抗原提呈细胞及抗原提呈ye

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,授课人：叶丽林 教授,TEL: 8791229,基础部全军免疫学研究所,第八章,抗原提呈及抗原提呈细胞,学习难点,1,MHC I,类分子限制性抗原提呈途径,2,MHC II,类分子限制性抗原提呈途径,3,树突状细胞成熟度与功能的关系,本章内容,Section 1,抗原提呈细胞,Section 2,抗原加工、处理及提呈,Section I: Antigen presenting cell,T cells do not recognise native antigens,Y,Y,B,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,B,Y,T,Y,T,活化增殖、产生抗体,无增殖,无,CK,产生,BCR,交联,Y,B,Y,B,Y,B,Y,B,Y,B,Y,B,Y,B,Cell surface,peptides,of Ag,Antigens must be processed in order,to be recognised by T cells,Y,T,T cell,r,esponse,无应答,无应答,无应答,无应答,Soluble,native Ag,Cell surface,native Ag,Soluble,peptides,of Ag,抗原肽,-MHC,复合物,抗原加工、递呈,T cell only recognize processed antigen,抗原递呈的分子基础,内源性抗原,：,APC,细胞自身合成，位于其胞浆,内的抗原。,外源性抗原,：非,APC,细胞自身合成，位于其细胞,外的抗原。,抗原递呈,：,APC,细胞将内源性或外源性抗原经过,加工成抗原短肽，并将其置于,MHC,分子之上,，运,送至细胞膜表面，供,T,细胞识别的过程。,1,3,2,2,m,MHC ,类分子参与内源性抗原的加工和提呈，形成,MHC-,类分子,-,抗原肽复合物，表达于细胞膜表面，供,CD8+T,细胞识别。,TCR,CD8,MHC- I,CD8,+,T cell,APC,2,1,2,1,MHC ,类分子参与外源性抗原的加工和提呈，形成,MHC-,类分子,-,抗原肽复合物，表达于细胞膜表面，供,CD4+T,细胞识别。,TCR,CD4,MHC- II,CD4,+,T cell,APC,本章内容,Section 1,抗原提呈细胞,树突状细胞,单核吞噬细胞系统,B,细胞,Section 2,抗原提呈机制,MHC,I,类分子途径,MHC,II,类分子途径,非经典的抗原提呈途径,基本概念,抗原加工：,蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。,抗原提呈：,MHC分子与抗原肽结合，将其呈递于细胞表面供T细胞识别的过程。,定义：,抗原提呈细胞,(antigen-presenting cell,，,APC),能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给,T,淋巴细胞的一类免疫细胞。在机体免疫应答过程中发挥重要作用。,指所有表达,MHC,分子并能处理和提呈抗原的细胞。,抗原提呈细胞,(antigen-presenting cell,，,APC),MHC-,类分子,MHC -,类分子,广义的概念：,抗原提呈细胞的分类,Section1 Antigen-presenting cell,Dentritic cell：能刺激,初始T细胞（nave T cell）,Mononuclear phagocyte system（MPS）,B lymphocyte：仅能刺激已,活化的或记忆性T细胞,Professional APC,能组成性表达,MHC-II,类分子和参与,T,细胞活化的共刺激分子。,一、树突状细胞Dentritic Cells, DC,最强的抗原提呈细胞,唯一能活化初始,T,细胞的抗原提呈细胞,图：,DC,细胞电镜扫描图,本章难点,（一）树突状细胞（Dentritic Cells, DC）,“哨兵”,功能最强大的,APC,唯一能活化初始,T,细胞的,APC,电镜扫描图,难点内容,Ralph Steinman,（,J.E.M. 1973,）,2011,诺贝尔医学或生理学奖,1. DC的来源,髓样干细胞：髓样,DC,（,myeloid DC, mDC,）,淋巴样干细胞：浆细胞样,DC (plasacytoid,，,pDC),或淋巴样,DC,（,lymphoid DC,，,LDC,）,图：,DC,的来源,2. DC分化、发育和迁移,前体期,未成熟期,迁移期,成熟期,图：,DC,从外周迁移到淋巴结示意图,本章难点,MDC的发育、迁移和分布,髓样 干细胞,成熟,DC,DC,前体细胞,外周血,未成熟,DC,迁移,前体期,未成熟期,迁移期,成熟期,骨髓,外周血脐血 胎肝,表皮 黏膜上皮,外周血 肝血液 输入淋巴管淋巴组织,淋巴结 脾脏 派氏结节,摄取、处理抗原能力强,活化初始,T,细胞能力弱,摄取、处理抗原能力弱,活化初始,T,细胞能力强,分布：,特点：,实体器官,表面分子发生变化：FcR 、补体受体、 MHC I、MHC II、B7、CD40、粘附分子,功能发生改变：抗原摄取 抗原提呈,迁移的过程是,DC,由不成熟到成熟的过程,DC,前体,不成熟,DC,成熟,DC,图：,DC,在细胞因子作用下成熟过程,本章难点,淋巴样组织中的,DC:,胸腺,DC,（,TDC,） 、并指状,DC,（,IDC,）、 滤泡,DC,（,FDC,）；,非淋巴样组织中的,DC,：,朗格汉斯细胞（,LC,）、 间质性,DC,；,循环,DC,隐蔽细胞、外周血,DC,3. DC,组织分布与命名,朗格汉斯细胞(LC),类型：未成熟DC,分布：表皮、黏膜上皮,功能：抗原摄取处理能力强；激发免疫应答能力弱,图：,LC,的电镜图,间质性,DC,类型：未成熟,DC,分布：实体器官、非淋巴组织,功能：抗原摄取处理能力强,不能激发免疫应答,外周血,DC,、隐蔽细胞,外周血,DC,类型：,DC,前体；迁移形式,LC,、间质,DC,分布：外周血,隐蔽细胞（,veiled cell,）,类型：迁移形式,LC,分布：输入淋巴管、淋巴液,并指状,DC,（,IDC,）,类型：成熟,DC,分布：外周淋巴组织,T,细胞区,功能：抗原摄取处理能力弱；抗原提呈能力强；激发免疫应答能力强,图：淋巴结的结构,胸腺,DC,分布：胸腺髓质,功能：高表达,MHC-,、,类分子，,参与,T,细胞分化发育过程,图：胸腺结构,滤泡,DC,（,FDC,）,分布：淋巴滤泡,功能：滞留浓缩复合物,形式的抗原；激发再次免疫应答；可能与记忆性,B,细胞形成有关,图：滤泡,DC,课堂练习题,1、存在于外周淋巴组织T细胞区中的树突状细胞是：,2、摄取抗原能力最强的树突状细胞是：,3、关于DC的叙述是错误的( ),A. 外周血DC中含DC前体和迁移期DC,B. 并指状DC是由朗格汉斯细胞、间质细胞、隐蔽细胞等衍生而来,C. 胸腺DC的功能是参与T细胞的胸腺发育,D. 滤泡状DC激活初始T细胞活化的能力很强,E. 并指状DC的抗原提呈功能要强于朗格汉斯细胞,提呈抗原：受体介导的内吞、吞饮、吞噬、表面捕获,参与T、B细胞的发育、分化和激活,免疫调节作用,免疫监视功能,免疫耐受的形成,3. DC,的生物学功能,抗原提呈,吞饮作用,/,胞饮作用,(pinocytosis),液态物质或极微小颗粒,(,有效摄取低浓度抗原,),图：胞饮作用,吞噬作用(phagocytosis),较大颗粒、复合物,非特异性,抗原提呈,图：吞噬作用,受体介导的内吞作用(endocytosis)：抗原抗体复合物、结合了C3b,的抗原等,选择性,高效性,饱和性,抗原提呈,图：受体介导的内吞,调节免疫应答,激发免疫应答,激活初始,T,细胞,图：,APC,激发,T,、,B,细胞应答,调节免疫应答,图：,T,细胞的阴性选择,参与,T,细胞分化、发育、 活化,胸腺：,T,细胞阴性选择,分泌,IL-12,：,Th0 Th1,CD8+ CTL,的发育,调节免疫应答,参与,B,细胞分化、发育、活化,分泌细胞因子：,B,细胞的生长、分化,分泌,IL-10,和,TGF-,等：,Ig,类别转换，产生,IgA,类抗体,FDC,：抗体亲和力成熟、记忆性,B,细胞形成,诱导免疫耐受：未成熟,DC,二、单核,-,吞噬细胞系统,Mononuclear-phagocyte system, MPS,图：巨噬细胞电镜扫描图,本章难点,表面标志：,MHC-I,、,-II,类抗原、粘附分子、,FcR,、补体受体、,LPS,受体、,CKR,等,生物学特征 ：,产生多种酶及分泌产物,前体细胞,前单核细胞（骨髓中）,单核细胞 （外周血中）,巨噬细胞（组织中）,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞,结缔组织：组织细胞,肺：肺泡巨噬细胞,肝：枯否细胞,脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞,浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞,神经组织：小胶质细胞,骨：破骨细胞,关节：滑膜,A,型细胞,2. MPS的生物学作用,加工和提呈抗原,杀伤肿瘤细胞,吞噬消化：异物和病原微生物,参与调节免疫反应,介导炎症反应,病原体,肿瘤细胞,衰老细胞,死亡细胞,吞噬消化作用,加工、提呈抗原：,图：巨噬细胞对抗原的摄取、加工和提呈,(1) 激活免疫应答,(2) 分泌IL-12等增强免疫应答,(3) 分泌TGF-,等抑制免疫细胞活化、增殖,(4) 氧自由基等直接杀伤淋巴细胞,调节免疫应答,（1）吞噬、杀灭病原体的同时，发生溶酶体外漏，损伤周围组织。,（2）分泌炎症介质，如IL-1等，增强局部的炎症损伤。,介导炎症反应,三、 B淋巴细胞,高表达MHC-II类分子，能摄取、加工、提呈抗原给Th细胞,受刺激后表达B7-1、B7-2等共刺激分子,摄取抗原方式： BCR途径、非特异胞饮,图：,B,细胞作为抗原提呈细胞,专职APC的比较,Section II: Antigen Presentation,抗原加工与抗原提呈,抗原加工（,antigen processing,）：,APC,将完整抗原消化、降解成适合与胞内,MHC,分子结合的抗原肽片段。,抗原提呈（,antigen presenting,）：,MHC,分子与抗原肽结合，并表达在细胞表面供,T,细胞识别的过程。,内源性抗原和外源性抗原,内源性抗原（,endogenous antigen,）,指,APC,内合成的抗原,。,外源性抗原（,exdogenous antigen,）,指来源于,APC,之外的抗原,。,请正确判断出下列物质的抗原类型：,肿瘤抗原,凋亡细胞碎片,胞内寄生菌,自身抗原,被吞噬的病毒蛋白,内源性抗原,外源性抗原,一、经典的抗原提呈途径,内源性抗原提呈途径,（,MHC-,类分子途径）,外源性抗原提呈途径,（,MHC-,类分子途径）,重点,（一）内源性抗原提呈途径,内源性抗原,肽段,MHC -/,肽复合物,CD8,+,T,细胞识别,稳定结构,抗原肽,结合,CD8,MHC,类分子,MHC-I,类分子途径的基本过程,加工,抗原肽,转运,荷肽,提呈,胞浆,非经典类基因：编码产物参与,抗原加工提呈,回顾,低分子量多肽，构成,蛋白酶体,成分,内质网腔,胞质溶胶,泛素化的蛋白,peptide,蛋白酶体,proteosome,1.,内源性抗原的加工,切割出含,6 30,个氨基酸、带疏水性或碱性,C,端的肽段,MHC-I,类分子途径的基本过程,抗原肽,荷肽,提呈,APC,胞浆,转运,非经典类基因：编码产物参与,抗原加工提呈,回顾,抗原加工相关转运体,TAP,异二聚体结构,transporter associated with antigen processing,，,TAP,ER membrane,Lumen of ER,Cytosol,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,2.,内源性抗原肽的转运,TAP,功能：,选择肽、,转运肽,、,提交肽,peptides,TAP1 TAP2,胞浆,ATP,非依赖结合,ATP,依赖性转运,ATP,ATP,内质网腔,2.,内源性抗原肽的转运,8,16,个氨基酸肽段：最适宜结合,8,12,个氨基酸肽段：最有效转运,MHC-I,类分子途径的基本过程,抗原肽,提呈,APC,胞浆,难点,荷肽,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,钙连接蛋白,Calnexin,3,2m,1,2,钙网蛋白,Calreticulin,TAP,相关蛋白,Tapasin,ER,3. MHC-I,类分子的荷肽过程,（,1,）荷肽复合体（,peptide-loading complex,，,PLC,）,了解,Erp57,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,3,2m,1,2,ER,3. MHC-I,类分子的荷肽过程,（,1,）荷肽复合体（,peptide-loading complex,，,PLC,）,了解,组成：,MHC-I,类异二聚体,+,分子伴侣,+TAP,维持,MHC-I,类异二聚体结构稳定,促进,链的,及,2,功能区构成抗原肽结合槽,促进,TAP,将抗原肽提交给,MHC-I,类分子,Endoplasmic reticulum,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,（,2,）稳定的,MHC-I,类分子,-,抗原肽复合物形成,pMHC complex,3. MHC-I,类分子的荷肽过程,MHC-I,类分子途径的基本过程,提呈,加工,转运,荷肽,APC,胞浆,PLC,MHC-I,类分子途径的基本过程,MHC class antigen presentation pathway,病原体逃逸,MHC I,类途径,单纯疱疹病毒,（,ICP47,、,US6,）,知识拓展,EB,病毒,MHC-类分子途径,又称,内源性抗原提呈途径,或,胞质溶胶途径,指,内源性抗原,被胞质溶胶中,蛋白酶体,降解为小分子抗原肽后，与,MHC-I类分子,结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供,CD8,+,T,细胞识别的过程。,小 结,（二）外源性抗原提呈途径,外源性抗原,Peptides,MHC -/peptide complex formation,CD4,+,T cell recognition,抗原肽,结合,CD4,MHC,类分子,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,1.,外源性抗原的摄取,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,内体,酸度增加,细胞膜,溶酶体,摄取,肽段,2.,外源性抗原的加工,内吞溶酶体,外源性抗原,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,内体,摄取,难点内容,3. MHC ,类分子的转运,Ii,链,组装,保护,引导,内质网,内体,摄取,Ii,链,CLIP,难点内容,MC,3. MHC ,类分子的转运,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,非经典类基因：编码产物参与,抗原加工提呈,回顾,HLA-DM,促进,MHC ,类分子与抗原肽的结合；,HLA-DO,抑制,HLA-DM,功能,M,HC II,类分子腔室,HLA-DM,HLA-DR,4. MHC,类分子荷肽,CLIP,HLA-DM,的作用,图：,HLA-DM,与抗原复合物的形成过程,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,外源性抗原,吞噬小体,吞噬溶酶体,蛋白酶作用,形成,10-17AA,的抗原肽,（内质网）新合成,MHC-II,类分子,恒定链（,Ii,）抗原结合槽为,Ii,所占据,Ii,被降解并暴露,MHC-II,类分子抗原结合凹槽,抗原肽,/MHC-II,类分子复合物,表达与,APC,表面，供,CD4,+,T,细胞识别,与吞噬溶酶体融合,外源抗原的抗原提呈途径,MHC-II,类抗原提呈途径,动画演示,病原体逃逸,MHC II,类途径,疱疹病毒,知识拓展,结核杆菌,二、非经典的抗原提呈途径,在某些情况下，存在交叉提呈现象：,内源性抗原也能通过,MHC-II类分子提呈,外源性抗原也能通过MHC-I类分子提呈,CD1分子提呈途径,CD1是类似于MHC-类分子的一种糖蛋白,主要表达于专职APC表面,主要提呈糖脂或脂类抗原,供NKT、T细胞等识别,图：,CD1,提呈脂类抗原示意图,小 结,思 考 题,树突细胞（,Dendritic Cells,）对抗原的加工及提呈过程有什么特点？,简述单核,-,吞噬细胞系统的主要免疫学功能。,比较两类经典提呈途径的分子机制。,Thank you,！,