药理学第二十五章抗高血压药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十五章 抗高血压药,（,antihypertensive drugs,）,本章的学习要求：,1,掌握,氢氯噻嗪、硝苯地平、普萘洛尔、卡托普利、氯沙坦的降压作用机制、用途及主要不良反应。,2,熟悉,抗高血压药的分类及吲达帕胺、可乐定、哌唑嗪、吡那地尔、肼屈嗪、硝普钠的降压作用机制、用途和不良反应。,3,了解,抗高血压药合理选用和联合用药的原则。,高血压,BP,与,CVD,关系密切。,美国成人29%，欧洲44%。,55-65岁非高血压者90%在存活至80-85岁时发展为高血压。,70%患者血压控制未达到目标。,256,128,64,32,16,8,4,2,1,CVD mortality,120,140,160,180,80-89,70-79,60-69,50-59,40-49,Age at risk,SBP,Lewington S C R. Lancet. 2002,高血压分类,SBP/DBP,旧标准,新标准,140/90,高血压,高血压,140-159/90-99,1期,1期,160-179/100-109,2期,2期,180/110,3期,Chobanian. et al. JAMA. 2003,重要信息,对50岁以上的个体，收缩压是更重要的心血管疾病危险因素。,从115/75,mmHg,开始，血压每增加20/10,mmHg，,心血管疾病危险性成倍增加。,血压在120-139/80-89,mmHg,应考虑是准高血压并需要健康的生活模式。,利尿药应作为绝大多数高血压病人的起始用药。,Chobanian. et al. Hypertension. 2003,重要信息,对大多数高血压病人来说，需要用两种或更多的抗高血压药物治疗才能达到治疗目标。,血压高于目标,20/10mmHg，,应当考虑用两种药物开始治疗，一种常为利尿药。,病人的积极配合和对医师的信任是实现治疗目标的重要因素。,Chobanian. et al. Hypertension. 2003,高血压非药物治疗,生活方式,建议,SBP,下降,减肥、维持正常体重,BMI,18.5-24.9,5-20,mmHg/10 kg Weight loss,饮食习惯,低脂、低能量,8-14,mmHg,减少钠盐摄入,2.4,g Na,or 6 g NaCl,2-8,mmHg,增加活动,30,min,4-9,mmHg,改变喝酒习惯,140/90,mmHg,开始药物治疗。但对于合并有糖尿病或肾脏疾病的病人，在准高血压期间就应开始抗高血压药物治疗。,降压目标是140/90,mmHg,对于合并有糖尿病或肾脏疾病的病人降压目标是130/80,mmHg，,对于心肌梗塞、中风的病人，其降压目标是115/75,mmHg,。,Chobanian. et al. JAMA. 2003,正常成人：,收缩压小于,140 mmHg,舒张压小于,90 mmHg,高血压病发生率在成年人约占,15%20%,，,原发性高血压：,占,90%-95%,发病机制不明,继发性高血压：,是一些疾病的表现,脑血管意外,直接并发症,肾功能衰竭,心衰竭（冠心病等）,致死或致残，不经合理用药治疗，平均寿命缩短,1520,年,合理应用抗高血压药不仅能控制血压，改善症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，还能防止或减少并发症的发生，从而提高患者生活质量，降低病死率，延长寿命。,第一节 抗高血压药的分类,外周血管阻力、心脏功能和血容量直接影响动脉血压调节。通过交感神经系统和,RAAS,两个系统的调控（图,22-1,）。目前使用抗高血压药，通过不同方式直接或间接影响这些环节而发挥降压作用。,交感神经系统兴奋,心排出量增加，阻力血管收缩增强，血管肥厚，管腔狭窄,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,血管紧张素,具有收缩血管，增强心肌收缩力，促进醛固酮分泌，促进,NA,、内皮素分泌，诱发心肌与血管肥厚等作用，促进高血压发生发展。,神经调节：交感神经系统,中枢,神经节,末梢递,质释放,突触后,膜受体,血管平滑肌,体液调节：肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,肾脏邻球,肾素,转化酶,小动脉收缩,旁 器,血管紧,血管紧,血管紧,张素原,张素,张素,醛固酮分泌,水钠潴留,可乐定,-,甲基多巴,莫索尼定,美加明,利血平,胍乙啶,普萘洛尔,1,哌唑嗪,1,拉贝洛尔,肼屈嗪,硝普钠,硝苯地平,米诺地尔,-R,阻断药,ACEI,(,卡托普利,),氯沙坦,利尿药,(,噻嗪类,),第二节 常用抗高血压药,广泛应用或称为,第一线,抗高血压药,利尿药,钙通道阻滞药,受体阻滞药,RAAS,系统抑制药,一、利尿降压药,WHO,推荐的,一线,降压药，常作为治疗高血压的,基础药物,。各类利尿药单用即有降压作用。,许多降压药在长期使用过程中，可引起不同程度的,水钠潴留,，影响降压效果。合用利尿药能消除水钠潴留，降压作用,。常用药物为噻嗪类，以,氢氯噻嗪,最常用。,【,药理作用,】,特点：,作用确切、温和、持久，过程平稳，使收缩压与舒张压成比例,，卧位和立位均,。长期应用,不易,发生耐受性。,机制：,初期：,排钠利尿，细胞外液及血容量,。,长期：,体内轻度缺钠，小动脉细胞内低钠，通过,Na+-Ca2+,交换机制减少,Ca2+,内流，细胞内钙,，使血管平滑肌对,NA,反应性减弱。,氢氯噻嗪（,hydrochlorothiazide,）,【,临床应用,】,单用于轻度高血压或与其他降压药合用治疗各类高血压，联合用药,可增强,降压作用，并,防止,其他药物引起的水钠潴留。,长期大剂量使用可致,低血钾,，引起,血脂、血糖及尿酸,，血浆,肾素,活性,，合用,受体,阻滞药,可避免或减少,不良反应。,氢氯噻嗪（,hydrochlorothiazide,）,二、钙通道阻滞药,钙拮抗药：,是一类阻滞,Ca2+,从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。,用于高血压时：,抑制细胞外,Ca2+,的内流，使血管平滑肌细胞内,缺乏足够的,Ca2+,，,导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。,降压时激活压力感受器介导的,交感神经兴奋,。,硝苯、尼群,等因交感神经兴奋引起心率,。,维拉和地尔,负性频率作用，心率加快不明显。,【,药理作用,】,抑制细胞外,Ca2+,内流，选择性松弛血管平滑肌。,降压时伴有反射性心率,，心输出量,，血浆肾素活性,。,【,临床应用,】,各型高血压，单用或与利尿药、,受体阻滞药、,ACEI,合用，疗效,，不良反应,。用控释剂或缓释剂，减少血药浓度波动，不良反应发生率,，作用时间,，用药次数,。,硝苯地平（,nifedipine,）,【,不良反应,】,一般较轻，常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿（系毛细血管前血管扩张所致，,非水钠潴留,）。,短效制剂有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血压患者,慎用,。,硝苯地平（,nifedipine,）,尼群地平（,nitrendipine,）,作用、用途与硝苯地平相似，对血管平滑肌松弛作用较硝苯地平,强,，降压作用温和持久。不良反应与硝苯地平相似，,肝功能不良,者慎用或减量。,氨氯地平（,amlodipine,）,第三代钙通道阻滞药,高度,的血管选择性，,po,吸收好，,t,1/2,长（,40,50h,），,F,高，,1,次,/,日，作用,平稳持久,。起效,缓和,，,渐进降压,，由血管扩张引起的头痛、面红、心率加快不明显。,用于治疗各型高血压。不良反应与硝苯地平相似，但,发生率低,，,价格较贵,。,三、,受体阻滞药,普萘洛尔（,propranolol,）,【,体内过程,】,【,药理作用,】,【,临床应用,】,【,不良反应,】,该药为非选择性,受体阻滞药。,降压机制目前和下列作用有关：,心输出量,。,阻断心肌,1,受体，心肌收缩力,，心率,，心输出量,。,肾素分泌,。,阻断,肾小球旁器,部位的,1,受体，肾素分泌,，抑制,RAAS,。,外周交感神经活性,。,阻断去甲肾上腺素能神经,突触前膜,2,受体，,消除正反馈作用，,NA,释放,。,中枢性降压。,阻断,血管运动中枢,的,受体，从而抑制外周交感神经张力而降压。,促进具扩张血管作用的,PGI2,生成。,首关效应,明显，,F,为,25%,，个体差异大，,t1/2,约为,4h,。起效慢，连用,2,周以上才有作用，收缩压、舒张压均降低。,适用于轻、中度高血压，对伴有心输出量偏高或血浆肾素活性增高者以及伴有冠心病、脑血管病变者,更适宜,。,该类药物长期使用,不能突然停药,，以免诱发或加重心绞痛。支气管哮喘、严重左心室衰竭及重度房室传导阻滞者,禁用,。,美托洛尔（,metoprolol,）和阿替洛尔（,atenolol,）,的降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏,1,受体有,较大选择性，,对支气管的,2,受体,影响较小。,口服用于各种程度的高血压，降压作用持续时间较长，每日服用,1,2,次，作用优于普萘洛尔。,【,药理作用,】,对,R,作用为,1R,作用的,4,8,倍，,对,2R,无作用。,阻断,1R,的作用比阻断,2R,作用略强。,在等效剂量下，其心率减慢作用比普萘洛尔轻，降压作用出现较快。阻断,1R,的也是降压及抗心绞痛作用机制之一。,拉贝洛尔（,labetalol,）,【,临床应用,】,各型高血压及高血压伴有心绞痛的患者。治疗高血压危象，,Max,作用在,5min,内产生，持续,6h,，血压控制后口服维持。,【,不良反应,】,收缩支气管作用较普萘洛尔为轻，但仍可,诱发,支气管哮喘。由于,1,受体阻断作用，可产生,体位性低血压,。,头皮刺麻感,是该药的,特殊反应,，尚有胃肠道反应、头痛、乏力、皮疹和过敏反应。,拉贝洛尔（,labetalol,）,四、肾素,-,血管紧张素系统抑制药,RAAS,在,血压调节,及,体液的平衡,中起到十分重要的作用，对高血压发病有重大影响。,除存在整体的,RAAS,外，组织中也存在独立的,RAAS,。,作用于该系统的药物主要为,ACEI,（血管紧张素转化酶抑制药）和,Ang,（血管紧张素,）受体拮抗药。肾素抑制药的应用目前尚有限。,RAAS,抑制药作用环节见图,22-2,。,（一）,ACEI,该类药物的作用特点为：,降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量没有明显影响。,可,防止或逆转,高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构。,能增加肾血流量，保护肾脏。,能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。,久用不易产生耐受性。,【,体内过程,】,胃肠道食物可减少其吸收，宜在,饭前,1h,空腹服用,。剂量超过,25mg,时可延长作用时间。肾功能不全者药物有蓄积，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。,卡托普利（,captopril,）,卡托普利（,captopril,）,【,药理作用,】,中等强度的降压作用，可降低外周阻力，,不伴有,反射性心率加快，可增加肾血流量。,降压机制,：,抑制,ACE,，,Ang,形成,，从而,取消,其收缩血管、促进儿茶酚胺释放的作用；,醛固酮分泌,，水、钠排出,。其特异性,扩张肾血管,作用也有利于促进水、钠排泄。,ACE,又称激肽酶,，能降解缓激肽。抑制,ACE,，缓激肽降解,，缓激肽含量,，,NO,及,PGI2,的生成,，,增强扩张血管效应,。,【,临床应用,】,各型高血压，与血浆肾素水平相关，对血浆,肾素活性高者效好,，如合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死等。,重型及顽固性高血压宜与,利尿药及,受体阻滞药合用,。,【,不良反应,】,从小剂量开始。有,咳嗽,、血管神经性水肿、皮疹、味觉及嗅觉改变。久用中性粒细胞减少，应,定期检查血象,。,Ang,生成,的同时醛固酮分泌,，可致,高血钾。禁用于,伴有双侧肾动脉狭窄、高血钾及妊娠初期的患者。,卡托普利（,captopril,）,依那普利（,enalapril,）,作用机制与卡托普利相似，但抑制,ACE,的作用较卡托普利,强,10,倍,，降压作用,强而持久,，主要用于高血压。,对心功能的有益影响,优于,卡托普利。,因其不含,-SH,基团，,无青霉胺样反应,（皮疹、嗜酸细胞增多）。,其他不良反应与卡托普利相似。,其他,ACE,抑制药还有：赖诺普利,（,lisinopril,）,、喹那普利,（,quinapril,）,、培哚普利,（,perindopril,）,、雷米普利,（,ramipril,）,、福辛普利,（,fosinopril,）,等。这些药物的共同特点是长效，每天只需服用一次。作用及临床应用与依那普利相似。,（二）,Ang,受体拮抗药,循环中,Ang,的生成以,ACE,作用为主，,组织中,的,Ang,的生成以糜酶（,chymase,）作用为主。,ACEI,不能抑制,Ang,生成的非,ACE,途径，所以不能完全阻止组织中,Ang,的生成。并且,ACEI,抑制激肽酶，使缓激肽、,P,物质堆积，可,引起咳嗽,等不良反应。而,Ang,受体拮抗药可直接阻断,Ang,的缩血管作用而降压，,与,ACEI,相比，选择性更强，不影响缓激肽的降解，对,Ang,的拮抗作用更完全，不良反应较,ACEI,少，是继,ACEI,后的新一代肾素,-,血管紧张素系统抑制药。,血管紧张素,受体（,AT,）主要有,AT1,和,AT2,两种亚型。,AT1,主要分布在心血管、肾、,肺及神经，对心血管功能的稳定具有调节作用。,AT2,主要分布在肾上腺髓质，生理作用尚不完全清楚。,该类降压药主要阻断,AT1,受体，常用药有氯沙坦（,losartan,），缬沙坦（,valsartan,）、,伊白沙坦（,irbesertan,）等。,【,体内过程,】,口服易吸收，首过效应明显，在体内转变为作用更强、,t,1/2,更长的活性代谢产物。,1,次,/,日，作用可维持,24h,。,【,药理作用,】,选择性地与,AT1,受体结合，阻断,Ang,引起的血管收缩，从而降低血压。,【,临床应用,】,各型高血压，用药,3,6,天可达最大降压效果。长期应用促进尿酸排泄作用。,氯沙坦（,losartan,）,【,不良反应,】,较,ACEI,少，主要有头晕、高血钾和与剂量相关的体位性低血压。孕妇及哺乳期妇女,禁用,。,第三节 其他抗高血压药,（一）中枢性抗高血压药,包括可乐定,（,clonidine,）,、甲基多巴,（,methyldopa,）,、利美尼定,（,rilmenidine,）,和莫索尼定。,可 乐 定,【,体内过程,】,口服吸收良好，生物利用度约,75%,。易透过血脑屏障，约,50%,在肝脏代谢，其余以原形经肾脏排出。,【,药理作用,】,作用中等偏强，引起血压,短暂升高,（激动外周,1,受体），随后血压,持续下降,。,仅出现降压效应,而无升压过程。,降压作用机制,:,激动血管运动中枢,RVLM,的,I,1,-,咪唑啉受体，外周交感张力,，产生降压作用。,激动阿片受体，内源性阿片肽释放,；,激动外周突触前膜,2,受体及其相邻的咪唑啉受体，通过,负反馈,抑制,NA,释放。,可产生镇静作用及一定的镇痛作用，能抑制胃肠道分泌和运动。,【,临床应用,】,较少单独使用，与利尿剂合用有,协同作用,。常用于其他降压药无效的,中、重度,高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压,较为适宜,。,【,不良反应,】,常见,口干、嗜睡和便秘，其他有头痛、眩晕、腮腺肿痛、鼻黏膜干燥、阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。,合用,利尿药可减少水肿等水钠潴留现象。,突然停药,可引起交感神经亢进的停药综合征，表现为血压骤升、心悸、兴奋、震颤、腹痛、出汗等，,再用可乐定或用酚妥拉明,可取消上述反应，因此需要,逐渐减量,后再停药。,（二）直接舒张血管药,硝普钠（,sodium nitroprusside,）,可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，在血管内通过,释放,NO,而产生,强大,的舒张血管作用。,口服不吸收,，静脉滴注后立即起效，维持,1,3min,。,主要用于,高血压危象、难治性心衰及麻醉时控制性降压。,静脉滴注可见恶心、呕吐、出汗、头痛、发热、不安、肌肉痉挛等。,（三）神经节阻滞药,樟磺咪芬（,timethaphan,，阿方那特）及美卡拉明（,mecamyhamine,，美加明）,作用,快而强,。因副交感神经节同时被阻断，不良反应,多而严重,，且易发生体位性低血压和耐受性，,目前已基本不用,，仅偶尔用于高血压危象、高血压脑病等危急情况以及外科手术中的控制性降压，以减少手术中出血。,（四）,1,受体阻滞药,哌唑嗪（,prazosin,）,【,体内过程,】,口服易吸收，首过效应较强。,【,药理作用,】,可舒张小动脉和静脉血管平滑肌，作用中等偏强，与甲基多巴相仿。,降压机制,:,选择性阻断突触后膜,1R,，对,2R,无影响，不引起反射性心率加快。,【,临床应用,】,用于,轻、中度,高血压及伴有肾功能障碍者，,重度,高血压需合用利尿药或,受体阻滞药，也用于嗜铬细胞瘤的治疗。,【,不良反应,】,有,首剂现象,（首次用药的,90min,内出现体位性低血压、心悸、晕厥，意识消失），用药数次后这种现象可消失。若首次,剂量减,为，在,临睡前服用,可避免其发生。其他不良反应有眩晕、疲乏、鼻塞、口干、尿频、头痛、嗜睡及胃肠道反应等，,一般毋需停药,。,同类药物还有特拉唑嗪,（,terazosin,）,、乌拉地尔,（,urapidil,）,等。特拉唑嗪还可以降低前列腺及膀胱出口平滑肌的紧张度，可用于,良性前列腺肥大,。,（五）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,如利血平及胍乙啶,通过,抑制,交感神经末梢,摄取,NA,和多巴胺，耗竭递质而产生降压作用。这类药物不良反应多，,目前已不单独使用,，仅作为一些传统的抗高血压药复方制剂的成分之一。此外，该类药物还是研究交感神经活动的重要工具药。,（六）钾通道开放药,(potassium channel openers,）又称钾通道激活药（,potassium channel activators,）,一类新型的血管扩张药，主要有米诺地尔,（,minoxidil,）,、吡那地尔,（,pinacidil,）,、尼可地尔,（,nicorandil,）,等。,通过激活血管平滑肌细胞膜钾通道，,K+,外流增加，细胞膜,超极化,而产生平滑肌舒张作用。,吡那地尔,【,药理作用,】,扩张血管，作用强于哌唑嗪。,降压机制,:,系激活血管平滑肌细胞膜,ATP,敏感性钾通道，,K+,外流增加，细胞膜超极化而产生平滑肌舒张作用。另与降低细胞内钙有关。,【,临床应用,】,主要用于,轻、中度,高血压。与利尿药和,受体阻滞药合用可,提高疗效,。,【,不良反应,】,主要为水钠潴留及头痛、嗜睡、乏力、心悸、心电图,T,波改变、体位性低血压、颜面潮红及多毛症等。,（三）其他舒张血管药,吲达帕胺（,indapamide,）,具有,利尿作用,与,钙通道阻滞,作用。利尿强度与噻嗪类相似。对血管平滑肌的作用大于利尿作用，但,不引起,体位性低血压、颜面潮红和心动过速。,单独服用,对,轻、中度,原发性高血压具有良好疗效，也可与,受体阻滞药联合应用。,不良反应,有眩晕、头痛、恶心、失眠等。高剂量时利尿作用增强，可致低血钾。严重肝、肾功能不良者慎用。,七、其他,前列环素合成促进药：,沙克太宁,肾素抑制药：,依那克宁、雷米克林,5-HT,受体阻断药：,酮色林,内皮素受体阻断药：,波生坦,第三节 其他经典抗高血压药物,一、有效治疗与终生治疗,二、保护靶器官,三、平稳降压,四、联合用药,第四节 高血压药物治疗的新概念,应遵循以下原则：,1,根据病情选择用药,2,根据患者特点及合并症选药,3,平稳持续降压,4,联合用药,5,长期用药,6,剂量个体化,轻度,应选择作用比较,温和,的降压药，如氢氯噻嗪、卡托普利、硝苯地平等中的一种或两种合用。,中度,采用,两药联用,，如氢氯噻嗪合用,受体阻滞药、可乐定、哌唑嗪中的一种或三种药联用。,重度,采用,三药联用,，如氢氯噻嗪,+,钙离子阻滞药,+,受体阻滞药。,疗效不满意,时可改用或加用降压作用较强的,直接血管扩张药、中枢性降压药,如胍乙啶等。,高血压危象,采用,静脉滴注或肌注,快速起效的药物，如硝普钠。,伴有,心力衰竭者,宜用氢氯噻嗪、卡托普利、硝苯地平等；,伴有,肾功能不全者,宜用卡托普利、硝苯地平、,甲基多巴等；,伴有,心动过速者,宜用美托洛尔等,受体阻滞药；,伴有,消化性溃疡者,，不要用利血平；,伴有,糖尿病及痛风者,不宜用噻嗪类利尿药；,伴有,支气管哮喘者,不宜用,受体阻滞药。,高血压病一旦确诊，就应积极治疗，力求将血压控制在,138/83mmHg,（,目标血压,）,以下。药物宜,从小剂量,开始，逐步增加，达到效果后改用维持量，应避免降压过快、过剧。,血压波动过大,可增加靶器官的损害，更换药物应,逐步替代,。,可从不同环节发挥协同降压作用，又能相互减轻各自的不良反应，各药用量也可相应减少。但联合用药时要注意各药的作用特点，,同类药物不宜合用。,需要长期系统用药甚至终生用药，应提高患者对长期治疗重要性的认识，坚持按医嘱用药，即使血压趋向正常也,不能随便停药,。,不同患者或同一患者在不同病程阶段所需药物和剂量不同。应坚持“,最好疗效，最小不良反应”的原则,，综合患者的病情和药物特点，采用个体化治疗方案。,