人频率,(n=200),*1/*1,EM,强代谢,42.4%,*1/*2,IM,中,等代谢,43.4%,*1/*3,*2/*2,PM,弱代谢,14.2%,*3/*3,*2/*3,CYP2C19,基因突变与药物代谢速度,弱代谢型,人群：,常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产生药物性肝炎或药物中毒等不良反应。,强,代谢型人群,：,因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造成药效不佳,或无效。,CYP2C19,基因检测指导氯吡格雷个体化用药,个体化用药,强代谢者,中等代谢者,弱代谢者,CYP2C19 *1/*1,CYP2C19 *1/*2 * 1/*3,CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3,基因检测分型,增加用药量或者换药,常规用药,减少用药或者换药,PS,：美国,FDA,强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测,CYP2C19,基因型,华法林是临床上常用的抗凝药物，是深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药，其临床疗效和不良反应存在很大的个体差异，,血药浓度过高或敏感性增加可导致严重出血事件。,华法林,药物代谢酶,（基因正常）,正常代谢,有效清除华法林,药物安全,CYP2C9,CYP2C9*3,药物代谢酶,（基因突变）,代谢异常,无法清除华法林,毒副作用,CYP2C9,基因检测指导华法林个体化用药,华法林,维生素,K,氧 化还原酶,TT,VKORC1,编码基因,突变位点,TC,CC,常规用药,剂量增加,52%,剂量增加,102%,美国,FDA,于,2007,年批准修改华法林的产品说明书，推荐在使用华法林前对,VKORC1,进行基因检测；,2010,年再次修改说明书，建议结合,VKORC1,和,CYP2C9,基因型考虑华,法林的初始用药剂量。,VKORC1,基因检测指导华法林个体化用药,酒精代谢受,ALDH2,基因调控,GG,AA,GA,PS,：,携带,ALDH2*2,等位基因的个体酒精代谢能力下降，少量饮酒即出现脸红、心跳加速等不适,.,ALDH2*2,：,rs671,常见血管扩张药，作用迅速而短暂，治疗冠状动脉狭窄引起的心绞痛。,基因型,备注,图示,代谢,活力,中国人频率,(n=200),ALDH2*2,GG,野生型,标准,42.4%,ALDH2*2,GA,杂合子,10%,43.4%,ALDH2*2,AA,纯合子,完全失活,14.2%,ALDH2,基因检测指导硝酸甘油个体化用药,个体化用药是必然趋势,个体化用药,药物代谢差异,基因检测,基因差异,不良反应,传统用药,选择合适,药物和剂量,优化治疗方案,优点,政府：,和谐的医疗氛围，良好的医疗环境,医生：,精准的用药指导，不必要的医患纠纷,患者：,更好的治疗效果，不必要的副作用,企业：,提供用药指导，提高企业效益,精准医疗中的各方需求,A,T,C,G,Q,V,F,VIC Dye,FAM Dye,Quencher,MGB,Minor Groove,Binder,Taq,酶,5,3,(C/T),DNA Template,(G/A),Forward primer,Reverse primer,Probe,Q,F,MGB,Taq,酶,V,Q,Probe,MGB,V,Q,Probe,MGB,V,Taq,TaqMan,荧光基因分型技术,GG,AA,GA,药物代谢酶基因检测试剂盒开发,优缺点,传统测序,荧光分型试剂盒,时间,2,天（步骤繁多）,2h,（一步到位）,金钱,相对昂贵,便宜,准确率,金标准,99.9%,便捷性,只能在公司做,任何拥有荧光,PCR,仪的医院,市场,。,卖给全世界,Thank you !,