生理学课件凝血和抗凝血平衡紊乱

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,病理生理学,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,Waterhouse-Friderichsen syndrome,第一节 凝血系统功能异常,一、凝血系统的激活,凝血因子,：,组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,F,：纤维蛋白原,F,：凝血酶原,：组织因子,TF,：,Ca,2,内源性凝血系统,a,胶原,a,a,a,PL+Ca,2+,a,PL+Ca,2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,Ca,2+,1.,2.,3.,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca,2+,外源性凝血系统,a,PL+Ca,2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,TF,Ca,2+,a,a, a,TF-a,复合物,凝血系统,1.,因子,FX,激活成,FXa,凝血酶原激活物的形成,2.,凝血酶原（,FII,）激活成凝血酶,(FIIa,）,凝血酶的形成,3.,纤维蛋白原,(Fbg),转变成纤维蛋白,(Fbn),纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,二、凝血因子的异常,1,、遗传性血浆凝血因子缺乏,血友病、血管性假血友病,2,、获得性血浆凝血因子减少,Vit K,缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少,与出血倾向有关的凝血因子异常,与血栓倾向有关的凝血因子异常,凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓。,与凝血因子异常相关的疾病,1,、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。,包括,:,血友病,A,（,缺乏症,）,血友病,B,（,缺乏症,）,血友病,C,（,缺乏症,）,血友病,A,是典型的性染色体（,X,染色体）隐性遗传疾病,表现：,内出血，创伤后出血不止,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,一、抗凝系统功能异常,细胞抗凝系统,单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。,体液抗凝系统,丝氨酸蛋白酶抑制物类,蛋白酶类,组织因子途径抑制物,抗凝系统的组成,1,、丝氨酸蛋白酶抑制物类,以抗凝血酶,为代表,可灭活,Fa,，,Fa,，,Fa,，,a,，,a,等,凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合，继而被,AT- ,灭活,2,、血栓调节蛋白,-,蛋白,C,系统,内皮细胞,蛋白,C,激活的蛋白,C,（,APC,）,凝血酶,灭活,Fa,，,Fa,蛋白,S,血栓调节蛋白,TM,凝血酶,3,、组织因子途径抑制物,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI,复合物,Fa-TFPI-Fa-TF,四合体,( tissue factor pathway inhibitor ),抗凝系统功能异常相关疾病,抗凝血酶,-,减少或缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,合成减少,丢失消耗增多,E,肠道吸收蛋白障碍,肝脏功能障碍,外服,雌激素,肾病患者,丢失,AT-,(,一,) AT-,缺乏与血栓倾向,遗传性缺乏,AT-,缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,AT-,基因位于,1,号染色体，约,19Kb,。由于遗传因素引起的,AT-,基因变异，可导致,AT-,缺乏、异常症的发生。,(,二,),蛋白,C,和蛋白,S,缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,Vit K,缺乏或应用,Vit K,拮抗剂等,严重肝病、肝硬化等,口服避孕药、妊娠等情况,PC,和,PS,缺乏的原因：,二、纤溶系统功能异常,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纤溶抑制物,(PAI-1,等,),-,内源性凝血时,PK,被,F,a,分解产生,K,外源性凝血时产生的,tPA,和,uPA,纤溶系统激活机制,二、纤溶系统功能异常,纤溶系统激活机制,纤溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能亢进引起的,出血,倾向：,（,1,）获得性纤溶功能亢进,器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物,如,子宫,等,某些恶性肿瘤可释放大量,tPA,入血,肝功障碍时合成,PAI-1,减少及,tPA,灭活减少,DIC,时可产生继发性纤溶亢进,溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进,（,2,）遗传性纤溶亢进,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能降低与,血栓,形成倾向,（,1,）遗传性原因所致纤溶功能低下,PAI-1,基因多态性改变,（,2,）获得性血浆纤溶活性降低,血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有,tPA,降低及,PAI-1,增高等纤溶功能降低。,第三节 血管、血细胞的异常,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,一、血管的异常,血管内皮细胞的抗凝作用,VEC,正常时不表达,TF,生成,PGI,2,，,NO,，及,ADP,酶等扩血管物质，抑制,PLT,聚集,产生,tPA,，,uPA,等纤溶酶原激活物,促进纤溶,抗凝作用,产生,TFPI,表达,TM,表达肝素样物质,一、血管的异常,血管的异常,血管内皮细胞的损伤,血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应，,TF,和,TFPI,、,tPA,、,PAI-1,、,ADP,酶和,PGI,2,等物质。,血管壁结构的损伤,（,1,）获得性血管损伤,型、,型超敏反应导致血管损伤,（,2,）先天性血管壁异常,遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜,二、血细胞的异常,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血中的作用及其异常,血小板异常,血小板减少,血小板增多,血小板功能异常,1,、血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程,粘附,（,adhesion,）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶,ADP,TXA,2,PAF,激活,血小板参与凝血过程,聚集（,aggregation,）,血小板相互之间的结合,静息时 无聚集,刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,血小板参与凝血过程,释放,（,release,）,致密颗粒释放,ADP,，,5-HT,颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白,产生蛋白激酶,C,，,TXA,2,等,收缩,（,constrict,）,血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固,吸附,（,adsorption,）,悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,2,、血小板数量异常,（,1,）血小板减少,少于,10010,9,/L,生成障碍，再障,破坏或消耗增多，紫癜等,分布异常 ，脾功能异常等,2,、血小板数量异常,多于,40010,9,/L,原发性增多,慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等,继发性增多,急性感染、溶血等，某些癌症病人,（,2,）血小板增多,（二）白细胞异常,激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统,白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质,急性白血病早期,40%,患者可有出血倾向,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,（三）红细胞异常,红细胞数量的增多使血液粘滞度增高,红细胞释放,ADP,增多促进血小板的聚集,红细胞的大量破坏可发生,DIC,第四节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血,（,disseminated intravascular coagulation,，,DIC,）,是指在,某些致病因子,作用下,大量促凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管内,微血栓形成,(,高凝状态,),同时又因微血栓形成,消耗了大量凝血因子和血小板,或,继发纤溶亢进,（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现,出血,贫血，休克甚至多器官功能障碍,的病理过程,.,概念：,致病,因子,激活凝血系统,血液凝固性,微血栓,形成,凝血因子,血小板,激活,纤溶系统,血液,凝固性,出,血,微循环,障碍,休克,器官功能障碍,微血管病性,溶血性贫血,DIC,凝血与抗凝的变化过程,DIC,的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高,-,表现为,微血栓,形成；,再转变为血液凝固性降低,-,表现为,出血,。,一、,DIC,的原因和发病机制,（二）,DIC,的发病机制,组织因子释放，启动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外,肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,组织 组织因子活性（,/mg,）,肝脏,10,肌肉,20,脑,50,肺脏,50,胎盘,2000,问：为什么产妇容易发生,DIC,？,常见于：,1.,产科意外：约占,DIC,病例的,8.620%,见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等,其中羊水栓塞最为常见。,2.,外科手术及外伤：约占,12.715%,见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤,挤压综合征,3.,肿瘤组织大量破坏：约占,2028.3%,多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可,见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，,以广泛转移者诱发,DIC,。,4.,感染性疾病,DIC,的发病机制,损伤的,VEC,释放,TF,，,启动外源性凝血系统,胶原暴露，激活,F,，启动内源性凝血系统,VEC,的抗凝降低 ，,TMPC,和,HS,AT-,TFPI,产生,tPA,减少，,PAI-1,增多，纤溶活性降低,NO,、,PGI,2,、,ADP,酶产生减少，抑制,PLT,粘附，聚集的功能降低,血管内皮细胞损伤,凝血、抗凝调控失调,DIC,的发病机制,RBC,破坏，释放大量,ADP,，促进血小板粘附，聚集,WBC,破坏释放,TF,样物质，,WBC,受刺激表达,TF,PLT,激活、粘附、聚集，促进凝血,血细胞的大量破坏，血小板被激活,DIC,的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原,蛇毒、蜂毒激活,F,，,F,等，促进,DIC,发生,肿瘤细胞分泌促凝物质，激活,F,羊水中含有组织因子样物质,内毒素刺激,VEC,表达,TF,，损伤,VEC,促凝物质释放入血,严重感染引起,DIC,的发病机制,1,2,3,4,感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使,TF,表达增加；而同时又可使内皮细胞上的,TM,、,HS,（抗凝血）的表达明显减少,内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。,白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞,抗凝作用减弱。,细胞因子可使血管内皮细胞产生,tPA,减少，而,PAI-1,产生增多，血栓无法溶解。,二、影响,DIC,发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白原等促凝物,清除纤溶酶，,FDP,，内毒素等,坏死组织，细菌等,“,封闭,”,其功能,全身性,Schwartzman,反应,单核巨噬细胞系统功能受损,影响,DIC,发生发展的因素,蛋白,C,、,AT-,、纤溶酶原等合成减少,凝血因子的灭活障碍,病毒等引起肝细胞坏死，,释放,TF,肝功能严重障碍,影响,DIC,发生发展的因素,孕妇,3,周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低 ，妊娠末期最明显,酸中毒时,1,、,VEC,受损，启动凝血途径,2,、,VEC,受损，肝素抗凝减弱，凝血活性和血小板聚集活性增高,血液的高凝状态,影响,DIC,发生发展的因素,休克导致微循环障碍,巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流,低血容量时，肝肾无法清除凝血因子和纤溶产物,6-,氨基乙酸（纤溶抑制剂）,微循环障碍,三、,DIC,的分期,分期,凝血状态,表现,高凝期,凝血酶增多，微血栓形成,血液高凝状态,消耗型低凝期,凝血因子，血小板因消耗而减少；纤溶系统激活,血液低凝,出血,继发性纤溶亢进期,纤溶系统活跃,纤溶酶大量产生,FDP,形成,出血明显,四、,DIC,的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜,呕血，黑便,咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,出 血,出血,DIC,出血（腹主动脉瘤）,四、,DIC,的功能代谢变化,1,、,凝血物质被消耗而减少,2,、,纤溶系统激活,3,、,FDP,形成,纤溶酶水解,纤维蛋白原,（,Fbg,）和,纤维蛋白,（,Fbn,）,产生的各种片段，通称为,纤维蛋白（原）降解产物,（,FDP,）。功能为妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。,出血的机制,四、,DIC,的功能代谢变化,“,3P,”,试验,鱼精蛋白副凝血试验,鱼精蛋白与,FDP,结合，使原本与,FDP,结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。,DIC,患者,“,3P,”,试验阳性。,D-,二聚体检查,反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-,二聚体,FDP,在,DIC,诊断中的意义,（二）器官功能障碍,器官功能障碍,DIC,时，器官功能障碍主要由于,局部,微血栓大量形成！,肺,-,呼吸功能障碍,肾,-,肾功能障碍,心,-,心泵功能障碍,肾上腺皮质出血坏死,心肌中的微血栓,肝内微血栓,肾内微血栓,（,纤维蛋白特殊染色）,肺泡,肺内微血栓,（三）,休克,DIC,是通过启动休克的,3,个始动环节,引起休克的！,致病因素,凝血系统激活,出血,有效循环血量,微血栓形成,回心血量,心泵功能,休克,激肽、补体、,纤溶系统激活,血管扩张、,外周阻力，,通透性,（四）贫 血,微血管病性溶血性贫血,红细胞碎片,裂体细胞,裂体细胞,裂体细胞,RBC,悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左,2000,，右,5200,）,五、,DIC,防治的病理生理学基础,1,、防治原发病,2,、改善微循环（早期）,3,、,建立新的凝血纤溶间的动态平衡,抗凝治疗,补充凝血因子,抗纤溶治疗,课后练习,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,课后练习,a,胶原,a,a,a,PL+Ca,2+,PL+Ca,2+,a,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,Ca,2+,1.,2.,3.,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca,2+,