药理第讲镇痛药

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,锐痛或快痛,钝痛或慢痛,定位,清楚，尖锐、战伤、心梗、严重创伤、烧伤、晚期癌症,不明确，牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、腹痛、痛经、感染性炎症,疼痛的分类,情绪反应 痛苦；焦虑、紧张、恐惧；,生理功能紊乱（心血管、呼吸、睡眠等）、休克等表现。,缓解疼痛药物分类,1.镇痛药(,成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):,2.解热痛抗炎药:,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识. 镇痛作用强大,反复应用易成瘾.,代表药：,吗啡,抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。,镇痛药,(,analgesics,),镇痛药的研究和发展,公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻,1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡,1817年：从阿片中纯化出那可丁,1832年：从阿片中纯化出可待因,1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用,1848年：从阿片中纯化出罂粟碱,1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药,1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状,1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点,1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体,1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽,1993年，成功克隆了,受体,镇痛药的分类,阿片生物碱类,：,吗啡,、可待因,人工合成镇痛药：,哌替定,、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新、曲马朵等,其他类镇痛药：,布桂嗪、罗通定等,第一节 阿片生物碱类药,吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表,来源及构效关系：,菲类：,吗啡，可待因镇痛作用,异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用,阿片类生物碱,是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥,物，含有,吗啡，可待因等,20余种生物碱。,阿片类生物碱,阿片为罂粟科罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，早在公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻、镇静、催眠,罂 粟,罂粟未成熟蒴果，割伤果皮渗出浆汁的干燥物。,生阿片：,浆汁经空气氧化成棕褐色或黑色的膏状物,熟阿片：,生阿片经加热煎制成棕色粘稠液体（烟膏）,阿片,（鸦片,）,罂 粟 壳,从阿片中提炼，,味苦、微细的,白色针状结晶,粉末,吗啡制剂,：,片剂，注射剂,吗啡,阿片受体及阿片肽,（一）阿片受体,阿片受体可分为几种亚型，如：、 、等受体，其中中枢神经系统内有:,（,1,和,2,）,（,1,和,2,）,(,1,、,2,和,3,),阿片受体分布及效应,边缘系统以及蓝斑核阿片受体，与,情绪及精神活动,有关。密度最高,脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体 ，与,疼痛,刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，密度较高部位,中脑盖前核阿片受体 与,缩瞳,有关。,延脑孤束核阿片受体与,呼吸及咳嗽,、,中枢交感张力降低,有关。,脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与,胃肠活动,有关。,内源性阿片样活性物质,内源性阿片样肽或内阿片肽：,脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽,内啡肽和强啡肽。,外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛等也分布有内阿片肽。,提示内源性阿片（样）肽的存在：,调控痛觉感受或内源性镇痛系统,调节心血管及胃肠功能等的作用,痛觉传入神经末梢通过释放,谷氨酸,(,glutamic,),、,P物质、生长抑素、血管活性肠肽,等,神经肽,(,neuropeptide),类递质而将痛觉冲动传向中枢,。,目前认为，,阿片受体,和,阿片肽,（opioid peptides）,共同组成了机体的,抗痛系统,。,内源性阿片肽,激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过,G-,蛋白耦联,机制发挥作用。,激动突出前膜上的阿片受体，,减少,Ca,2+,内流，,使突触前膜递质释放减少,激动突出后膜上的阿片受体，,K,+,通道开放，,K,+,外流增加，,突触后膜超级化,最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生,镇痛作用,。,伤害性刺激使脊髓初级感觉神经的传入纤维释放兴奋性递质（,P,物质），激动突触后膜的,P,受体，将痛觉传入脑内，引起疼痛,脑内抗痛系统的脑啡肽神经元，其末梢释放脑啡肽，作用于初级感觉神经元末梢突触前膜的阿片受体， ，减少,P,物质释放，或作用于突触后膜的阿片受体，引起细胞膜超极化，阻止痛觉冲动传入脑内,1962,年我国学者,邹冈,和,张昌绍,首次证明吗啡的镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。,现已证明吗啡的镇痛作用是通过激动,脊髓胶质区,、,丘脑内侧,、,脑室,及,导水管周围灰质,等部位的,阿片受体,，主要是,受体,，模拟内源性阿片类对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。,吗啡 (,morphine,),【体内过程】,口服易吸收，首过效应明显，,F,低,33与血浆蛋白结合，少量进入中枢,部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，部分形成吗啡6葡萄糖苷酸,活性加强，T,1/2,延长,代谢产物从肾脏和乳汁、胆汁排出，并可透过胎盘,【药理作用】,吗啡 (,morphine,),镇痛：,强大，钝痛锐痛,镇静：,消除紧张/恐惧/焦虑/,欣快,镇咳：,咳嗽中枢，依赖性，可代因代之,激素分泌：,促ADH、催乳素、GH释放，,LH、FSH、ACTH,呼吸抑制：,中毒死亡的主要原因,中枢作用,1、中枢神经系统,其他（兴奋）,催吐：,(+)CTZ，耐受性,缩瞳：,兴奋动眼神经,体温调节,镇痛镇静抑呼吸,镇咳缩瞳兴吐区,针尖样瞳孔,抑制呼吸,小剂量：呼吸变慢而深,大剂量：呼吸慢而浅，,致死主因,机理,：,作用于脑干臂旁核的阿片受体，,降低中枢对CO,2,的敏感性，,抑制延髓脑桥呼吸调整中枢,抢 救,：,人工呼吸、给氧；给,纳洛酮,心脏,：减慢心率,模拟缺血性预适应对心脏的保护作用,2、心血管系统,血管,：扩张微血管（促组胺释放），降低外周阻力（抑制血管运动中枢） 体位性低血压,颅内血管扩张，脑血流量增加 颅内压,脑血管,：抑制呼吸，CO2潴留，继发性颅内血管扩张，脑血流量增加 颅内压,3、平滑肌,（兴奋）,(1),消化道,：,胃蠕动，抑制消化腺，,CNS,止泻、便秘,（2）兴奋,胆囊括约肌,胆囊压力增加,胆绞痛,（3）降低,子宫,对催产素敏感性,产程延长,（4）兴奋,膀胱括约肌,尿潴留,（5）大剂量兴奋,支气管平滑肌,诱发/加重哮喘,4、其他,（1）抑制免疫,抑制细胞免疫、体液免疫。,作用于,受体，抑制巨噬细胞的吞噬功能,和释放,NO,，抑制,T,细胞增殖。,长期滥用，机体免疫力低下,（2）促组胺释放,扩张皮肤血管 脸、颈、胸前皮肤发红,药 理 作 用,中 枢 作 用,镇痛、镇静、欣快,抑制呼吸,其他: 缩瞳、镇咳、呕吐等,外 周 作 用,心血管系统,其他 平滑肌,免 疫 作 用,三镇抑催缩,平滑兴奋多,扩张血管降血压,抑制免疫不宜多,【临床应用】,1 .,镇痛,:,各种剧痛,2.,心源性哮喘,3.,止泻：,用阿片酊或复方樟脑酊,癌症剧痛,急性锐痛,急性心梗,内脏绞痛应与解痉药合用,急慢性消耗性腹泻,细菌感染者同时应用抗生素,机制,：,扩血管，降低外周阻力,减轻心脏负荷,镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗,抑制呼吸，降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性，缓解急促的浅表呼吸,注意：,除应用吗啡、吸氧外，还应采取强心、利尿等综合治疗措施,吗啡治疗心源性哮喘,*【不良反应】,恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等,精神依赖性,躯体依赖性,戒断综合征,戒断综合症状,SYMPTOMS OF WITHDRAWAL,腹泻,出汗,抑郁,震颤,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,头痛、,成瘾的治疗,替代疗法：美沙酮或二氢埃托啡,抑制篮斑核放电：可乐定,戒断症状对症治疗：,兴奋躁动、攻击性和暴力行为,氟哌碇醇、氯丙嗪,紧张、焦虑,安定类,抑郁,抗抑郁药,3 .急性中毒,表现：昏迷、呼吸抑制，Bp,针尖样瞳孔,致死原因,救治：,人工呼吸，吸氧,药物,：尼可刹米，纳洛酮,【不良反应】,【禁忌证】,颅脑损伤及颅内压升高患者,诊断未明确的急腹痛,分娩止痛、哺乳期妇女止痛,支气管哮喘、肺源性心脏病,肝功能严重减退,可待因,codeine,(甲基吗啡),镇痛：,与对乙酰氨基酚合用治疗中等程度的疼痛，如头痛、背痛等。,镇咳：,属中枢性镇咳药，,无痰干咳,及剧烈频繁的咳嗽。可引起便秘。,阿片受体部分激动药,本药是蒂巴因的半合成衍生物，属受体部分激动药。镇痛作用强，持续时间长。,临床用于癌症、手术后、烧伤后和心肌梗死后疼痛等；海洛因成瘾的脱毒治疗等。,丁丙诺啡,buprenorphine,(布诺啡),阿片受体的部分激动药；阻断受体但部分激动、受体。,由于激动受体，在镇痛时出现烦躁不安，无法作为镇痛药使用。,除本身可产生躯体依赖性外，还可催促吗啡成瘾者的戒断症状。,因大剂量导致呼吸抑制，现已被阿片受体阻断药,纳洛酮,取代。,烯丙吗啡,nalorphine,（纳洛芬）,主要激动,受体，亦是,受体的部分激动剂。,镇痛作用强大，可增加肺动脉压和心脏功能。,临床用于术后、外伤、癌症的疼痛治疗，也可用于肾绞痛和胆绞痛，剧烈头痛等,布托啡诺 butorphanol,鸦片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因等国家规定管制的能够使人形成,瘾癖,的,麻醉药品和神精药品,。,某些,医疗应用,的药物，吗啡、哌替定等在被非法滥用时，也视为毒品。,毒 品,鸦片,可卡因,大麻,大麻成品,（,四氢大麻酚,）,海洛因,（,二乙酰吗啡）,苯丙胺（安非他命）,摇头丸（,冰毒的衍生物）,冰毒 （,甲基苯丙胺,）,“626” 国际禁毒日,上世纪80年代以来，毒品泛滥，成为严重的,国际性公害,。,1987年6月奥地利首都维也纳召开了,“麻醉品滥用和非法贩运的问题国际会议,”，138个国家参加,自1987年始，各国在每年,6月26日,前,后都要集中开展大规模的禁毒活动。,第二节 人工合成镇痛药,一、阿片受体激动药,哌替啶（pethidine),【体内过程】,Po易吸收，,Sc,或,im,后吸收更迅速起效更快,可透过BBB和PB,主要在肝代谢，其代谢产物之一去甲哌替啶有中枢兴奋作用，产生幻觉甚至惊厥。肾排泄,哌替啶t,1/2,约3h,【药理作用】,1.,CNS,镇痛吗啡的1/7-1/10; 持2-4h,镇静、欣快较吗啡弱,抑制呼吸、恶心、呕吐吗啡,不缩瞳、不止咳,药物依赖性发生较慢,2 心血管系统：,扩血管，引起体位性低血压或晕厥、颅内压升高,3 平滑肌作用,兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，,不引起便秘，无止泻作用,对胆道平滑肌的作用弱于吗啡，,对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响,对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，,不延长产程,镇痛,:,可代替吗啡，用于各种,剧,痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等,心源性哮喘,:,可用来代替吗啡,麻醉前给药及人工冬眠,:,和,氯丙嗪、异丙嗪使用组成,冬眠合剂,，,发挥镇静、镇痛、麻醉作用,【临床应用】,*【不良反应】,恶心、呕吐、口干、出汗、心动过速、体位性低血压、晕厥，大剂量可抑制呼吸。,用药一周后耐受，较吗啡轻,用药2周后,依赖性,3 .急性中毒,表现：昏迷、呼吸抑制,震颤肌肉痉挛，反射亢进、惊厥,致死原因,救治：,人工呼吸，吸氧,药物,：硫酸镁，纳洛酮,吗啡,哌替啶,中枢作用,镇痛、镇静,呼吸抑制,镇咳,缩瞳,镇痛作用弱、镇静,呼吸抑制,无镇咳作用,不引起缩瞳,平滑肌,引起便秘,不引起便秘,临床应用,镇痛,心源性哮喘,止泻,镇痛,心源性哮喘,麻醉前给药及人工冬眠,芬太尼,舒芬太尼、瑞芬太尼,强效，速效，呼吸抑制作用轻，成瘾性小。,合用氟哌利多产生“,神经松弛镇痛,”效果，适用于某些小手术或医疗检查。,镇痛；心血管外科或心功能不良患者手术的基础麻醉药。,美沙酮(,methadone),口服,肝脏代谢、肾脏排泄，t,1/2,超过24h。,美沙酮类似吗啡；持续时间长于吗啡，,耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后的戒断症状轻；,成瘾者的脱毒治疗。,创伤、术后、晚期癌症及多种原因引起的剧烈,疼痛，,难治性疼痛。,不良反应：眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡、便秘、直立性低血压等。,禁用于分娩止痛。（呼吸抑制时间较长）,曲马多,tramadol,用于术后、创伤、晚期肿瘤引起的疼痛，也用于剧烈的关节疼、神经痛、外科及产科引起的疼痛。,治疗量无呼吸抑制、便秘、欣快感或心血管反应发生。,对吗啡的戒断症状无效，不作为阿片类药物的代替品用于脱毒治疗。,喷他佐辛,pentozocine,激动,、,受体，对,受体具有弱的阻断作用。,镇痛效价强度是吗啡的,1/3,，呼吸抑制效价强度是吗啡的,1/2,，大量可致心率加快，血压升高。,成瘾性小，可用于戒毒治疗，,未列入麻醉品管理范围,。,临床用于各种慢性剧痛术后疼痛；常见不良反应有恶心、呕吐、出汗、眩晕等。,第三节 其他镇痛药,镇痛作用较哌替啶弱，较解热镇痛药强，对慢性持续性钝痛效果较好。,罗通定还有安定、镇静和催眠作用，本药安全性较大，久用不成瘾。,罗通定 rotundine,镇痛作用强度为吗啡的1/3。镇痛时间持续较长，无成瘾性。不属于阿片受体激动剂或部分激动剂，适用于创伤、术后、癌症引起的疼痛。,无成瘾性，属非麻醉性镇痛药。临床用于癌症疼痛阶梯疗法中轻度和中度疼痛的备选药物。,奈福泮,nefopam,高乌甲素,lappaconitine,