抗生素临床应及进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗生素的临床应用及进展,晚上,SLE患者，女，43岁，,发热+呼吸困难,临床应用原则,六个关注,关注,病人的基础疾病,关注,病人的用药病史,关注,本地区本医院的病原菌耐药监测报告,关注,对病人病原学检查与分析,关注,抗生素的诱导耐药的问题,关注,抗生素的协同用药问题,20世纪抗生素的发展,30,年代 磺胺,40,年代 青霉素,50,年代 红霉素,60,年代 半合成青霉素,代头孢,70,年代 广谱青霉素,代头孢,80,年代,代头孢 喹诺酮,90,年代 碳青酶烯类,-,内酰胺,/,-,内酰胺酶抑制剂,抗生素,(antibiotics),的概念,旧定义：,在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭和抑制,作用的微生物产物,新定义：旧定义,化学合成仿制品、具抗肿瘤、寄生虫作用的微生物产物,抗生素的半合成衍生物,抗感染药物,anti-infective agents:,抗微生物药物,anti-microbial agents,抗菌药物,antibacterial agents,化学治疗药物,chemotherapeutic agents,抗生素分类,内酰胺类抗生素,青霉素族：,头孢菌素类：,其他内酰胺类抗生素：头霉素,青霉烯及碳青霉烯,单环,内酰胺类,内酰胺酶抑制剂,氧头孢烯类抗生素,糖肽类,氟喹诺酮类,氨基苷类,盐肽类多粘菌素B,大环内酯类,四环素类,氯霉素类,林可霉素类,利福霉素类,磷霉素类,内酰胺类抗生素青霉素族,青霉素类青霉素(penicillin G),苯氧青霉素(phenoxylpenicillins)耐酶青霉素,甲氧西林(Methicillin)：抗菌活性不强，不良反应多，我国已停产,萘夫西林(Nafcillin, 乙氧萘青霉素)：耐青霉素酶，对耐酶金葡活性苯唑青,异恶唑组青霉素(Isoxazoly penicillin)：对厌氧、G,无效,苯唑青霉素(Oxacillin新青),氯唑青霉素(Cloxacillin,邻氯青霉素),双氯青霉素（Dicloxacillin）,氟氯青霉素(Flucloxzcillin),广谱青霉素,1、氨基青霉素(Aminopenicillins)：对流感、肠球、大肠敏感，对绿脓、肺克、肠杆无效,氨苄西林,水解为氨苄青霉素：,海他、匹氨、美坦、酞氨、巴坎西林,氨苄西林同类：,阿莫西林Amoxicillin；依匹西林氨苄；环己西林美福仙,(二)青霉烯及碳青霉烯：,1、青霉烯,2、碳青霉烯类：,敏感：对G,G,均有效，特别对肠杆菌科、嗜肺军团菌。,耐药：肠球菌、嗜麦芽假单胞、洋葱假单胞、MRSA 砂眼衣原体,+氨基糖甙类：协同 头孢类：拮抗,(1)硫霉素,(2)亚胺培南Imipenem(硫霉素衍生物)。泰能(亚胺培南/西司他丁),(3)美罗培南,单环,内酰胺类：,氨曲南、卡芦莫南：,对,G,需氧菌作用强：大肠杆、克雷伯、沙雷、,奇异变形杆、绿脓及其它假单胞菌属,体内分布广：脓液、心包液、胸水、胆汁、肺、肾,耐酶(微生物对青霉素类、头孢类、氨基糖苷类耐药可用),过敏少，费用低,内酰胺类抗生素,二、抗生素的作用机制和分类,类：繁殖期杀菌药：如,干扰细菌细胞壁的合成：,粘肽合成分三阶段：一阶段：,磷霉素、,二阶段：,杆菌肽、万古霉素,三阶段：,青霉素类、头孢类(,-内酰胺类,),类：静止期杀菌药：,(1) 影响细胞膜功能(细胞膜是控制菌体内成分不丢失),如：多粘菌素。(抗真菌药)二性霉素B。,(2) 影响蛋白质合成(蛋白质合成始动、肽链延伸、终止),如：氨基糖甙类药。,(3) 抑制细菌核酸合成：,如：喹诺酮类药与细菌DNA复制过程中的A亚基结合,二、抗生素的作用机制和分类,类：快效抑菌药：,影响蛋白质合成(蛋白质合成始动、肽链延伸、终止),过程中一到两个阶段，,如：,氯霉素、大环内脂类、四环素、林可,。,但红、氯、林可霉素不宜同时应用。竞争性抑制。,类：慢效抑菌药：,抑制细菌的叶酸代谢：,磺胺类药。环丝霉素,内酰胺类抗生素青霉素族,青霉素类青霉素(penicillin G),苯氧青霉素(phenoxylpenicillins)耐酶青霉素,甲氧西林(Methicillin)：抗菌活性不强，不良反应多，我国已停产,萘夫西林(Nafcillin, 乙氧萘青霉素)：耐青霉素酶，对耐酶金葡活性苯唑青,异恶唑组青霉素(Isoxazoly penicillin)：,苯唑青霉素(Oxacillin新青),氯唑青霉素(Cloxacillin,邻氯青霉素),双氯青霉素（Dicloxacillin）,氟氯青霉素(Flucloxzcillin),广谱青霉素,1、,氨基青霉素(Aminopenicillins),氨苄西林,水解为氨苄青霉素：,海他、匹氨、美坦、酞氨、巴坎西林,氨苄西林同类：,阿莫西林Amoxicillin，,依匹西林氨苄,环己西林80%耐)、金葡菌(90%耐),G,：肠杆菌科、流感杆菌、假单胞菌属、不动杆菌属、脆弱杆菌,副作用：,变态反应、,赫氏反应、,毒性反应,(,青霉素脑病、凝血功能障碍,),内酰胺类抗生素,苯氧青霉素,(phenoxylpenicillins),青霉素V(苯氧甲基青霉素)、,非奈西林、,芬贝西林、,丙匹西林。,总特点： 抗菌谱PG，抗菌活性PG,血清蛋白结合率高,75%-97%,内酰胺类抗生素,异恶唑组青霉素(Isoxazoly penicillin),苯唑青霉素(Oxacillin新青),氯唑青霉素(Cloxacillin,邻氯青霉素),双氯青霉素（Dicloxacillin）、,氟氯青霉素(Flucloxzcillin),特点：,耐酶、耐酸，,敏感：对金葡菌：双氯氟氯邻氯苯唑,但对溶血链、肺炎球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄菌PG,耐药：肠球菌，难以透过血脑屏障。,内酰胺类抗生素,异恶唑组青霉素(Isoxazoly penicillin),1 、氨基青霉素(Aminopenicillins),敏感：,溶血链球菌、肺炎球、青霉素敏感金葡菌但 PG,梭状芽胞杆菌、放线菌、棒状杆菌属、脑膜炎球菌=PG,耐药：,沙门氏菌、宋氏志贺菌、克雷伯杆菌、沙雷菌属、,不动杆、变形杆、绿脓杆、脆弱杆、副溶血弧菌,内酰胺类抗生素,抗假单胞菌类青霉素,(1)羧苄西林Carbencillin:,抗绿脓杆菌的第一个青霉素，抗菌活性差,敏感：假单胞、普通变形杆菌，厌氧、放线菌，但对G,+,球G,杆 羧苄 特美丁：对绿脓、肠杆菌、变形杆菌敏感,(4)磺苄西林Sulbencillin:,大肠、志贺、伤寒、副伤寒、奇异变形敏感,(5)森西林Suncillin,=羧苄,(6)呋苄西林furbincillin,(7)苯咪西林：阿洛西林、美洛西林、呋洛西林：,G杆、G球(肠杆菌、粪肠球、脑膜炎球菌)、厌氧菌敏感,(8),派拉西林Piteracillin=氧哌嗪青霉素 特治星(派拉/他唑巴坦),大肠杆、变形杆、绿脓、奈瑟菌属、嗜血杆菌、各种厌氧菌敏感,(9),阿拍西林,Apalcillin,：,肠杆菌敏感,第一代,注射 头孢噻吩 头孢噻啶 头孢唑林 头孢拉定 头孢硫咪,口服 头孢氨苄 头孢拉定 头孢羟氨苄,第二代,注射 头孢孟多 头孢呋辛 头孢美唑、头孢西丁、头孢替安,头孢替坦,口服 头孢克洛 头孢呋辛酯 头孢替安酯、,头孢丙烯,第三代,注射 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢唑肟 头孢甲肟,头孢他啶 头孢唑南 头孢米诺 头孢咪唑 头孢匹胺,头孢磺啶 头孢地嗪,口服 头孢克肟 头孢布烯 头孢地尼 头孢他美酯,头孢特仑酯 头孢泊肟酯 头孢妥仑酯,第四代,注射 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢克定,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第一代头孢菌素：,共同的特点：,(1) 对青霉素酶稳定，但易被内酰胺酶水解,(2) 对G,+,除肠球菌、MRSA以外均敏感，对产青霉素酶的金葡有效,(3),对,G,效果差,头孢唑啉Cefazolin 先锋，凯福卓 厌氧敏感,头孢拉定Cefradine 先锋，厌氧菌敏感(除脆弱类杆菌外),头孢硫咪Cefathiamidine 头孢18 仙力素,头孢氨苄Cefalexin 先锋 口服 头孢羟氨苄Cefadroxil 口服先锋,头孢塞吩,Cefalothin,先锋,(肾毒性强) 头孢塞啶Cefaloridine 先锋(肾毒性强),头孢乙晴Cefacetrile 先锋 头孢匹林Cefapirin 先锋,头孢曲泰Cefatrizine 口服先锋、,头孢沙定Cefroxadine 先锋,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第二代头孢菌素,共同特点：抗菌谱G,一代头孢 如：流感、吲哚变形、肠杆、肺炎杆菌,耐药：MRSA、肠球菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌,头孢孟多Cefamandole 头孢门多,头孢呋新Cefuroxime头孢呋肟 西力欣 耐酶，能透过血脑屏障，,头孢尼西Cefonicid,头孢雷特Ceforanide,头孢替安Cefotian,头孢克罗,Cefaclor,希刻劳,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第三代头孢菌素,共同特点,：(1)对内酰胺酶稳定，对G,抗菌活性强，G,+,不如一代头孢，,(2)能透过血脑屏障,1、头孢噻肟(cefataxime 凯福龙、凯帝龙、乐施福定)：,耐药：肠球菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、绿脓杆菌,2、头孢三嗪ceftrizxoe头孢曲松(罗氏芬):,广谱、长效、高效、低毒，肝肾双向排泄,敏感：对脑膜炎双球、流感嗜血杆、变形杆 头孢噻肟,耐青霉素、大环内酯肺炎链球菌,耐药：产ESBL菌(大肠杆，肺炎克雷伯杆菌),阴沟肠杆、脆弱杆菌、吲哚阳性变形杆菌,3、头孢唑肟ceftizoxime 盖保世灵、安普西林、头孢去甲噻肟,4、头孢甲肟cefmenoxime 倍司特克,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第三代头孢菌素,共同特点：,(1)对内酰胺酶稳定，对G,抗菌活性强，G,+,不如一代头孢，,(2)能透过血脑屏障,对假单胞菌属有较强活性的三代头孢：,1、头孢他啶ceftazidime 复达欣、凯福定 ：,耐药：难辨梭菌、李斯德菌属,2、头孢哌酮 cefoperazone 先锋必：,对绿脓、沙雷强，对G,G,+,不如他啶噻肟,3、头孢磺啶cefsulodin 达克舒林,4、头孢咪唑,5、头孢匹胺,cefpiramide,第三代头孢菌素口服： 头孢克肟、,先锋布腾(先力腾),内酰胺类抗生素,头孢菌素类,第四代头孢菌素,1、头孢吡肟cefpime (马斯平),特点：,体内活性高、,对G,+, 三代头孢，对G,有效，阴沟肠杆菌最强,近年对绿脓敏感性增加，,特别是产AmpC酶,肠杆菌科、产气肠杆菌、,弗劳地枸橼酸菌、铜绿假单胞菌,耐药：,MRSA、肠球菌、嗜麦芽假单胞菌、,厌氧菌属中的脆弱类、难辩梭菌,2、头孢匹罗,cefpirome ,许多三代头孢,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,其他内酰胺类抗生素,(一)头霉素：,头孢西丁cefoxitin 美福仙，抗菌谱 = 二代头孢 抗厌氧菌,头孢美唑cefmetazole 略美福仙,(二)青霉烯及碳青霉烯：,1、青霉烯,2、碳青霉烯类：,敏感：对G,G,均有效，特别对肠杆菌科、嗜肺军团菌。,耐药：肠球菌、嗜麦芽假单胞、洋葱假单胞、MRSA 砂眼衣原体,+氨基糖甙类：协同 头孢类：拮抗,(1)硫霉素,(2)亚胺培南Imipenem(硫霉素衍生物)。泰能(亚胺培南/西司他丁),(3)美罗培南,单环,内酰胺类：,氨曲南、卡芦莫南：,对,G,需氧菌作用强：大肠杆、克雷伯、沙雷、,奇异变形杆、绿脓及其它假单胞菌属，,体内分布广：脓液、心包液、胸水、胆汁、肺、肾,耐酶(当微生物对青霉素类、头孢类、氨基糖苷类耐药可用),过敏少，费用低,内酰胺类抗生素,内酰胺酶抑制剂,(细菌耐药源于质粒传递产生,内酰胺酶致一些药物,酰胺环水解而失活,),竞争性抑制：可逆性竞争：耐酶青霉素(甲氧西林),不可逆性竞争：,1,、克拉维酸：,2,、青霉烷砜：舒巴坦、,他唑巴坦,单用效果差，联合应用加强原有抗生素的抗菌力量。,内酰胺类抗生素,三种酶抑制剂的抑酶作用比较,抑酶谱,抑酶强度,稳定性,诱导酶的,产生作用,他唑巴坦,+,+,+,+,克拉维酸,+,+,+,+,舒巴坦,+,+,+,+,注：高+；较高+；中等；+；低+,王睿, 等. -内酰胺酶抑制剂研究进展. 中华临床医药 2001;2(1):8-10,氧头孢烯类抗生素：,1、,拉氧头孢,moxalactam, latamoxef,噻马灵：,第一个引入临床的氧头孢烯类抗生素,敏感：,=,三代头孢,耐药：肠球菌,2,、氟氧头孢：,对需氧、厌氧均敏感,内酰胺类抗生素,头孢菌素类,繁殖期杀菌药,（2）糖肽类,万古霉素替考拉宁,（3）氟喹诺酮类,第一代 萘啶酸,第二代 吡哌酸,第三代 诺氟沙星 培氟沙星 依诺沙星,氧氟沙星 环丙沙星 氟罗沙星,洛美沙星,第四代 妥舒沙星 司帕沙星 左旋氧氟沙星,曲伐沙星 格帕沙星,喹诺酮类,阶段,品种,作用特点,一代：,萘啶酸,G-菌，对大肠杆菌敏感,只用于肠道、尿道感染。毒性较大,吡哌酸,二代：,氧氟沙星,对G-菌效力较强，体内较稳定 毒性降低，可用于各系统感染,环丙沙星,三代,左氧氟沙星,在第二代基础上增加了对G+菌的抗菌活性,斯帕沙星,格帕沙星,四代,莫西沙星,在第三代的基础上增强了对抗G+菌活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性,克林沙星,加替沙星,（1）氨基苷类,链霉素 新霉素 卡那霉素 妥布霉素 核糖霉素,庆大霉素 西索米星,阿米卡星 奈替米星,阿贝卡星 异帕米星,（2）盐肽类 多粘菌素B,静止期杀菌药,快速抑菌药,（1）大环内酯类,14元环：,红霉素、克拉、罗红、地红、氟红霉素,15元环：,阿奇霉素,16元环：,麦迪霉素 晶柱白霉素 交沙霉素 螺旋霉素,乙酰螺旋霉素,（2）四环素类,链霉菌发酵：,四环素 金霉素 土霉素 去甲金霉素,半含成：,多西环素（强力霉素） 甲烯土霉素,米诺环素（二甲胺四环素）,（3）氯霉素类,氯霉素甲砜霉素,（4）林可霉素类,林可霉素克林霉素（氯林可霉素）,（5）利福霉素类,利福霉素 利福平,利福喷丁利福布丁,（6）磷霉素类,磷霉素,快速抑菌药,（1）磺胺甲噁唑（SMZ） 磺胺嘧啶（SD）,（2）复方制剂,复方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP、复方新诺明）,复方磺胺嘧啶（SD+TMP）。,慢效抑菌药,联合用药,（1）协同作用：1+1、1+2。,（2）累加作用 2+3、3+4。,（3）无关作用。,（4）拮抗作用。,经验性治疗与针对性治疗原则,（一）经验性治疗,痰涂片、,革兰氏染色，确定G,+,、G,哪种是优势菌,本病区、本单位、本地区病原情况,（二）针对性治疗,各种气道分泌物、血、胸腔积液病原学培养及药敏。,1、G,+,球菌感染：,青少年、院外感染、,无慢性基础疾病和反复住院史，,未曾应用大量多种抗生素，,原发性肺炎、咽炎、喉炎、上呼吸道感染、,白细胞总数和分类明显升高者,2、G,-,杆菌感染：,老年人院内感染，一般情况差，,有慢性基础疾病和反复住院治疗史，,曾反复使用多种抗生素、,胃肠道感染、胆道感染、尿路感染、,继发性肺炎、,白细胞总数轻度增高或正常者。,G+球菌感染,可能性大。,G,球菌感染,可能性大。,经验性治疗与针对性治疗原则,G,+,球菌感染：,青霉素类、 大环内酯类、I、II代头孢、,克林霉素、林可霉素、,万古霉素、替考拉宁,G,-,杆菌感染：,广谱青霉素、代头孢、,喹诺酮类、,氨基苷类、,碳青酶烯类,经验性治疗与针对性治疗原则,3、扩大抗菌谱,（1）典型的1+2。（2）1+1，（3）1+3,4、威胁生命的严重感染,选用抗生素必须包括耐药金葡（MRSA）、,产ESBL、Ampc的大肠杆菌属、绿脓杆菌、不动杆菌。,经验性治疗与针对性治疗原则,美国 IDSA CAP指南:患者分层,CAP,门诊治疗,住院治疗,轻-中度,重度,Mandell et al. Clin Infect Dis 2003; 37:1405,无心肺疾病,近期未用过抗生素,有心肺疾病或,修正因子,近期,未用过抗生素,近期,用过抗生素,无铜绿假单孢菌,感染危险,有铜绿假单孢菌,感染危险,第 I组,第 IIb组,第 IIIA组,第 IIIB组,第IVA组,第 IVB组,第 IIa组,近期,用过抗生素,否,是,一般经验性治疗,（1）社区获得性肺炎（CAP）,门诊病人CAP,无心肺疾病有心肺疾病,或限制因素或限制因素,新大环内酯类 内酰胺类+大环内酯类,或多西环素或单用呼吸系统氟喹诺酮类,住院病人CAP,轻中度CAP严重CAP,无心肺疾病 有心肺疾病 无假单胞菌 有假单胞菌感染,或限制因素 或限制因素 感染危险 危险,VD阿奇霉素 VD 内酰胺类 VD内酰胺类 VD抗假单胞菌的,过敏用多西 +VD/口服大环内酯 +VD阿奇霉素 内酰胺类+氟喹,环素 + 内酰 类或多西环素 或VD氟喹诺 诺酮类或VD抗假,胺类或单用 单用呼吸系统 酮类 单胞菌的内酰胺,呼吸喹诺酮类 氟喹诺酮类 类+氨基苷类+阿齐,住院患者- 普通病房,氟喹诺酮,-内酰胺 +,大环内酯,BTS,有危险因素:,-内酰胺 + 大环内酯/强力霉素或,氟喹诺酮,无危险因素:,阿奇霉素,或,强力霉素 + -内酰胺,或,氟喹诺酮,ATS,氟喹诺酮,氟喹诺酮,-内酰胺 + 大环内酯,-内酰胺 + 大环内酯,-内酰胺 + 大环内酯,CIDS-CTS,IDSA,CDC,住院患者 - ICU,氟喹诺酮/,-内酰胺 +,大环内酯,BTS,有假单胞菌感染危险:,抗假单胞菌药 + 环丙沙星,无假单胞菌感染危险:,氟喹诺酮/,-内酰胺 +,大环内酯,ATS,有假单胞菌感染危险:,抗假单胞菌药 + 环丙沙星,有假单胞菌感染危险:,抗假单胞菌药 + 氟喹诺酮或大环内酯,无假单胞菌感染危险:,氟喹诺酮/,-内酰胺 +,大环内酯,无假单胞菌感染危险:,氟喹诺酮/,-内酰胺 +,大环内酯,氟喹诺酮/,-内酰胺 + 大环内酯,CIDS-CTS,IDSA,CDC,ATS指南:,根据危险因素和发病时间HAP分组,成立诊断,有危险因素 无危险因素,轻中症 重症 重症 轻中症,早发性 晚发性 早发性 晚发性 晚发性 早发性 早发性 晚发性,第组,第组,第组,（2）医院获得性肺炎（HAP）,轻中度感染：,、代头孢+氨基苷类，或单用-内酰胺类 + 酶抑制剂,如疑厌氧菌，+克林霉素或甲硝唑、替硝唑,如疑金葡（MSSA）+新青II、利福平。,严重感染：,G,-,杆菌： 抗假单胞菌青霉素或内酰胺类/内酰胺酶抑制剂，,单用或+氨基苷类或氟喹诺酮。, 单用亚胺培南，,G,+,球菌、MRSA：万古霉素、替考拉宁,念珠菌：酮康唑、氟康唑。,曲霉菌：伊曲康唑、二性霉素B，,疑HIV感染卡氏肺孢子虫：复方新诺明、,疑巨细胞病毒：更昔洛韦+静脉用免疫球蛋白、,疑肺脓肿：加克林霉素、甲硝唑、替硝唑。,第组 (无危险因素的轻中度HAP),“核心”病原体,肺链,MSSA,流感嗜血杆菌,肠道GNB,大肠,肺克,变形,沙雷,“核心”抗生素,二代头孢菌素,or 非抗假单胞菌的三代头孢菌素,含酶抑制剂复合制剂,若青霉素过敏：,氟喹诺酮,克林+氨曲南,不同组别的经验性抗菌治疗(1),第组 (有危险因素轻中度HAP),同第组,铜绿假单胞菌,长住ICU，激素,长期AB治疗，COPD,结构性肺病,Mac/FQRFP,军团菌,高剂量激素,糖肽类,金葡菌,昏迷，糖尿病，,肾衰，头颅外伤,克林或酶抑制剂,氨苄西林/舒巴坦，,阿莫西林/克拉维酸,厌氧菌,腹部外科，吸入,“核心”抗生素,“核心”病原体,危险因素,不同组别的经验性抗菌治疗(2),第组 (有危险因素重度HAP),除“核心”病原体外，必须覆盖多耐药菌,铜绿假单胞菌 抗假单胞菌的三代头孢菌素,肠杆菌科 +,（产ESBL，产AMPC菌） 抗假单胞菌氨基糖苷/氟喹诺,酮（环丙沙星）/氨曲南,不动杆菌,MRSA 糖肽类,ATS1996；Ding Micr Infect Dis 2000；37263,不同组别的经验性抗菌治疗(3),肺部感染抗生素应用注意的问题,1、药物的生物利用度：,生物利用度好的药物，尽可能口服。,2、药物在支气管肺组织的通透能力：,易于通透的药物：,Mac 、氯霉素：痰浓度/血浓度4060,FQ： 痰浓度/血浓度53111,SMZ 痰浓度/血浓度 5,TMP： 痰浓度/血浓度 130,RFP: 痰浓度/血浓度 35,甲硝唑:,较易通透的药物：,氨基糖苷类、万古霉素、半合成四环素,难以通透的药物：,内酰胺类抗生素,3、其它药物增强痰液中药物浓度：,盐酸氨溴索、强力烯化粘素,针对病原体分离和药物敏感试验选择：,鼻咽试子、痰、导痰、BALF、血清、肺活检、胸液,根据肺部感染的病原体选择抗感染药物针对性治疗,肺部感染抗生素应用注意的问题,02319,02324,02328,02410,3次痰培养,表葡生长,泰能,中度发热,转为高热,纤支镜,BALF培养：,鲍曼不动杆菌,根据肺部感染的病原体选择抗感染药物针对性治疗,病原体,首选药物,次选药物,肺炎链球菌,PG,SM、Lung-FQ、三代头孢、,产酶金葡菌,苯唑青霉素,一代头孢、克林、优力新,金葡菌(MRSA),万古霉素,FQ、SMZ-TMP、RFP、亚胺培南,流感嗜血杆菌,氨苄青霉素,头孢克洛、呋辛、氯霉素、优力新,革兰氏阴性杆菌,氨基糖苷+哌拉,三代头孢(?)、,FQ、亚胺培南、四代头孢,肠杆菌属,哌拉西林+氨基糖苷,亚胺培南、哌拉-他唑巴坦、吡肟、FQ,大肠杆、肺克,二、三代头孢( ？),内酰胺类酶抑制剂复方,氨基糖苷,铜绿假单胞菌,氨基糖苷+哌拉,头孢他啶、FQ、亚胺培南、四代,军团菌,Mac,四环素、RFP、 Co-SMZ、FQ,厌氧菌,克林霉素,甲硝唑、替硝唑、青霉素、头孢西丁,白念念珠菌,氟康唑,近平滑、热带、克柔、热带念珠菌,二性霉素B,伊曲康唑、伏力康唑、卡伯芬净,毛霉菌,二性霉素B,曲霉菌,二性霉素B,伊曲康唑、伏力康唑、卡伯芬净,(?) 注：近年由于细菌耐药性的发展，已发生变化。,2004年死亡病人59例次医院感染病例致病菌的种类,(37人，76株),种类,株数,种类,株数,真菌,25,G,17,白色念珠菌,9,粪肠球菌,6,未分型真菌,5,表皮葡萄球菌,5,热带念珠菌,5,金黄色葡萄球菌,3,毛霉菌,2,溶血葡萄球菌,2,平滑念珠菌,2,屎肠球菌,1,克柔念珠菌,1,G,11,光滑念珠菌,1,大肠埃希氏菌,4,非发酵菌,23,肺炎克雷伯氏菌,4,铜绿假单胞菌,9,奇异变形杆菌,1,鲍曼不动杆菌,5,阴沟肠杆菌,1,嗜麦芽窄食假单胞,4,液化沙雷氏菌,1,洋葱伯克霍尔德,4,厌氧菌,1,无色杆菌属,1,脆弱杆菌,1,葡萄球菌,金葡：,耐药率50：哌拉西林/他唑巴坦(特治星),头孢哌酮/舒巴坦(舒普深),头孢吡肟(马斯平),碳青霉烯(泰能、美平、倍能),林可霉素,敏感：,万古霉素(稳可信、方刻林)、替考拉宁,表葡：,耐药率50：PG、苯唑、氨苄、EM、SMZ-TMP,克林、庆大,接近50%：头孢吡肟,敏感：,万古霉素(稳可信、方刻林)、替考拉宁,头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)、阿米卡星(丁卡),根据肺部感染的病原体选择抗感染药物,G,针对性治疗,肠球菌：,耐药：,碳青霉烯类、头孢唑林、EM、环丙,敏感：,万古霉素(稳可信、方刻林)、,替考拉宁(VER B型),氨苄青、,氯霉素,根据肺部感染的病原体选择抗感染药物, G,针对性治疗,大肠杆、肺克：,耐药率50：,头孢一代、二代、三代，,敏感：,碳青霉烯类(泰能、美平、倍能) (耐药率50%：,一代、二代头孢，,除抗绿脓假单胞菌三代外的头孢三代(如头孢噻肟、三嗪),(注：头孢他啶耐药也达1/51/3),庆大霉素,40%：,环丙沙星,(铜绿假单胞),对头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)耐药约 1/5,对碳青霉烯、丁胺卡那 耐药约 1/3,(嗜麦芽),对,哌拉西林/他唑巴坦(特治星)耐药50%,对碳青霉烯耐药100,敏感：,(铜绿假单胞)：碳青霉烯、头孢他啶、马斯平、舒普深、特治星,环丙、丁胺卡那,(嗜麦芽)：SMZ-TMP、舒普深、特美丁、环丙、他啶、马斯平,根据肺部感染的病原体选择抗感染药物, 非发酵菌的针对性治疗,鲍曼不动杆菌,耐药率50：,头孢一代、二代、三代、四代,哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(特治星),安曲南(100%),氨基糖苷类,环丙沙星,SMZ-TMP,敏感：,碳青霉烯类(泰能、美平、倍能),头孢哌酮/舒巴坦,根据肺部感染的病原体选择抗感染药物, 非发酵菌的针对性治疗,洋葱伯克霍尔德菌,耐药率50：,头孢一代、二代、,氨基糖苷类,33：哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦,抗绿脓假单胞类三代头孢：头孢他啶(复达欣),头孢哌酮/舒巴坦(舒普深),碳青霉烯类、,环丙沙星,敏感：,最好SMZ-TMP,可选：特治星、头孢他啶、舒普深、环丙、碳青霉烯、,马斯平,（7）厌氧菌,首选：克林霉素、青霉素+甲硝唑、青霉素+替硝唑,替代：氯霉素、氯林可霉素、,头孢西丁、拉氧头孢,亚胺培南、大环内酯类（厌氧球菌）,四环素（放线菌） 万古霉素（难辨梭状杆菌）,（二）针对性治疗,（11）嗜麦芽假单胞菌,复方新诺明，多西环素，新一代氟喹诺酮,（12）支原体：,大环内酯类，氟喹诺酮，四环素类,（13）衣原体,大环内酯类、四环素类 、利福平,专科感染,（1）幽门螺杆菌：,常用：阿莫西林+灭滴灵+铋剂,最新：新大环内酯（克拉霉素、阿奇霉素）+灭滴灵+铋剂。,（2）胆道感染,药选：I代头孢+甲替硝唑、喹诺酮+甲替硝唑,替补：III代头孢+甲替硝唑,（3）恙虫病,首选：多西环素（强力霉素）,次选：四环素 米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）,（4）伤寒,首选：喹诺酮类,次选：氨苄西林/舒巴坦、氯霉素、复方新诺明,阿米卡星、三代头孢、亚胺培南。,专科感染,（5）痢疾,首选：氟哌酸，3/日，黄连素，3/日。,替补: 氯霉素、广谱青霉素、II、III代头孢。,（6）流脑（脑膜炎双球菌）,首选：青霉素8001200万,u,/d、严重的2000万,u,/d,如青霉素过敏 ,次选：氯霉素，头孢曲松，头孢噻肟。,专科感染,（7）钧端螺旋体,青霉素,（8）孕妇,首选：青霉素类,次选：头孢类,专科感染,（9）巨细胞病毒,首选：更昔洛韦 + 静脉免疫球蛋白（IVIG）,或巨细胞病毒高免疫球蛋白。,替代：磷甲酸钠可代替更昔洛韦。,（10）卡氏孢子虫,首选：复方新诺明,替代：喷他眯、氨苯砜,专科感染,（一）G,+,：第3代头孢的过度使用，使G+个,（1）MRSA：,（甲氧西林耐药葡萄球菌）,首选：万古毒素，替考拉宁,可加利福平，磷霉素或氨基糖苷类,（2）VRE,（万古霉素耐药肠球菌） 首选替考拉宁,（3）PRSP,（青霉素耐药肺炎链球菌）,PISP（青霉素中介、中敏），青霉素仍可首选，,加大剂量或选3代头孢。,PRSP（青霉素耐药）、3代头孢、万古霉素,2、AmpC（产AmpC酶的革兰氏阴性杆菌）,AmpC酶是染色体介导的，多存在于G,-,杆菌的肠杆菌属中，尤其是,阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗L劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌,中。,对头霉素，I、II、III代头孢，青霉素、氨曲南、-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂耐药，对碳青霉烯类敏感。,AmpC酶与ESBL的区别：AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感。但ESBL,S,对头霉素和-内酰胺/-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂不敏感，对4代头孢敏感。,抗感染治疗的几个特殊问题,(一)大环内酯类抗生素的拓展应用,1、非感染性疾病,（1）冠心病（2）骨髓瘤（3）哮喘（4）细菌性血管,（5）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）,（6）肺大疱（7）老年便秘（8）促进术后胃肠功能恢,（9）痤疮（10）牛皮癣（11）恶性胸水（12）牙周病,（13）前列腺炎（14）淋病（15）疟疾,2、感染性疾病,（1）细菌性血管瘤 （2）细菌性痢疾,（3）幽门螺杆菌 （4）伤寒,（5）L型细菌 （6）立克次体,（7）弓形虫病 （8）分支杆菌,（9）军团菌 （10）鹦鹉热衣原体,抗生素导致释放内毒素：,最少氨基苷类,较多-内酰胺类，喹诺酮类 。,-内酰胺类中:最少泰能,最多氨曲南，头孢他啶等3代头孢青霉素。,细菌释放内毒素：最多脑膜炎双球菌，大肠埃希菌，沙门菌，,铜绿假单胞菌,（三）抗生素诱导G,-,细菌内毒素的释放,抗生素,释放,G,作用,内毒素,TNF-,IL-6,SIRS,播散性内皮损害,诱发,感染性败血症性休克和MODS/MOF。,G,-,菌有外膜脂多糖构成，生物膜甘油磷脂组成。,易形成生物膜铜绿假单胞菌（藻酸盐是的重要基础）。,生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。,治疗：体外用14元环（罗红霉素、克拉霉素）、,15元环（阿奇霉素）大环内酯类药物，,联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物，,治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。,方法：长期（3个月），,小剂量(如克拉霉素0.25 2/日, 或阿奇霉素0.25 2/日),（四）细菌的生物膜,定义：,当微生物与抗生素短时间接触后，其对细菌的抑制,作用仍能维持一段时间，称为抗生素后效应（PAE）,这是一种非致死性损伤,可产生较长的PAE：,药物氨基苷类(2类)、大环内酯类(3类)、四环素类(3类)、,氯霉素类(3类)、甲氧苄氨嘧啶(4类),其次：,喹诺酮类(1类)(喹诺酮类抑制细胞壁的合成，,主要抑制DNA回旋酶。,-内酰胺类(1类)、糖肽类(I类)：,对G,+,球菌产生较长的PAE，,G,-,杆菌产生很短的PAE,G,-,杆菌：,2、3、4类PAE长，1类PAE短。,注意：,PAE和半衰期长的抗生素每日给药1次。,（五）抗生素后效应（PAE）,原因：,抗生素与细菌靶位持续结合（见于-内酰胺类与PBPs,的共价键结合，亦见于氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；,促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。,（五）抗生素后效应（PAE）,1)同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。,如青霉素G对G,+,球菌的PAE为1-3h，而对G,杆菌无PAE或极短（ MIC的时间,短半衰期抗菌药物,(t1/2 1 2h之间)1/日，是不合理,如：青霉素的半衰期仅， 应q6-8h,。,泰能(为时间依赖型抗菌药物) 半衰期短（1h）,应q6-8h,长半衰期的时间依赖型抗菌药物：,可以一日一次。,如：头孢曲松 半衰期为8h，qd。,抗生素应用的药效学与药代动力学问题,给药方式对抗菌活性的影响,2、药物溶解液,四环素类，喹诺酮类，大环内酯类溶于葡萄糖中，红霉素溶于5%葡萄糖中，一定1mg/ml，不然易产生静脉炎和胃肠道反应。,二性霉素B应溶解在5%葡萄糖或脂肟乳中。,-内酰胺类，包括青霉素，头孢菌素，碳青酶烯素，应用生理水溶解，否则不稳定性增大。,抗生素治疗失败的主要原因,病人相关原因,依从性差,不适当给药途径,免疫抑制,病灶,药物原因,给药剂量与方式不当,药效学考虑欠妥,药物失活,微生物相关的原因,病原确立错误,治疗中出现耐药,抗菌活性不足,接种效应,其他原因,非感染（误诊）,基础疾病,PK / PD parameters,（,g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,抗生素药效学与药代动力学关系研究,PK/PD药代条件下的药效,PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2,PD：MIC,PK/PD：AUC/MIC = AUIC,Cmax/MIC = MPC,（防突变浓度,Mutant Prevention Concentration）,TMIC,抗生素药效学与药代动力学关系研究,抗生素PK/PD分类,抗生素分类,PK/PD 参数,药物,时间依赖型,（短PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长PAE）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B,对时间依赖型抗菌药物:,白天多次给药，黑夜则12h,不给药，也是不合理的。因为不能有效维持最低抑菌浓度，影响抗感染效果,浓度依赖型抗菌药物:,其抗菌活性随浓度增加而增加，,半衰期长的浓度依赖型抗菌药物: 只需qd。,如: 氟罗沙星半衰期9-13h， 只需qd；,阿齐霉素半衰期35-48h,qd，有人主张隔日一次。,抗生素应用的药效学与药代动力学问题,PK / PD parameters,（,g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC,升高：,时间依赖性抗生素：,TMIC,明显缩短,给药方式对抗菌活性的影响,1、抗菌活性,（1）时间依赖的杀菌作用：,青霉素、头孢菌素类，糖肽类、克林霉素类，,14元环大环内酯（克拉霉素、红霉素）,给药方案的目的：,疗程最大化，TMIC是主要指标。,（2）浓度依赖的杀菌作用：,氨基苷类，喹诺酮类，15元环大环内酯（阿奇霉素）,给药方案的目的：,浓度最大化。,时间与浓度依赖这一概念产生的主要理论依据之一是基于抗生素后效应（PAE）理论。,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学,抗菌机制,抗菌谱,药代动力学(PK),吸收、分布、代谢、排泄,给药方案,药效学(PD),时间,/,浓度依赖型,杀菌剂,/,抑菌剂,组织渗透,抗菌时效,临床效果,细菌清除,患者依从性,耐受性,耐药产生,给药方式对抗菌活性的影响,药物溶解液,四环素类，喹诺酮类，大环内酯类溶于葡萄糖中，红霉素溶于5%葡萄糖中，一定1mg/ml，不然易产生静脉炎和胃肠道反应。,二性霉素B应溶解在5%葡萄糖或脂肟乳中。,-内酰胺类，包括青霉素，头孢菌素，碳青酶烯素，应用生理水溶解，否则不稳定性增大。,抗生素应用注意的问题,抗感染药物与(非)感染药物间的相互作用,抗生素应用注意的问题,主要经肾小管排泄的内酰胺类,减少内酰胺类,药排除，血药浓度,丙磺舒、保泰松、阿司匹林、磺胺,蛋白结合率高的青霉素、头孢菌素,蛋白结合率高的非皮质激素类抗炎药,通过蛋白结合竞争使游离抗生素浓度,氨基青霉素(氨苄),具(甲氧四氮唑)头孢如：哌酮、孟多、拉氧头孢,尿酸抑制剂(别嘌醇),乙醇、,口服抗凝药、阿司匹林,VitK,皮疹发生率,出现戒酒样反应,增加出血危险,可防止此类头孢出血反应,抗感染药物与(非)感染药物间的相互作用,抗生素应用注意的问题,肾毒性,挥发性麻醉剂、箭毒、高剂量镁制剂,万古霉素、利尿剂,高剂量阿司匹林,耳毒性,VitC,酸化尿中氨基糖苷类药物，抗菌作用,氨基糖苷类,万古、头孢唑林、,甲氧西林、多粘菌素,二性霉素B,神经肌肉接头阻滞作用：,可出现肌肉麻痹、呼吸抑制,尿碱化剂,氨基糖苷类药物治疗泌尿路感染,大环内酯,碱性药,因调整pH,大环内酯类抗菌活性,雌激素,避孕药,肝毒性(因胆汁淤积),卡马西平,神经毒性:眼球震颤、恶心、呕吐、共济失调。故：禁止合用,-抗感染药物与(非)感染药物间的相互作用,西沙比利,特非那定、阿司咪唑,哌咪清,Q-T间期延长，心律失常危险,西米替丁、糖皮质激素、环孢霉素,地高辛、苯妥英钠、利福平、茶碱、华法林,合用药物浓度,克林霉素,双相拮抗作用,抗生素应用注意的问题,抗感染药物与(非)感染药物间的相互作用,克林霉素,肌松剂：箭毒、安定,呼吸麻痹频率/间期缩短,抗逆蠕动药物：阿托品,氟喹诺酮类,艰难梭菌肠炎危险性、严重性,抗心律失常药物,Q-T间期延长,FQ药物浓度,西咪替丁,合用药物浓度,环孢霉素苯妥英钠,咖啡因,非甾体抗炎药物,CNS刺激及抽搐,亚胺培能,更昔洛韦、环丙沙星,癫痫发生率,谢 谢！,