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单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精神分裂症的药物治疗,刘铁榜教授,深圳市精神卫生研究所,精神分裂症的药物治疗：内容提要,、历史：典型药物到非典型药物,、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害,情感症状、难治病例、远期效果,、不良反应,EPS与TD、过度镇静、高催乳素血症,体重增加、血液学风险、抗胆碱作用,低血压、惊厥与EEG异常,附：利培酮的临床应用,精神分裂症的躯体治疗：历史,中世纪：驱魔治疗,1918年：发热疗法,1920年：精神外科,1933年：电休克治疗,1937年：胰岛素休克治疗,1952年：抗精神病药物治疗,精神分裂症的药物治疗：历史,1952年氯丙嗪（Chlorpromazine）,1959年奋乃静（Perphenazine）,1962年氟奋乃静（Fluphenazine）,1964年甲硫达嗪（Thioridazine）,精神分裂症的药物治疗：历史,1966年氟哌啶醇（Haloperidol）,1971年氯氮平（Clozapine）,1993年利培酮（Risperidone）,1996年奥兰扎平（Olanzapine）,抗精神病药：三个里程碑,1952年：氯丙嗪：阳性症状,典型抗精神病药,1971年：氯氮平：难治病例,非典型抗精神病药,1993年：利培酮：社会功能,新型非典型抗精神病药,典型抗精神病药：局限性,、不能改善认知功能,、对原发性核心阴性症状无效,、阳性症状缓解率：70%左右,、导致EPS与TD的潜在危险性,、对抑郁和自杀等作用十分有限,、依从性差,非典型抗精神病药：定义,、动物实验：一般不引起动物僵住,、作用受体： D2/5HT2,、血液化学：通常不增高催乳素浓度,、临床效能：阴性症状、认知症状,、副作用：EPS、TD,讨论：非典型一词的模糊性,Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244,非典型抗精神病药：种类,、传统非典型抗精神病药,氯氮平,、新型非典型抗精神病药,利培酮,奥兰扎平,奎的平,其他：色汀度、阿米舒必利,Ziprasidone,非典型抗精神病药：期待,、改善认知障碍,、改善阴性症状,、降低EPS与TD发生率,、提高依从性、降低复发率,、改进社会功能、促进社会康复,氯氮平：天使,、对难治性病例的卓越疗效,、无EPS及TD的潜在危险,、改善关键的认知领域,、不导致高催乳素血症,氯氮平：恶魔,、血液学风险：最大,、过度镇静：最强,、体重增加：最多,、抗胆碱能作用：最重,、惊厥与脑电图异常：最明显,、骤死,氯氮平：国内外应用状况,欧美：限于难治性病例,日本：至今未获准临床使用,中国：全球最大的氯氮平消费国,精神分裂症处方量第一位,呼吁,重新评价氯氮平的地位！,适当限定临床适应范围！,抗精神病药：神经受体阻滞作用,D1,D2,D4,5HT2A,5HT2C,1,Ach,H1,舒必利,3,奋乃静,3,？,2,？,2,氯丙嗪,3,？,2,？,3,2,1,氟哌啶醇,3,？,1,1,甲硫达嗪,2,3,？,2,？,3,2,1,氯氮平,2,1,2,3,1,3,3,2,奥兰扎平,2,2,1,3,2,2,3,2,奎的平,1,1,？,1,？,3,2,2,Sertindole,1,2,1,3,2,2,1,利培酮,3,1,3,1,3,受体阻滞作用与临床效应,受体,治疗作用,副作用,D1,减轻EPS,D2,抗阳性症状,EPS、泌乳,D4,抗阳性症状,5HT2A,抗阴性症状,5HT2C,体重增加,1,镇静,心血管问题,2,减轻抑郁,性问题,M,减轻EPS,中枢、外周抗胆碱能反应,H1,镇静、抗焦虑,过度镇静、体重增加,阳性症状：典型与非典型药物,、阳性症状的神经化学基础,中脑边缘系统DA功能亢进,、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关,、一般有效率：5070%,、无确切的证据说明：非典型药物对阳,性症状的效果优于典型药物,、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症状作用强大，可能与D4阻滞有关,阳性症状：典型与非典型药物,典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型,抗精神病药后的有效率,氯氮平：5070%,利培酮：530%,奥兰扎平：530%,奎的平：缺乏资料,Meltzer等，2000,阴性症状：临床表现,、快感缺乏,、情感平淡,、意志缺乏,、始动性丧失,、社交退缩,阴性症状：分类,、原发性：疾病过程固有的症状,、继发性：继发于阳性症状、EPS,抑郁及躯体问题等,、缺损状态：持续性阴性症状,阴性症状：可能的神经化学机制,、中脑皮质系统DA功能不足,、中枢5HT功能不足,、中枢兴奋性氨基酸功能不足,、神经肽功能低下,、其他：前额叶活性相对低下等,阴性症状：典型药物的效果,、典型药物对阴性症状缺乏疗效,甚至恶化阴性症状,、可能的原因,对中枢5HT传递活动直接影响甚微,抑制中脑皮质系统DA活动,其他,阴性症状：非典型药物的效果,、非典型药物能改善阴性症状，但问,题是它们是否只能改善继发性阴性,症状,、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥,兰扎平能改善原发性阴性症状,Meltzer等，2000,阴性症状：非典型药物利培酮,、改善额叶5HT功能,增加突触间隙5HT浓度,、改善中脑皮质系统DA功能,通过抑制5HT，减轻对该系统的抑制,、前额叶活性相对低下,血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量,Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-55,Honey GD, et al. Schizophr Res 1999; 36:223,阴性症状：典型与非典型药物,治疗阴性症状的一线药物,、利培酮,、舒必利,、奥兰扎平,认知功能：评定指标,、工作记忆,、持续注意,、执行功能,、视觉加工,、空间操作记忆,、口语流利度,认知功能损害：可能的机制,神经发育障碍假说,、发生：31周以后两岁以内,前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期,、证据,病理学：神经细胞数量减少、分布异常、,排列紊乱，无胶质细胞增生,影像学：部分脑区活性相对低下,血流量、耗氧量、糖消耗量等,Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 158:8-13.,认知功能损害：可能的机制,中枢胆碱能功能低下假说,、原发性：神经发育等,、继发性,抗胆碱能药物,镇静催眠药等,认知功能：典型抗精神病药,可能改善：注意力的某些指标,不能改善：执行功能,工作记忆,口语流利度,视觉记忆,精细运动功能,反而恶化：记忆（抗胆碱能作用）,认知功能：氯氮平,、改善下列认知功能指标,注意力口语流利度,执行功能视觉运动速度,、不能改善：工作记忆，空间记忆,、6周时症状改善，6个月时显著改善,1224个月时维持改善状态,Meltzer等，1994，1999,认知功能：新型非典型药物,、在改善认知功能方面优于典型药物,、利培酮、奥兰扎平、奎的平都能改,善认知功能的不同方面,、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影,响与氯氮平相似,、利培酮存在某些不同的方式，改善,短程记忆效果更佳,Meltzer等，2000,认知功能：利培酮,、显著改善,工作记忆,执行功能,注意力,、可能改善,语言学习,记忆,Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,认知功能：奥兰扎平,、显著改善,语言学习记忆,口语流利度执行功能,、不能改善,注意力工作记忆,视觉学习视觉记忆,Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,稳定心境：典型与非典型药物,、典型药物,抗抑郁或预防自杀作用有限,某些药物甚至诱发抑郁,自杀率：913%,、非典型药物,有证据表明：利培酮、氯氮平、奥,氮平具有心境稳定作用，可能降低,分裂症患者抑郁或自杀的发生率,难治病例：典型与非典型药物,难治病例的确认,两种不同化学结构的药物,通常有效治疗剂量,足够的治疗时间：12周,但仍然缺乏治疗反应,刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116,难治病例：典型与非典型药物,、首选：氯氮平,、联合措施：ECT、碳酸锂、罗拉等,、其他选择,有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平可能对难治性病例有效,难治病例：利培酮的疗效,Bondolfi等（1998）的研究,研究方法：随机、双盲、对照研究,研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例,观察时间：8周,评定指标：PANSS减分20%或以上,研究结果：利培酮组有效率67.0%,氯氮平组有效率65.0%,Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499,-,504,精神分裂症：衡量疗效的指标,、精神病理学：阳性症状，阴性症状,情感症状，解体症状，认知功能,、社会功能：职业、社交、家庭等,、生活质量：主观、客观,、自知力与依从性,、主观改善体验,、家庭负担：经济、照顾等,刘铁榜等，临床精神病学杂志2000；10：114-116,决定长期预后的关键指标,、阴性症状,、认知损害,注意：不是阳性症状,Harvey等，1997；Velligan等；1997,抗精神病药：平均远期缓解率,1910年：30%,1920年：25%,1930年：35%,1940年：37%,1950年：36%,1960年：50%,1970年：52%,1980年：48%,1990年：37%,Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409,年复发率：典型与非典型药物,、典型药物,依从治疗者：1020%,不依从治疗者：2030%,、非典型药物,研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能显著预防复发,复发率：利培酮与氟哌啶醇,利培酮组,氟哌啶醇组,例数,177,177,平均治疗时间（天）,364（1-799）,224（2-794）,日剂量（毫克）,4.9 1.9,11.7 5.0,平均复发时间*,452.217.7,391.3 21.8,一年复发率（%）*,23 .2,34.6,总复发率（%）*,25.4,39.9,EPS：临床类型,、急性肌张力障碍：数小时后,、药源性焦虑或静坐不能：数日后,、药源性帕金森氏综合征：数周后,、迟发性运动障碍：数年后,、迟发性肌张力障碍：数年后,、其他：恶性症状群等,EPS：典型与非典型药物,、典型药物EPS常见且严重,、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生,率与安慰剂相似,、程度,重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪,中度：氯丙嗪、奋乃静,轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪,几无：氯氮平、奥兰扎平,TD：典型与非典型药物,、典型药物,TD的发生率显著性地高于非典型药物,、TD年发生率：,典型药物：5%左右,非典型药物：1%以下,Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,TD：典型与非典型药物,三项对照研究,奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天,氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天,TD发生率,奥兰扎平组：1%,氟哌啶醇组：5%,两组差异具有显著性,Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,过度镇静：被滥用的大棒,机械约束：暴力的,物理约束：暴力的,化学约束：温柔的陷阱,过度镇静：典型与非典型药物,、镇静作用有时是治疗追求的目标,急性兴奋状态,焦虑、激越,严重失眠,、达成目标的手段,具有镇静作用的抗精神病药,苯二氮卓类,非药物手段：ECT等,过度镇静：典型与非典型药物,、作为不良反应的过度镇静,阴性症状为主者,无兴奋、焦虑及失眠症状,维持治疗阶段,、临床意义,妨碍社会功能,不依从治疗的重要原因,复发风险增大,过度镇静：典型与非典型药物,重度：氯氮平、,中度：氯丙嗪、 甲硫达嗪,轻度：奥兰扎平,几无：利培酮、奋乃静、氟哌啶醇,舒必利,高催乳素血症：典型与非典型药物,、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关,、程度,重度：舒必利,中度：利培酮、氯丙嗪,轻度：氟哌啶醇、奋乃静,几无：氯氮平、奥兰扎平,、高催乳素血症：功过评述,体重增加：标准,、尚无一致认可的标准,、美国FDA：较基础测量值增加7%,、Greenberg等(1999)：增加值5%,Sachs GS, Guille C. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):16-19,Greenberg I, et al. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):31-36,体重增加：可能的机制,机制尚不十分清楚,社会因素：养病（活动少，营养多）,疾病因素：运动不足、食欲亢进等,药物因素：,高催乳素血症（D2）,刺激食欲（D2、5HT2C、H1),镇静效果(H1、1),Amery A, et al. Int J Psych Clin Pract 1998; 2: S43,49,体重增加：排行榜,重度：氯氮平、奥兰扎平,中度：,甲硫达嗪、色汀度、氯丙嗪,轻度：,利培酮、氟哌啶醇、氟奋乃静,Allison DB, et al. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: S216-217,超重与肥胖：危害,、与多种躯体疾病有关,心脏疾病型糖,尿病,高血压病,高血脂症脑血管意外胆囊疾病,睡眠呼吸暂停综合征骨关节病,多种恶性肿瘤,Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9,超重与肥胖：危害,、对个人生活质量构成严重妨碍,、消耗大量公共卫生资源,保健开支5.7%,、导致工作日减少：达3900万之多,Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9,血液学危险：典型与非典型药物,、氯氮平,粒细胞缺乏发生率：12%,前个月危险性最大,死亡率：1/10,000,、典型药物及其他非典型药物,血液学危险发生率：1/15002500,抗胆碱能作用：临床表现,、中枢作用,意识障碍高热,认知损害精神症状,、外周外周作用,口干或流涎，便秘，视物模糊,尿潴留，肠麻痹等,抗胆碱能作用：典型与非典型药物,重度：氯氮平、奥兰扎平,中度：氯丙嗪、甲硫达嗪,轻度：奎的平,几无：利培酮、氟哌啶醇,奋乃静、 舒必利,癫痫发作：典型与非典型药物,以往认为,典型药物会降低癫痫发生的阈值,但这种观点缺乏对照研究的支持,目前的观点,绝大多数情况下,使用常规治疗剂量的典型药物,并不增大癫痫发生的可能性,Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,癫痫发作：典型与非典型药物,、氯氮平,日量300毫克以下：1%,300毫克-600毫克：2.7%,日量600毫克以上：4.4 %,、利培酮、奥兰扎平、色汀度,与安慰剂相似,Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,低血压：典型与非典型药物,、发生机制,1受体阻滞作用,、最易发生体位性低血压的药物,氯氮平,氯丙嗪,甲硫达嗪,Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,新型非典型抗精神病药,利培酮,利培酮：最佳适应证,各型首发病例,阴性症状为主要表现者,伴抑郁症状者,伴器质性脑病或有认知功能损害者,躯体状况欠佳者,老年期患者,症状缓解期慢性阶段的维持治疗,利培酮：临床应用要点,、首发病人：剂量宜小，加量宜慢,、推荐日量：26mg,、在上述剂量范围内,EPS发生率与安慰剂相似,、日剂量超过6mg时,疗效不一定相应提高,发生EPS的可能性明显增加,利培酮：临床应用要点,、出现锥外系反应者：,常意味着剂量过大,可考虑减量,或加用抗胆碱药,、伴失眠、焦虑、激越者：,宜短期合用苯二氮卓类药物,首发患者使用利培酮：剂量滴定,、小剂量开始：0.5毫克日,、缓慢加量,35天加量一次,、一般日量：毫克,利培酮：小剂量的指征,下列情况下，日量宜控制在毫克以内,、阴性症状突出者,、认知损害明显者,、女性或高龄患者,、躯体状况欠佳者,、有脑器质性疾病背景者,、有联合其他精神药物者,、维持治疗阶段,利培酮：适当加大剂量,下列情况下，日量可控制在毫克,、阳性症状十分突出,、难治性病例,、病程较长、多次复发者,、其他抗精神病药无效但耐受良好者,利培酮：剂量依赖性不良反应,日量10毫克,失眠,8.3%,15.9%,焦虑,3.3%,19.0%,激越,2.0%,23.8%,急性EPS,20.7%,25.4%,癫痫发作,0.3%,晕厥,0.2%,迟发性运动障碍,0.34%,观察例数,150,63,利培酮：治疗期间激越焦虑的原因,、疾病本身的症状,、病理症状（如被害妄想）的继发反应,、对应激性事件的反应,、换药时的撤药反应：胆碱能反跳等,、静坐不能或药源性焦虑,、剂量过大,处理时应分清情况、区别对待,利培酮：治疗期间激越焦虑的处理,、心理干预：保证、支持、接纳,、原有药物：缓慢撤去（尤其氯氮平）,、利培酮：缓慢加量,、苯二氮卓类：氯硝安定等,、受体阻滞剂：心得安等,、抗胆碱药物：安坦、海俄辛,、其他：非那根,利培酮：兴奋状态的应对,、苯二氮卓类：氯硝安定、罗拉等,口服、肌注或静滴,短期使用,、冬非合剂,氯丙嗪非那根静滴,短期使用,、合并ECT,小结：利培酮的主要优点,、有效治疗剂量范围内EPS轻微,、低TD发生率,、对阴性症状有确切疗效,、能改善关键的认知领域,、对情感症状（抑郁、躁狂）有效,、无过度镇静作用,、无抗胆碱能作用,小结：利培酮的主要缺点,、体位性低血压： 1阻滞作用,加量过快，老年患者,、：D2阻滞作用,发生EPS提示剂量过大,、缺乏镇静作用：缺乏H1阻滞作用,、高催乳素血症：D2阻滞,月经紊乱，性功能异常,、轻度体重增加作用,期待您的宝贵意见！,非常感谢！,刘铁榜，2000,
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