总论临床药理学

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第1章 绪 论,1,主要内容,一、临床药理学的概念和意义,二、临床药理学的发展史,三、临床药理学的研究内容,四、临床药理学的工作范围,五、主要参考书目,2,问题1：,临床药理学的定义是什么？,3,一、概念,临床药理学（,clinical pharmacology,）,以,人体,为对象，研究,药物,与,机体,（包括人体和病原体）相互作用规律的学科,药理学发展分两大部分,基础药理学,临床药理学,4,问题2：,药物的作用机理是什么？,5,靶点,结合,药物,机体生理、,生化功能或,形态的变化,效应,药理作用,(action),作用机制,(action mechanism),兴奋,exicitation,抑制,inhibition,6,药 物,机 体,药物效应动力学,（药效学，药效动力学）,药物代谢动力学,（药动学，药代动力学）,作用、作用机理,吸收、分布、,代谢、排泄,7,问题3：,学习临床药理学的意义是什么,？,8,临床药理学的意义,指导临床合理用药,安全、有效、经济,新药研发,实验室试验,临床前动物试验,人体临床研究,医学教育、医师培训,9,二、临床药理学的发展史,始于20世纪30年代,最,近30多年,发展迅速,并成为独立学科,1947年,美国的Harry Cold教授,首次,被授予临床药理学院士,1954年，,美国的John Hopkins大学,建立了,第一个,临床药理研究所,开始讲授,临床药理学课程,1967,年欧州,第一个,临床药理学会成立,10,二、临床药理学的发展史,“国际临床药理室”,1972年,在瑞典,Karolinska,医学院附属,Huddings,医院建立的临床药理研究室,“国际药理培训中心”,英国皇家研究生医学院临床药理系,11,二、临床药理学的发展史,我国的临床药理学发展始于,70年代末,建立了临床药理研究机构,1980年,成立卫生部临床药理研究所,1980-1984年间,指定湖南、北京、上海等医学院校为全国临床药理培训中心,1980年以来,，在全国,10多个省市,的医学院校综合医院建立临床药理研究及教学组织机构,12,二、临床药理学的发展史,建立了临床药理学术机构、出版了专著,1982年中国药学会药理学会临床药理专业委员会成立,1983年第一本临床药理学书籍出版,1985年中国临床药理学杂志创刊,建立药物临床研究基地,1983年建立卫生部临床药理基地（14个）,13,临床药理学迅速发展的原因,药品的,评价与管理,的需要,种属差异,导致的局限性,由动物的结果直接外推至人存在局限性,严重药物不良反应,事件教训,合理用药的需要,加强药物在人体,作用规律性的研究,14,近百年来历史上发生的,药害事件,15,16,17,甘汞,(,应用百年,),、氨基比林,(,应用,47,年,),发现骨髓抑制,阿司匹林,(,应用,39-50),确证可致胃出血,氯酶素应用多年发现骨髓抑制,值得注意的药害发现情况,18,19,“反应停”致“海豹样婴儿”,9/29/2024,19,反应停（沙立度胺）事件,沙立度胺,最早由德国格仑南苏制药厂开发,1957年,首次被用作处方药,沙立度胺推出之始，,科学家们,说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。因此，此药又被叫作,“反应停”,20,反应停（沙立度胺）事件,上世纪60年代前后，欧美至少,15个国家,的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应,很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了,明显的改善,于是它成了,“孕妇的理想选择”,当时的,广告,用语,21,反应停（沙立度胺）事件,随即而来的是，许多,出生,的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为,“海豹肢畸形”,1961年，,这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的,受其影响的婴儿已多达,万名,22,己烯雌酚与少女阴道癌,在,19661969年间,，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了,8例少女患有阴道癌,，,其比例远远超过了自然发病率,随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在,孕期服用己烯雌酚,有密切的关系,少女患阴道癌的,发病率,非常,低,23,问题4：,临床药理学研究的内容是什么？,24,三、临床药理学研究的内容,药效学,药动学,毒理学,药物相互作用,临床研究,25,问题5：,药效学研究的内容是什么？,26,（一）药效学(pharmacodynamics)研究,定义,研究,药物,对,人体,生理与生化功能的,影响,和临床,效应,，以及药物的作用,原理,即研究药物对人体的影响,27,药效学研究目的,确定,人体的治疗,剂量,以在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用,观察,给药方案与疗效的,关系,药物剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系,28,low,high,toxic,termination,duration,On set,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at blood plasma,时量（效）曲线,time,29,最高安全浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,30,问题5：,药动学研究的内容是什么？,31,（二）药动学,(pharmacokinetics),与生物利用度,(bioavailability),研究,药动学定义,研究药物在,人体内,的吸收、分布、代谢和排泄的,规律性,简言之，即,研究机体对药物的处理,通常用房室模型进行模拟,32,C-T 曲线,IV-1,室,NV-2,室,NV-1,室,IV-2,室,33,问题6：,生物利用度研究的内容是什么？,34,生物利用度,定义,用药代动力学原理来研究和,评价,药物吸收进入血液循环的,速度与程度,是,评价,一种制剂的有效性的,常用指标,药物生物利用度常受药物的,剂型与患者,对药物的吸收及肝脏首过效应的,影响,35,Time,Blood Drug Concentration,Area 1,Area 2,Cmax,Cavg,36,问题7：,毒理学研究的内容是什么？,37,（三）毒理学(toxicology)研究,在用药过程中,观察,药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性,反应,等,在,用药过程,中应详细,记录,受试者的各项主、客观,症状,，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施,38,问题：,药物相互作用研究的内容是什么？,39,（四）药物相互作用,(drug interaction),研究,两种或两种以上的药物,合并或先后,序贯使用时，所引起的药物作用和,效应的变化,可以是药物作用的,增强或减弱,，作用时间延长或缩短，从而导致有益或者有害的反应,一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的,不良反应,40,蛋白强力结合药,被置换药,结果,长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类,磺酰脲类,血糖过低,保泰松、水杨酸类,香豆素类,凝血时间延长、出血,乙胺嘧啶,奎 宁,奎宁毒性,速效磺胺类、水杨酸类,甲氨喋呤,甲氨喋呤毒性增强,临床上常见药物相互作用,41,影响药物吸收的相互作用,pH,胃排空、肠运动,复合物形成,较快或较慢,不完全或更完全,吸收,机制,结果,Drug B,Drug A,Drug B,+ Drug A,42,联合用药数,(种,),不良反应发生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,联合用药种数和ADR发生率,43,问题：,什么是新药临床试验？,44,（,五）新药临床试验,期,（Phase ）,临床试验(8-12人),在,人体上,进行新药试验的,起始期,药物耐受性试验,（Tolerance）,药物动力学试验（,Pharmacokinetics）,生物利用度试验,（Bioavailability）,此期可,确定,用于临床的安全有效剂量和合理给药,方案,45,（五）新药临床试验,期（,Phase ,）临床试验(100对),评价,新药与对照组相比,的安全性和有效性,找出,最佳,的治疗方案,治疗剂量,给药途径与方法,给药间隔/每日给药次数,疗程,46,（五）新药临床试验,期,（ Phase ）,临床试验,(300对),扩大临床试验，是治疗作用的确证阶段,验证,药物对目标患者的疗效、适应症、药物相互作用及安全性,评价,利益与风险的关系,为药品注册申请,提供,充分的,依据,期临床试验一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验,47,（五）新药临床试验,期临床试验,（,Phase,）,也称,上市后监察,(Postmarketing suneillance),在新药上市后,最初阶段,对其疗效、适应证、不良反应、治疗方案作进一步扩大临床试验,进一步,评价新药的临床应用价值,进一步,了解的疗效、适应证与不良反应情况,指导临床合理用药,48,（五）新药临床试验,期临床试验的内容,扩大临床试验,特殊对象临床试验,针对特殊人群设计临床试验方案,小儿、孕妇、乳母、老人及肝肾功能不全者,补充临床试验,重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,49,Apply to all phases,50,四、临床药理学工作范围,新药的临床研究及上市药物再评价,药物不良反应监测,治疗药物监测，指导临床合理用药,开展临床药理学教学与培训,提供临床药理学咨询服务,51,新药的临床研究与评价,药物临床试验质量管理规范（GCP,）,20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定,“,药物临床试验质量管理规范,”,(good clinical practice，GCP),1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次,国际协调会议,(international conference Of harmonization，ICH)，,1993年WHO公布,药物临床试验管理规范,52,新药的临床研究与评价,药物临床试验质量管理规范（GCP,）,我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行,1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施,53,新药的临床研究与评价,一般要求,必须获国家药品监督管理局批准,由研制单位选择临床研究负责单位和承担单位,必须要遵循赫尔辛基宣言原则,必须符合中国GCP的要求,54,新药的临床研究与评价,最基本的要求,安全、有效及各项数据的,可靠性,正确地应用合适的,统计方法,55,新药的临床研究与评价,赫尔辛基宣言,1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范,纽伦堡法典,国际上关于人体试验第一份正式文件,56,新药的临床研究与评价,人体试验必须的道德规范,坚持,符合医学目的的科学研究,维护,受试者的权益,尊重,受试者的人格和知情同意的权利,57,市场药物的再评价,目的,评价上市的药品,在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的原则,再评价的结果是,遴选,国家基本药物、非处方药物等的重要依据,58,市场药物的再评价,分类,根据上市药物已,存在的问题,，设计临床研究方案进行对比研究,通过流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价,59,