急性白血病本科第八版

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,白 血 病,第一节概述,定义,(definition),白血病是一类造血干细胞,(HSC),恶性克隆性疾病。源于恶性克隆的白血病细胞由于过度增殖；分化障碍；凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段；骨髓和其他造血组织白血病细胞大量累积，并浸润其他组织器官，正常造血受抑,临床上表现为,:,贫血、出血、感染及肝、脾、,淋巴结肿大,一系列症群,造血系统某一系列细胞异常肿瘤性增生,白血病细胞大量累积,器官和组织浸润,正常造血受抑,白 血 病,白血病分类,(classification of leukemia),依据：骨髓白血病细胞成熟程度及自然病程,急性白血病,(AL),(,骨髓白血病细胞停滞在,原始,及早期阶段,，自然病程几月,),慢性白血病,(CL) (,骨髓白血病细胞停滞在,较晚期阶段,，自然病程数年,),急性淋巴细胞性白血病,(ALL),急性非淋巴细胞白血病,(ANLL),慢性粒细胞白血病,(CML),慢性淋巴细胞白血病,(CLL),发病率：,万（,13,亿,35880,）,我国,AL,CL,，,AML,ALL,CML,CLL,男性女性,病种随年龄呈不均匀分布,与亚洲接近，低于欧美,死亡率：,第,6,位（男性）、第,8,位（女性）,第,1,位（儿童）,【,发病情况,】,病毒因素,放射因素,化学因素,遗传因素,基因突变,染色体断,裂易位,白血病,【,病因和发病机制,】,其他,第二节急性白血病,造血干细胞恶性克隆,造血祖细胞增殖失调控、分化停滞、凋亡受阻,异常原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）,积聚,抑制骨髓正常造血 广泛浸润各脏器,贫血、出血、感染 脏器浸润表现,急性白血病（,acute leukemia,，,AL,）,FAB,分型法（,1985,，法、美、英协作组）,MICM,分型,髓系和淋巴系肿瘤分类法（,2001,，,WHO,）,【,分型,】,FAB,分型,AL,ANLL,（,AML,）,ALL,M,0,（,minimally differentiated AML,）,M,1,（,AML without maturation,）,M,2,（,AML with maturation,）,M,3,（,APL,）,M,4,（,AMML,）,M,5,（,AMoL,）,M,6,（,EL,）,M,7,（,AMeL,）,L,1,L,2,L,3,M1,M6,M7,原粒细胞,早幼粒细胞,原、幼单核细胞,单核细胞,有核红细胞,原始巨核细胞,90%,10%,M2,M3,M4,M4a M4b,M5,30-89%,10%,30%,粒系增生为主,单核增生为主,20%,20%,80%,50%,30%,急性髓细胞白血病,FAB,分型,M0,：原始细胞,30%,，,POX,3%,MPO(+),CD33/CD13(+),淋巴系抗原阴性，但有时,CD7(+),TDT(+),注：以上各系细胞百分比均为,非红系分类,NEC,（非红系细胞）原始细胞数,/,（,1,浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及,有核红细胞）,100,20,原始细胞,30%,或,20%,同时血片,5%,急性淋巴细胞白血病,FAB,分型,类型 细胞大小 胞浆 核型,L1,小细胞为主 较少 规则,L2,大细胞为主 较多 不规则,常见凹陷、折叠,L3,大细胞为主 较多 较规则,有空泡,MICM,分型,形态学（,morphology,）,免疫学（,immunology,）,细胞遗传学（,cytogenetics,）,分子生物学（,molecular biology,）,FAB,分类，是现代白血病分类的基础，以形态观察和组化染色方法结合进行分类，形态观察不同观察者及同一观察者在不同时间观察的重复性仅为,60,70,，结合组化染色其重复性也只能提高至多,89%,。因此，尚有相当部分白血病细胞难以区别或未能分类。对细胞识别能力有限，并且主观性较强。,用单克隆抗体检测细胞表面抗原分化特征的方法称为免疫分型。不同造血细胞，在不同的分化成熟阶段，其免疫学标志有所不同。免疫学分型大大提高了白血病分类的准确性。,细胞膜表面的分化抗体国际统一用,CD,表示,髓系单抗：,CD,33,、,CD,13,、,CD,14,、,HLA,DR,B,淋巴单抗：,CD,19,（全,B,）、,CD,20,、,CD,10,、,HLA-DR,T,淋巴单抗：,CD,2,、,CD,7,、,TDT,（末端脱氧核苷酸转移酶）,通过染色体高分辨技术或分子生物学 技术进行染色体核型分析诊断白血病的方法,运用各种分子生物学技术检测相关基因，有利于探讨发病机制、判断预后，确定个体化治疗方案,1,、 有再现性染色体易位的,AML,（,1,）,AML,伴有,t(8;21),（,q22;q22),AML1(CBF-,)/ETO,（,2,）,APL,伴有,t(15;17)(q22;q11-12,）,PML/RAR,及变异型,（,3,）,AML,伴骨髓中异常嗜酸粒细胞,inv(16)(p13q22,）,或,t(16;16)(p13;q11),，,CBF,/MYH11,（,4,）,AML,伴有,11q23,（,MLL,）异常,2,、,AML,伴多系病态造血,（,1,） 先前有,MDS,病史,（,2,） 先前无,MDS,病史,3,、治疗相关性,AML,和,MDS,4,、无法归类的,AML,（,1,）,M0,M7,（,FAB,分类）,（,2,）急性嗜碱细胞白血病,（,3,）急性全髓增生伴有骨髓纤维化,急性髓系白血病的,WHO,分类,急性淋巴细胞白血病的,WHO,分类,1,、,前,B,细胞急性淋巴细胞白血病（细胞遗传学亚型）,（,1,）,t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL,（,2,）,11q23 MLL,重组,（,3,）,t,（,1,；,19,）（,q23,；,p13,）,E2A/PBX1,（,4,）,t,（,12,；,21,）（,p12,；,q22,）,ETV/CBF,2,、前,T,细胞急性淋巴细胞白血病,3,、,Burkitts,细胞白血病（,L3,）,【,临床表现,】,白血病细胞增多症状,正常血细胞减少症状,感染,出血,浸润,贫血,临床表现,【,临床表现,】,白血病细胞增多症状,正常血细胞减少症状,感 染,半数患者以发热为早期表现,可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗,高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见,最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，革兰阳性菌有所上升,长期应用抗生素者可出现真菌感染,可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病,发热原因：瘤性发热、功能性粒细胞减少（主要为中性粒,细胞减少）,正常骨髓造血功能受抑制表现（二）,正常血细胞减少症状（一）,感染,常见病菌：,G(,),菌为主,大 肠 杆 菌,绿 脓 杆 菌,念 珠 菌,曲 霉 菌,出血,以出血为早期表现者近,40,出血部位：以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；,APL,易并发,DIC,，呈全身广泛性出血,多数,AL,死于出血，其中多数为颅内出血,出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血,小板减少、凝血异常、感染,正常血细胞减少症状（二）,出血：,可见于皮肤粘膜、鼻腔、齿龈、 阴道、眼底、消化道、泌尿道、颅内,皮肤淤斑,正常血细胞减少症状（三）,贫血,正常细胞性贫血，呈进行性发展,半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于,MDS,者,贫血原因：红细胞生成受抑、出血,【,临床表现,】,白血病细胞增多症状,正常血细胞减少症状,浸润症状,（一）淋巴结、肝、脾肿大,淋巴结肿大,以,ALL,多见，,一般无痛、无粘连，纵隔淋巴,结肿大常见于,T,细胞,ALL,，轻、中度肝脾肿大,（二）骨骼和关节,常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏,死出现骨骼剧痛,（三）眼部,绿色瘤,粒细胞白血病，常累及骨膜，眼眶部位常见,（四）口腔和皮肤,牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹,M,4,和,M,5,白血病细胞增多症状,（五）中枢神经系统白血病（,CNSL,）,常发生在治疗后缓解期，儿童常见,白血病髓外复发的最常见部位,ALL,最常见，,其次为,M,4,、,M,5,和,M,2,（六）睾丸,无痛性肿大，白血病髓外复发的第二常见部位，多见于,ALL,（七）其它,肺、心、消化道、泌尿生殖系统均可受累,粒细胞肉瘤（绿色瘤）,皮肤,皮肤浸润可见局部隆起，变硬、,呈紫红色、类似皮下结节,非浸润性皮肤损害包括斑丘疹，,多形红斑，,Sweet,综合症,牙龈增生,肝、脾、淋巴结肿大,骨骼和关节的浸润,胸骨压痛较为特异,骨、关节疼痛，多见于儿童，易误诊,多见于急淋,骨髓坏死时剧痛,中枢神经系统白血病,（,CNS-L,）,急淋最常见,多发于缓解期,白血病复发的根源,蛛网膜、硬脑膜浸润多见,脑实质、颅神,经浸,一、血象,二、骨髓象,三、细胞化学,四、免疫学检查,五、染色体和基因改变,六、血液生化改变,【,实验室和辅助检查,】,一、血象,WBC,：,多数，也有正常或,WBC10010,9,/L,高白细胞性白血病,WBC,1.010,9,/L,白细胞不增多性白血病,中性粒细胞减少,多数可见数量不等的原始和,/,或幼稚细胞,RBC,：,常有不同程度的正常细胞性贫血,PLT,：,减少,，约,50,6010,9,/L,，,晚期极度减少（,210,9,/L,）,【,实验室和辅助检查,】,二、骨髓象,有核细胞增生明显活跃或极度活跃,白血病性原始和幼稚细胞,少量成熟细胞,“裂孔”现象,白血病细胞是,形态异常的,原始及幼稚细胞,Auer,小体见于,ANLL,，不见于,ALL,，,有助于二者鉴别,正常粒系、红系及巨核系细胞,10,为低增生性急性白血病,骨髓原始细胞,20%,（,WHO,分类,),30% (FAB,分类,),【,实验室和辅助检查,】,急性髓系白血病,(M,0,-M,7,),的细胞形态学图片：,0,Auer,小体,L1,L3,L2,急淋白血病,急粒白血病,急性单核细胞白血病,过氧化物酶（,POX,）,（）,分化差的原始细胞（）（）,分化好的原始细胞（）（）,（）（）,糖原染色（,PAS,）,（）,成块或颗粒状,（）或（）,弥漫性淡红色,（）或（）,淡红色钟表面状,非特异酯酶,(NSE),（）,（）或（）,NaF,抑制,50,（）,NaF,抑制,50,中性粒细胞碱性磷酸酶,（,ALP/NAP,）,增加,减少或（）,正常或增加,三、细胞化学,【,实验室和辅助检查,】,POX,染色,AML,，,POX,ALL,，,PAS,M,5,，非特异性酯酶,M,5,，非特异性酯酶，,NaF,抑制,四、免疫学检查,根据白血病细胞表达的系列抗原，确定其细胞来源,淋巴系,B,系：,CD79a,、,CD10,、,CD19,、,CD20,、,CD22,、,CyIg,、,sIg,T,系：,CD2,、,CD3,、,CD4,、,CD5,、,CD7,、,CD8,、,CD1a,髓 系,粒系,红系：,GlyA,、,CD71,巨核系：,CD41,、,CD61,单核,意义：,区别,AML,和,ALL,，,ALL,亚型，诊断,M0,、,M7,、 混合型白血病,My+ALL,、,Ly+AML,CD11b,、,CD13-16,、,CD33,、,CD64,、,MPO,【,实验室和辅助检查,】,CD33,AL,Acquisition Date: 17-Feb-05,Region,% Gated,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R2,R3,R4,R5,R6,B-ALL,ANLL,各亚型免疫标记,亚型,免疫标记,M,0,CD34,M,1,CD34,、,33,、,13,M,2,CD33,、,15,、,13,M,3,CD33,、,13,、,HLA-DR,M,4,CD33,、,15,、,14,、,13,M,5,CD33,、,15,、,14,、,13,M,6,CD33,、血型糖蛋白,M,7,CD33,、,41,、,42,、,61,ALL,免疫表型,亚型,免疫标记,早期,B,型,CD19,+,，,CD10,-,普通型,CD19,+,，,CD10,+,前,B,细胞型,CD19,+,，,CD10,+,，,CyIg,+,B,细胞型,CD19,+,，,CD10,+,，,CyIg,+,，,SmIg,+,前,T,细胞型,CD7,+,，,CD2,-,T,细胞型,CD7,+,，,CD2,+,五、染色体和基因改变,白血病类型,染色体改变,基因改变,M,2,t(8;21)(q22;q22),AML1-ETO,M,3,t(15;17)(q22;q21),PML-RAR,M,4,Eo,Inv,del(16)(q22),CBF,-MYH11,M,5,t,del(11)(q23),MLL/ENL,L,3,(B-ALL),t(8;14)(q24;q32),MYC-IgH,重排,ALL(5%-20%),t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL,白血病部分亚型的染色体和基因改变,【,实验室和辅助检查,】,急粒,M3t (15, 17),急粒,M2t (8, 21),PML-RAR,形成示意图,APL,患者染色体异常,t(15;17)(q22;q21),六、血液生化改变,血清尿酸（特别在化疗期间）,尿酸排泄量尿酸结晶,凝血指标异常,DIC,血清、尿溶菌酶活性,M,4,、,M,5,脑脊液检查：压力，,WBC,，,Pro,，,Glu,，涂片可找到白血病细胞,CNSL,【,实验室和辅助检查,】,【,诊断,】,1,、临床表现：,贫血、感染、出血、浸润,2,、血象：,WBC,高低不一，中性粒细胞减少，涂片可有,原始或幼稚细胞；,Hb,；,PLT,3,、骨髓象：,骨髓有核细胞增生明显或极度活跃，原始,细胞,/,非红系细胞,30%(FAB,分型法）,20%,（,WHO,分类）,4,、形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查,注：,原始细胞：,原始粒细胞、,APL,的早幼粒细胞、,原始及幼稚单核细胞、原始及幼稚淋巴细胞,【,鉴别诊断,】,一、,MDS,主要鉴别点：骨髓象原始细胞,20,二、类白血病反应,主要鉴别点：有感染的原发病；抗感染治疗有效；骨髓象无异常增,多的原始细胞；,NAP,活力明显增高,三、传染性单核细胞增多症,主要鉴别点：外周血中出现大量异型淋巴细胞，血清噬异性抗体效,价逐步上升，骨髓象中原始细胞不增多，病程短，可自愈,四、,AA,、,ITP,及,MA,主要鉴别点：骨髓象中原始细胞不增多,五、急性粒细胞缺乏症恢复期,主要鉴别点：多有明确病因；血象血小板正常；骨髓中早幼粒细,胞中无,Auer,小体及染色体异常；短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常,化疗,支 持 疗 法,造血干细胞,移 植,髓外白血病,防 治,靶向治疗,【,治疗,】,目的：降低肿瘤负荷,改善生活质量,延长生存期,抗 白 血病 治 疗,（一）、化学治疗,目标：,迅速获得,CR,并延长生存期,原则：,早治、联合、充分、间歇、个体化、分阶段,CR,标准：,1,、白血病的症状和体征消失,2,、血象：中性粒细胞绝对值,1.510,9,/L,血红蛋白,100g/L,（男）,血小板,10010,9,/L,，,外周血白细胞分类中无白血病细胞,3,、骨髓象：原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴,细胞）,5,。红细胞及巨核细胞系列正常,1,、化学治疗的策略,化疗方法,1,、联合应用化疗药物：,利用药物的作用机制不同，,增加疗效，减低毒副作用,2,、间歇（分疗程）：,使静止期（,G0,期,),白血病细胞,进入增殖期，使正常造血细胞恢复,3,、分阶段：,诱导缓解： 迅速达到,CR,巩固缓解：,维持缓解：,逐步消灭残存白血病细胞，,防止复发，延长无病生存期,10,13,10,8,10,6,10,4,血液学完全缓解,分子缓解,急性白血病临床缓解和分子缓解示意图,为什么要巩固强化治疗？,白血病细胞,细胞遗传学缓解,诱导缓解治疗,标准方案：,VDLP,（除外成熟,B,）,CR 75-90%,HD-MTX,、高剂量,CVAD,成熟,B CR 70-80%,缓解后治疗,巩固强化：,6-8,个疗程，,B,细胞白血病强调,HD-Ara-C,、,HD-MTX,的应用,T,细胞白血病强调,HD-Ara-C,、,HD-CTX,的应用,维持治疗：,MTX+6-MP,，成熟,B,不用维持治疗,总疗程：,3,年,总生存率：,5,年生存率,30-40%,高危,20%,标危,50-60%,2,、,ALL,的治疗,CNSL,发生率高达,33-50%,尽早行预防性鞘内给药联合高剂量化疗,CNSL,发生率仅为,2%,急淋白血病,CNS,预防,（,1,） 诱导缓解治疗,APL,以外的,AML,方案：标准,DA/ HA,（国内）方案,可用,NVT,替代,DNR,，可用,IDA,替代,DNR,IDA+Ara-C,VP-16,疗效：,CR,率,65,85,APL,：,方案：,ATRA,、,As,2,O,3,、联合化疗,疗效：,CR,率和治愈率达到,80%,以上,3,、,AML,的治疗,维甲酸综合征,多见于,APL,单用维甲酸诱导过程中，,3%,30%,发生率,易患因素：,初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者,临床表现：,发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼,吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包,积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚,至死亡,机 制：,细胞因子释放（,IL-1,，,TNF,、,IL-6,）,粘附分子表达增多（,CD116,、,W65,、,VLA-4,、,CD11a/CD54,）,治 疗：,停用、激素、单采、化疗、吸氧、利尿,对于经济状况较差或年龄大于,55,岁或有合并症，不能采用上述治疗者，可采用一般剂量的不同药物组合的化疗方案，每,1-2,月轮换巩固维持,2,年。但长生存仅为,10,15%,根据细胞遗传学进行危险分组：,不良组,:,5/5q-,、,7/7q-,、,8,、,(11q23),或复杂染色体异常，,首选,HSCT,良好组,:,t(8;21),，,inv(16),，,del(16),，,t(16;16),，,首选,HD-Ara-c,为主的,联合化疗，复发后再行,HSCT,中间组,:,正常核型和其他核型者，,HSCT,或高剂量化疗均可,HD-Ara-C 2-3g/m2,（,4,疗程）、,HSCT,（,2,） 缓解后治疗,除,APL,以外的,AML,蒽环类化疗,2,个疗程，,ATRA+,小剂量化疗,2,3,年,As,2,O,3,巩固，交替化疗,As,2,O,3,+ATRA+,化疗,监测,RT-PCR,，指导治疗,（,2,） 缓解后治疗,APL,目前无固定模式,4,、中枢神经系统白血病的治疗,治疗方法：,鞘内注射,预防性鞘内注射：,MTX 10mg,地塞米松,10mg,每周,2,次，共三周,治疗性鞘内注射：,MTX 10,15mg,地塞米松,10mg,每周,2,次至脑脊液恢复正常后改为,5,10mg,地塞米松,10mg,每,6,8,周一次，直至全身化疗结束,(AML,：,Ara-c,地塞米松,10mg),大剂量化疗,：,HDAra-c/HDMTX,颅脑及脊髓照射,5,、睾丸白血病治疗,双侧睾丸放疗,不良反应：可致不育,6,、其他,老年患者：,常规化疗方案减少剂量,不能耐受联合化疗者：,小剂量阿糖胞苷或三尖衫酯碱,高白细胞白血病：,血细胞分离机去除白细胞,预防肿瘤溶解综合征,难治及复发白血病：,中剂量阿糖胞苷联合其他药物,临床试验中的新的治疗方法,（二） 造血干细胞移植（骨髓移植）,同基因造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植,异体造血干细胞移植,自体造血干细胞移植,分类,异基因造血干细胞来源：,同胞供者,非血缘关系供者,脐血,移植时机：,异体造血干细胞移植 白血病完全缓解后,(CR1),除儿童非高危组急淋及伴,t(15;17)APL,外,自体造血干细胞移植 应,CR,后,6,个月,年龄限制,:,异体造血干细胞移植一般在,50,岁以下,自体造血干细胞移植一般在,60,岁以下,1,、防治感染,入住层流病房或消毒隔离病房, 应用,G-CSF,或,GM-CSF,适用：,ALL,；老年、强化疗或伴感染的,AML,微生物培养，迅速进行经验性抗生素治疗,2,、纠正贫血,严重贫血吸氧、输浓缩红细胞,Hb,80g/L,3,、控制出血,PLT,输注单采血小板悬液,DIC ,肝素，凝血因子, 原发纤溶出血 ,补充纤维蛋白原，抗纤溶治疗, 鼻及牙龈出血 纱条或明胶海绵压迫止血,（三） 支持疗法,3,、防治尿酸性肾病,促进尿酸排泄：多饮水，静脉补液,防止形成尿酸结晶：碱化尿液,抑制尿酸合成：别嘌醇，,100mg,，,tid,，,po,减少白细胞破坏：白细胞单采,少尿和无尿：按急性肾衰竭处理,4,、维持营养,维持水、电解质平衡,高蛋白、高热量、易消化食物,必要时静脉补充营养,高白细胞性白血病,外周血白细胞,20010,9,/L,血液粘滞度增加（出血和栓塞,),髓外浸润,化疗时易出现白细胞溶解综合征,高白细胞血症处理：,AL,时血液中,WBC,20010,9,/L,时，可产生,白细胞淤滞症：,表现为呼吸困难、低氧血症、颅内出血、语言不清、阴茎异常勃起等，死亡率及复发率较高,1,血细胞分离机分离行白细胞去除术,（,M3,不首选）,2,化疗时做好碱化、水化。预防高尿,酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝,血异常等并发症,3,化疗前短期预处理,ALL,激素,AML,羟基脲,预 后,不治疗 平均生存期仅,3,个月左右,现代治疗 缓解、长生存、治愈,预后好,ALL,，,1,9,岁，,WBC,5010,9,/L,APL,50,70,长期生存,至治愈（最好）,ANLL,，伴,t(8;21),、,inv,（,16,）,预后良好多可治愈,预后较好,继发于放、化疗或,MDS,，,复发，多药耐药，较长时间,化疗达到缓解，髓外白血病,年龄较大,白细胞高,ANLL,，伴,-5,、,-7,和复杂染色体异常,ALL,，伴,t(9;22),预后差,See you next time,