膜性肾病治疗指南42549

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,KDIGO,肾小球肾炎临床实践指南,膜性肾病循证治疗,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐之,特发性膜性肾病（,IMN,）篇,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐膜性肾病（,MN,）的评估,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,7.1.1,：对经肾活检病理检查明确为,MN,的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素,（未分级）,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐成人,IMN,免疫抑制剂的治疗时机,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,7.2.1,：,推荐,仅在临床表现,为肾病综合征,，并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,：,经过至少个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，,24h,尿蛋白持续超过,4g,，并且维持在基线水平,50%,以上，且无下降趋势,（,1B,）,存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状,（,1C,）,在确诊后,6-12,个月内,Scr,升高,30%,，但估算,eGFR,不低于,25-30ml/min/1.73m,2,，且上述改变为非肾病综合征并发症所致,（,2C,）,7.2.2,：对,Scr,持续,3.5mg/dl,（,309,mol/L,）,（或,eGFR30ml/min/,1.73m,2,），且肾脏体积明显缩小（长径,15g,），但有肾功能迅速恶化（,1-2,个月内,Scr,增加倍）时要考虑行重复肾活检,（未分级）,7.3.5,：,根据患者年龄和,eGFR,调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量,（未分级）,7.3.6,：,建议,持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大的毒性，尤其是应用,6,个月,（,2C,）,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐,IMN,的初始治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,7.4.1,：,推荐,在满足起始治疗条件的,IMN,患者，对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素或他克莫司治疗至少,6,个月,（,1C,）,7.4.2,：,建议,CNI,治疗个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用,（,2C,）,7.4.3,：若达到完全或部分缓解，且无,CNI,相关的肾毒性发生，,建议,在,4-8,周内将,CNI,的剂量减至初始剂量的,50%,，全疗程至少,12,个月,（,2C,）,7.4.4,：,CNI,血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的,Scr,升高（,20%,）时进行检测,（未分级,）,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐,IMN,初始治疗的替代方案：,CNI,治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,7.5.1,：,不推荐,IMN,的初始治疗单一使用糖皮质激素,（,1B,）,7.5.2,：,不建议,IMN,的初始治疗单一使用,MMF,（,2C,）,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐不推荐或建议的初始治疗方案,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐,其他治疗推荐,7.6,：抵抗初始治疗方案的,IMN,7.6.1,：,建议,抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的,IMN,患者使用,CNI,治疗方案。,（,2C,）,7.6.2,：,建议,抵抗,CNI,治疗方案的,IMN,患者使用糖皮质激素和（或）烷化剂治疗方案,（,2C,）,7.7,：成人,IMN,所致肾病综合征复发的治疗,7.7.1,：,IMN,所致肾病综合征复发者，,建议,重新使用与初始治疗相同的方案,（,2D,）,7.7.2,：,对采用个月糖皮质激素和（或）烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，,建议,该方案仅可再使用,1,次,（,2B,）,7.8,：儿童,IMN,的治疗,7.8.1,：,建议,按成人治疗,IMN,的推荐方案,（,2C,）,7.8.2,：,建议,糖皮质激素和（或）烷化剂交替方案最多仅用,1,个疗程,（,2D,）,7.9,：,IMN,的预防性抗凝治疗,7.9.1,：,表现为肾病综合征的,IMN,患者，如血清白蛋白显著降低（,25g/L,），并伴有其他血栓危险因素，,建议,口服华法林预防性抗凝。,（,2C,）,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,IMN,治疗流程图,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,特发性,MN,（符合免疫机制剂治疗标准）,意大利方案：,糖皮质激素,/,烷化剂,（,1B,）,初始治疗,（,1C,）,复发,符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素,/,烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者,（,2C,）,CNI,联合泼尼松：,环孢素,A,：,3,。,5-5mg/kg/d, bid,，,他克莫司：,0.05-0.075mg/kg/d, bid,，,在,4-8,周内将,CNI,剂量减至初始剂量的,50%,，继续治疗至少,12,个月,（,2C,）,停用,CNI,未缓解,缓解,起始治疗替代治疗,（,1C,）,重复肾活检,（未分级）,至少,6M,（,1C,）,无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化,治疗无效,（,2C,）,缓解，且无,CNI,肾毒性,复发,复发后仅重复意大利方案,1,次,（,2B,）,MN,至少,6,个月,继发性,MN,：,自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等),IMN治疗的临床实践与思考,2024/9/30,IMN的疾病特点及治疗目标,80%的IMN成人患者表现为NS，其余表现为亚肾病性蛋白尿,数据显示，约50持续大量蛋白尿的患者最终发展为ESRD,完全或部分缓解的NS通常有较好的长期预后，因此，可将持续缓解的肾病状态是评估治疗整体效果的可接受的替代终点,治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾功能、预防并发症，提高患者的生活质量,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274. Chinese Journal of Practical Internal Medicine. 2012;32(12):928-31.,传统治疗方案的临床疗效及安全性,意大利方案（,ponticelli,）,1,、,3,、,5,个月初应用甲基强的松龙,静脉点滴,x3,天，然后口服小剂量激素,（,）,x27,天,2,、,4,、,6,个月口服苯丁酸氮芥,.,d,（一般,4mgtid,）（或,d,）,30,天,整个疗程,6,个月,风险,烷化剂,严重机会性感染,性腺毒性,出血性膀胱炎（环磷酰胺）,膀胱癌、骨髓增生异常、白血病,激素,向心性肥胖（如满月脸、水牛背）,骨质疏松风险（如股骨头坏死）,糖脂代谢紊乱,感染风险,获益,预防,CKD,和,ESRD,避免肾病综合征相关并发症（血栓形成、动脉粥样硬化形成加速）,延长生命；提高生活质量,环磷酰胺,氮芥,87,例,IMN,患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性,均联合甲泼尼松龙治疗,6,个月，至少随访,1,年,静脉甲泼尼松龙,1g,，,3d,，口服强的松,，,6M,，,1,3,5M,氮芥：,0,2mg/kg/d,，,30d,，,2,4,6M,环磷酰胺：,，,30d,，,2,4,6M,治疗,6,个月蛋白尿总缓解累计率分别为,82% vs 93%,（氮芥,vs,环磷酰胺）,Claudie Ponticelli et al. JASN 1998:9:444-50.,环磷酰胺与氮芥治疗,IMN,的缓解率相当，不良反应较低,因不良反应导致停药率,(%),环孢素,A,治疗,IMN,的疗效评价,病例对照研究,77,名,IMN,患者,CsA+MP vs,环磷酰胺,+MP,随访,48,个月,与环磷酰胺,+MP,比较，,CsA+MP,有助提高,IMN,患者的总体缓解率,，,但复发率较高。,Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226231.,缓解率,(%),n=31,n=46,完全缓解,部分缓解,未缓解,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,“早期非对照研究显示环孢素,A,治疗,IMN,可获初期益处，但复发率高”,KDIGO,指南,MMF,单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当,作者,来源,给药方案,疗效,安全性,Dussol B et al,Am J Kidney Dis 2008,MMF(n=15),：,2.0g/d+ACEI,CR,：,6M,：,6.7% 12M,：,6.7%,PR,：,6M,：,26.7% 12M,：,40%,贫血：,13.3%,对照组,(n=17),：,ACEI,CR,：,6M,：,0 12M,：,13.3%,PR,：,6M,：,18.4% 12M,：,30.5%,贫血：,6.7%,Chan TM et al,Nephrology (Carlton),2007,MMF(n=11),：,2.0g/d+,激素,总缓解率：,63.6%,复发：,28.6%,对照组,(n=9),：激素,1M,后,+,苯丁酸氮芥,0.2mg/kg/d1M,总缓解率：,66.7%,复发：,16.7%,MMF,单药治疗似乎是无效的,小样本研究提示与,MMF+,激素联合用药其疗效与氮芥,+,激素相当,“,MMF,治疗,IMN,的高复发率明显降低了临床将其用于,IMN,治疗的热情。”,KDIGO,指南,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,小结,经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（,烷化剂毒性和激素不良反应,）,环孢素,A+,激素较与环磷酰胺,+,激素有助,提高,IMN,患者的总体缓解率，但复发率较高,MMF,单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当，,不建议,IMN,的初始治疗单一使用,MMF,新型治疗方案他克莫司,机制：免疫抑制作用比环孢素,强约,100,倍,；,稳定足细胞骨架，减少蛋白尿,临床证据：,他克莫司,单药,治疗IMN缓解率高，,快速降低蛋白尿水平,，减少肾脏恶化风险，并可,避免激素治疗相关不良反应,他克莫司+激素用于难治性IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平,FK506,治疗肾病的可能机制,TRPC6,与,S,ynaptopodin,途径,瞬时受体电位阳离子通道蛋白,6,（,TRPC6,）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流,TRPC6,蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病,体外研究证实,FK-506,可以,抑制,TRPC6,蛋白活性,Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.,他克莫司治疗肾病的可能机制,Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.,FK506,显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白,synaptopodin,的表达,(ZH Liu, et al. 2010 ASN),多中心、前瞻性对照研究，,48,例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者，分组治疗，随访,30,月：,他克莫司组（,n=25,）：起始剂量：,，前,6,个月目标谷浓度,5-10ng/ml,后调整至,2-5ng/ml,对照组（,n=23,）：保持原有,ACEI/ARB,等治疗,他克莫司,单药治疗,膜性肾病的随机对照研究,Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.,获得缓解的概率,(%),月,他克莫司组,对照组,他克莫司单药治疗,膜性肾病缓解率,高达,94%,他克莫司单药治疗显著缩短缓解时间,他克莫司,单药治疗,MN,显著降低尿蛋白水平，减少肾功能恶化风险，且肾脏安全性好,尿蛋白（,g/d,）,他克莫司组,SCr,上升,50%,的患者比例,显著低于对照组,他克莫司组,降低尿蛋白水平，显著低于对照组,月,*,SCr,上升,50%,的患者比例,(%),Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.,多中心、随机、对照研究。,73,例活检证实的,IMN,，随机分组,他克莫司,+Pred(n=39),：起始剂量,0.1 mg/kg/d,；目标谷峰浓度,5 -10 ng/mL,环磷酰胺,+Pred(n=34),观察,12,个月,Chen M,Li H,Li xy,et al.,Am J Med Sci.2010;339,(,3,),:233-8,.,环磷酰胺,他克莫司,他克莫司联合激素较环磷酰胺更快速诱导缓解，显著降低蛋白尿水平,14,例膜性肾病患者，经,CTx/CsA/MMF,联合激素治疗无效。给予他克莫司联合激素治疗,12,个月。,他克莫司起始剂量,0.05mg/kg/d,目标谷浓度,5-10ng/ml,治疗,6,个月后，减量之,4-6ng/ml,，继续治疗,6,个月,Chen W,et al. Am J Med Sci 2012; May 23. Epub ahead of print,他克莫司联合激素治疗,难治性,MN,患者的疗效,15.2%,，,P = 0.01,42%,，,p=0.02,24H,尿蛋白改善,他克莫司联合激素治疗,难治性,MN,患者,缓解率高，快速降低蛋白尿,Chen W,et al. Am J Med Sci 2012; May 23. Epub ahead of print,血清白蛋白改善,()g/L,治疗,1,个月，他克莫司联合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白,前瞻性、多中心研究，纳入,14,例成人难治性,IMN,患者，给以强的松联合他克莫司治疗：,他克莫司起始剂量为,0.05 mg/kg/d,，,6M,时他克莫司平均剂量为,5.4mg/d,谷浓度,，,12M,时他克莫司平均剂量为,他克莫司治疗的缓解率,(%),他克莫司联合激素治疗难治性,MN,缓解率高,KDIGO,关于,IMN,治疗流程,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,从,KDIGO,指南到我国临床实践几点研究展望,CNI,方案合适的临床应用时机？,CNI,启动治疗前观察期是否要个体化,进行患者危险分级，并结合患者需求制定个体化治疗？,蛋白尿量分级,肾功能分级,如何根据病情改善情况制定更合适的,CNI,疗程？,进一步,研究长期CNI治疗的有效性、安全性和风险,？,.,临床践行之思考：,总结,IMN,的主要治疗目标是,缓解肾病综合征，减少蛋白尿,，保护肾功能,临床比较严重者（如尿蛋白持续,4g/d,）,开始,意大利方案或,CNI,方案,经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（,烷化剂毒性和激素不良反应,）,环孢素,A+,激素较与环磷酰胺,+,激素有助,提高,IMN,患者的总体缓解率,他克莫司在,IMN,治疗中具有良好的应用前景：,免疫抑制效果强并具有,足细胞保护,作用,可快速、显著,降低蛋白尿,水平，缓解率高,可有效,避免,激素相关不良反应,