药理学课件 12章绪论药效

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,同学们好,2,PHARMACOLOGY,药理学,4,药 理 学 总 论,General Principles,马 毅,手机：、,Q Q: 851065118,山东轻工业学院,化学工程学院,第一章,绪言,Chapter One General Principles,第一节 药理学的任务和内容,一、,基本概念,二、,药理学的任务,三、,药理学的,研究,内容,四、学习方法和要求,一、基本概念,(,drug,),含义:,预防、治疗及诊断疾病的物质,影响器官生理功能和,/,或细胞 代谢的物质,中药,化学药,2.药物类型:,中药：植物（中草药）、动物、矿物质。,西药：天然物质的有效成分，人工合成、半合成,品及生物技术产品。包括：,自然界的天然产物（如吗啡、肝素等）,化学方法制备的合成化合物（麻黄碱、磺胺药等）,生物工程技术获得的产品（,IL-2),毒 物：指损害机体的一类化学物质。毒物与药物之间并无绝对的界限，仅存在着剂量的差别。,二,、药理学的任务,药理学,(Pharmacology),：,1.,药物效应动力学,Pharmacodynamics,作用，作用规律,(,不良反应， 适应症,),2.,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）,血药浓度随时间变化过程,药物与机体相互作用规律 药物 机体,10,药物效应动力学,（Pharmacodynamics）,药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,三、药理学研究的内容,阐明药物作用、作用机制、临床适应症、用法、,不良反应、禁忌症、药物的体内过程,提高疗效,新药的开发研制,探索细胞生理、生化病理过程,学科性质 桥梁学科 基础医学,学习目的 为临床合理用药提供理论依据,学科任务,四、学习方法和要求,全面掌握：,重点药物的作用、药动学特性、,作用机制、主要用途、重要不良,反应、禁忌症,熟悉药物分类,其中：,各类具体药物药物基本作用规律,药物按药理作用的分类。,代表药物为学习重点-药动学特点、作用、用途、作用机制、主要不良反应和禁忌证。,比较同类的其他药物的特性。,总论 基本概念、基本理论；,各论,第二节 药理学发展简史,1,药物学,阶段:,中国的神农本草经、本草纲目 为药物学的发展做出了重要的贡献。,2,药理学,的发展:,从,德国化学家 F.W. Serturner(1783-1841) 分离吗啡开始,到,20世纪药理学新领域及 新药的发现,从,实验药理学,到,器官药理学，,进一步,发展到分子药理学,古埃及、苏美尔、 巴比伦、印度,1500 BC,埃及,亚伯斯古医籍,(,Ebers,papyrus),1500BC,，印度草医学，,100BC100,用梵语编撰草药方剂,16,历,27,年,明末,1578,年完成,52,卷，,190,万字,收药,1892,种,插图,1160,幅,药方,11000,条,英、日、德、俄、法、拉丁,7,种文字,“本 草 纲 目”,（,Compendium of Materia Medica ),李时珍,第三节 新药的药理学研究,一、新药的概念,1、含义：,指,未,在我国,上市,销售过的药品。,已上市的药品改变剂型、改变给药途径或,制成新的复方制剂也属于新药。,2、来源：,1）对已知化合物进行,结构修饰；,2）,合成新型,结构的药物；,3）从,天然物质,中提取、分离；,4）应用生物技术和,基因重组,方法制备。,19,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),二、新药开发与研究,合成,筛选,The Long Road to a New Medicine,I,期临床试验,II期临床试验,III,期临床试验,临床前安全有效性,药物制剂,候选化合物,初步安全有效性研究,设计,申请证书,上市,Process of Drug Development,High,Risk Process:,11-15 Years, $800MM+,临床前药理学,临床前毒理学,筛选数百万化合物,Idea,Drug,11 - 15 Years,1 2,产品,Phase I,Phase II,Phase III,0,15,5,10,临床药理学和毒理学,100 设计方案,Pre-clinical,新药研究 大致可分三步，,临床前研究、,临床研究,、,售后调研。,新药研究 新药药理,作用的有无,、,强弱,、,范围,、,特点,以及与同类药或原剂型相比有哪些,优越性,过程,内容,1、,含义：,系指新药的,制剂,和,动物实验,。,2、意义,：,保证,用药,安全,。在经过药物管理部门的对临床前药理研究初步审批后才能进行临床试验(为先决条件)。,3、目的：,要弄清新药的作用谱、,可能发生的毒性反应。,4、内容：,4项。,（一）临床前药理研究,（1）药效学研究：,1）含义：,指与该新药,防治作用,有关的,主要药效,药理作用研究。,2）依据：,该新药分类、药理作用特点。,3）内容：,针对,临床,主要适应症,运用体内、体外两种以上,试验方法，验证：作用强度、特点、优点等。,药物的,主要作用部位,、,作用,性质,和作用,特点,（2）一般药理学研究：,1）含义：,对主要药效学作用,以外,进行的广泛的药理学研究，包括,次要,药效学,：主要研究药物非期望的,、,与治疗目的,不相关,的,效应,和作用机制。,安全,药理学,：研究药物治疗范围内或 治疗范围以上的剂量时， 潜在,不期望出现,的对生理 功能的,不良影响,。,a.,确定,药物,非期望药效,性质,，,关系,到人 的,安全性,；,b.,评价不良反应,、病理,生理作用,；,c.,研究不良反应机制,。,：,新,化学,药,b.,用于,发生临床,不良事件,、,c.,拟用于,新的使用人群,d.,拟采用,新的给药途径,等,已上市,的,药品,2）目的：,3）适用范围,a.神经系统：,观察给药后的活动情况和行为变化。,b.心血管系统：,给药后对,心电图,及,血压,等的影响。,c.呼吸系统：,观测给药后,对,呼吸,频率,、,节律,及,深度,的影响。,d.其他系统:,根据不同,药物的药理作用,特点,，可再适当观察其他系统的指标,（,具体要求见各病证药物的研究,），,创新药,应多观察一些指标。,4）观察指标：,（3）药代动力学研究：,a.,确定,药物的,代谢过程和特点,，初步,判断,是否,能成为新药,。,作用的时程,变化,，,药代动力学,参数,为毒性试验设计,和,毒理效应分析,提供依据,药物体内处理的,种属差异,。,药物体内,分布,与,作用靶器官,的相关性。,e.,分析,药物在,体内吸收,、,分布,、,代谢和排泄,的基本,规律,、,生物利用度,。,1）必要性：,剂型选择和给药途径选择的依据,。,如对半衰期较短、给药频繁的药物可制成缓释制剂，对治疗指数窄的药物可制成控释制剂，对在胃肠道不稳定或肝脏首过效应大的药物可制成注射剂或其他非口服制剂等；如多肽、酶类药物口服制剂的,生物利用度很低,，一般,采用注射给药途径,b.,优化,制备工艺和,工艺参数,，也可,评价制剂工艺的优劣,等。,结构改造,提供理论,依据,和研究方向,，,以定向,寻找新药,。,d.,阐明,防病治病的,机制,、,制定临床给药方案,。,2)意义,高效液相色谱法：,多数申报药代资料基本采用,HPLC,法。,适用范围：,高沸点,、,大分子和热稳定性差 的化合物的分离分析。,目前是药物分析中最常用的手段。其中,紫外检测,法是,最常用,的检测方法。,气相色谱法：,适用范围：,脂溶性强、易气化的药物,c.,气相色谱,-,质谱联用技术,:,综合了气相色谱和质谱的,优点,（气相色谱的高柱效、高分离性能与,质谱,的,定性,功能），弥补各自的缺陷,，,具有灵敏度高,、,分析速度快,、,分辨率高,、,鉴别能力强的,特点,，,是目前能够达到,pg,检测水平的方法,。,3)研究方法的选择,1）目的：,保证用药的,安全有效,。,2）内容：,全身性,用药的毒性试验,局部,用药的毒性试验,特殊,毒性试验,药物,依赖性,试验,（4）新药毒理学研究：,1、期临床试验,（1）目的：,a.,初步评价,临床,药理,学及人体,安全性,评价试验，,找出安全剂量,，,b.观察人体对于新药的,耐受程度,和,药物代谢动 力学,，,为制定给药方案提供依据,（2）观察人群：,健康者,（3）观察人数：,2030人,（4）观察内容：,人体对于新药的,耐受性,（5）结果处理：,为期临床试验,提供,合理治疗,方案,（二）临床药理试验,（治疗作用的初步评价阶段）,（1）目的：,a.,初步评价,药物对目标适应症患者的,治疗作用,和,安全性,；,b.为期临床试验研究设计和给药剂量方案的,确定提供依据。,（2）观察人群：,适应症患者,（3）观察人数：,200300人,（4）观察内容：,治疗效果、不良反应,（5）结果处理：,可申请新药生产,（6）试验方法：,随机双盲法对,照临床试验,2、期临床试验,（治疗,作用确证阶段,）,（1）目的：,验证,药物对目标适应症患者的,治疗作用 和安全性,b.,评价,利益与风险关系，,注册批准,的,依据,（2）观察人群：,特异体征患者,（3）观察人数：,300人以上,（4）观察内容：,安全性、有效性,3、期临床试验,（上市后由申请人自主进行的,应用研究阶段,）,（1）目的,广泛使用,条件下的药物的,疗效,和,不良反应,b.,评价,在普通或者特殊人群中使用的,利益与风险关系,c.,改进,给,药剂量,等,（2）观察人群：,适应症患者,（3）观察内容：,安全性,4、期临床试验,1、含义：,售后调研(postmarketing surveillance),是指新药问市后进行的,社会性考查与评价,，,在广泛的推广应用中,重点了解,长期使用后出现,的,不良反应和远期疗效,（包括无效病例）。,2、意义：,依靠广大用药者,（,医生及病人,）,作出正确的历史性评价,。,上市后药物监测,（三）售后调研,第二章 药物效应动力学,第一节 药物的基本作用,第二节 受体理论,第三节 药效学概述,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式,（ drugaction ）,（,一）药物作用的性质,1.含义:(1),药物作用,含义:药物与机体组织间的原发作用.,(2),药物效应,含义:药物原发作用所引起的机体器官 原有功能水平的改变.,如:肾上腺素 血压上升。其中：,肾上腺素 激动血管平滑肌,受体,（作用）,血管平滑肌收缩,血压上升,（效应）,2.表现形式:,(1)兴奋:,使功能提高称,兴奋,（exicitation）；,(2)抑制:,使功能降低称为,抑制,(inhibition)、麻痹(paralysis),（二）药物作用的方式:,1.局部作用:在用药部位发挥直接作用,无需药物吸收.,2.全身作用:药物,通过吸收,经血液循环被,分布到机体 有关部位,发挥的作用.,药物不同，表现不同,二、药物作用的选择性和两重性,(一)药物作用的选择性,1.原因：,机体各器官结构不同、成分不一、敏感性不同。 所以药物分布不同。,2.特点：,选择性,高,的药物，药理活性也高，使用针对性强。,选择性,低,的药物，针对性不强，作用范围广，,不良作用较多。,(二)药物作用的两重性,一是防病治病称治疗作用,（Therapeutic effect）,二是引起不利反应称不良反应,(therapeutic effects),(1)定义:,是指药物作用的结果有,利于,改变病人的生理、,生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。,能达到防治效果的作用.,(2)类型:,对因治疗（etiological treatment）,用药目的在于消除原,发致病因子，彻底治愈疾病，称对因治疗，,或称,治本,。,治疗作用,对症治疗（symptomatic treatment）,用药目的在于改善症,状，称对症治疗，或称,治标,。,（Adverse reaction, ADR,）,(1)定义:与治疗无关的引起的病人不利反应.,为药源性疾病（drug induced disease ）,(2)分类:,1),副作用（side reaction）,在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。,选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变,2)毒性（toxic reaction）,药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。,用量大，可预知，应避免,急性毒性,CVS,、,CNS,、,R,慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌,特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变,3)后遗效应（residual effect）,停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。,短期；长期,4)停药反应（withdrawal reaction, 反跳,）,突停，原有疾病,(,症状）加剧,5)变态反应（allergic reaction,，过敏反应,）,特点：,致敏物：药物 代谢产物 杂质,免疫反应 半抗原,与剂量无关,与药物原有效应无关,药理性拮抗药无效,6)特异质反应,(idiosyncrasy),少数特异体质病人对某些药物产生的 特殊反应。,特点： 非免疫反应,高敏体质,与,剂量有关,症状与药物固有作用有关,药理性拮抗药有效,第二节 受体理论,一受体的基本概念,受体,(receptor),是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应,。,二受体的特性：,a 灵敏性(sensitivity)极高的识别能力、高度选择性,b 特异性(specificity)蛋白质 胞膜、胞浆、细胞核,c 饱和性(saturability),d 可逆性(reversibility)可解离，可置换,R+ L RL 效应,E+ S ESES E + 代谢物质,e 多样性(multiple-variation),配体 a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质,b)外源性,三 受体类型与受体调节,(一)受体类型,门控离子通道型受体,G蛋白偶联型受体,具有酪氨酸激酶活性受体,细胞内受体,含离子通道的受体,G蛋白偶联受体,具有酪氨酸激酶活性的受体,调节基因表达的受体,(二)受体调节,含义,:,导致受体数目和亲和力的变化,.,类型,:,(1),根据受体调节结果,:,1),向下,调节,:,受体数目和亲和力,减弱,2),向上,调节,:,受体数目和亲和力,增强,(2),根据被调节的受体种类是否相同,:,1),同种,调节,2),异种,调节,四.,受体学说,(一),占领学说,（Occupation theory by Clark,1926）,药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达Emax,.,(二,)速率学说,(rate theory),(三,)二态学说,(two-model theory),第三节 药效学概述,(一),激动剂和部分激动剂,1.激动剂agonist,与受体有亲和力又有内在活性药物。,也称完全激动药,(full agonist): = 1,(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲 和力，但内在活性较弱（1）。,(二),竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂,1.竞争性拮抗剂:,(competitive antagonist)与激动药竞争同一,受体的拮抗药。,（noncompetitive antagonist）与激动剂,作用于相互关联的不同受体， 或作用于同一,受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的。,三.,药物的构效关系与量效关系,(一)药物的构效关系,(二)药物的量效关系,(dose-effect relationship)药理效应与剂量在一定范围内成正比例。,(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。,1)量反应,（graded response）药理效应以数或量表示。,2)最小有效浓度,(minimum effective concentration,阈浓度,Threshold,concentration, Cmin),药物产生最小效应的浓度。,3)最小有效量,（minimum effective dose）亦称阈剂量，药物,产生最小效应的剂量。,4)最大效应,(效能，maximum efficacy,Emax)药物产生最大效,应的能力。,5)个体差异,(individual variability),6)效价强度,(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。,（quantal response, all-or-non-response）药理效应用全,或无、阳性或阴性表示。,1)半数有效量,(median effective dose, ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。,2)半数有效浓度,（concentration for 50% of maximum effect,EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。,3)中毒量,(toxic dose)引起中毒的剂量。,4)最小中毒量,（minimum toxic dose）)引起中毒的最小剂量。,5)致死量,（lethal dose）)引起动物死亡的剂量。,6)半数致死量,（median lethal dose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。,7)极量,（maximum dose）最大治疗量。,8)治疗指数,(therapeutic index, TI) ,TD50/ED50 or TC50/EC50,or,LD50/ED50,即：半数致死量除半数有效量。意义：用来,评价药物的安全性，数值越大越安全。,9）安全指数：,最小中毒量除最大治疗量。意义：用来评价药物的安全性，数值越大越安全。比用治疗指数评价更好。,药物剂量与效应关系（Dose-effect relationship）,什么是量效关系？,如何反映量效关系？,从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。,药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。,阈剂量,效能,效价,半数有效量,半数致死量,安全性评价指标,1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI）,=LD,50,/ED,50,2. 安全范围 ED,95, LD,5,之间的距离,95%有效量 5%致死量,