慢性肾脏病心血管疾病防治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性肾脏病心血管疾病防治的进展,CKD是心血管疾病的高危人群,CKD病人CVD的发生率高于一般人群,CKD病人CVD的发生率（美国）,CAD(临床),LVH(超声),CHF(临床),一般人群,813（5564岁）,20,36（5564）,CKD伴GFR降低,NA,2550,NA,CKD、血透,40,75,40,CKD、腹透,40,75,40,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,中国部分地区CKD患者CVD的患病率,冠状动脉病,（临床诊断）,左室肥厚,（超声诊断）,充血性心衰,(临床诊断),脑卒中,（临床诊断）,CKD*,16.5,58.5,27.7,5.6,一般人群*,0.010.07,NA,NA,0.060.25,* 1,239例GFR降低的CKD患者,* Sino-MONICA调查,侯凡凡等，中华医学杂志 2005,；,85,：,458,CKD病人CVD的死亡率高于一般人群,Age （years）,Annual mortality（%）,100,10,1,NCHS,USRDS,AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11,CVD影响中国CKD患者的预后,1999,年中国登记的接受透析治疗的,ESRD,病人数为,41,000,例,CVD,死亡率占透析病人总死亡率的,（上海地区）,（全国）,中华肾脏病杂志 2001；17：77,中华肾脏病杂志 2001；17：91；2001；17：77,慢性肾脏病心血管疾病的防治,CKD病人CVD的危险因素,传统因素,非传统因素,老年,男性,高血压,LDL胆固醇,HDL胆固醇,糖尿病,吸烟,体力活动,绝经,CVD家族史,蛋白尿,贫血,钙磷代谢紊乱,氧化应激,微炎症,营养不良,同型半胱氨酸血症,脂代谢紊乱,容量负荷过度,高凝状态,Sarnak MJ。 AJ KD 2000；35：s117,戒烟,适当增加运动,控制糖尿病,控制高血压,纠正高脂血症，给予他汀类药物，使,LDL-,胆固醇,100mg/dl,已有缺血性血管疾病者给予,ACEI,和,受体拮抗剂,伴有冠状动脉疾病、血管疾病或糖尿病者给予抗血小板制剂,传统危险因素的干预,合理应用,ACEI,或,ARB,治疗蛋白尿,减轻细胞外液容量负荷过度，制定合适干体重,用促红素和铁剂治疗贫血，使血红蛋白,11g/dl,12g/dl,防治炎症（阿司匹林和他汀类可能有超过其原有药理作用的抗炎作用）和低白蛋白血症,治疗二价离子代谢紊乱，使血清钙、磷及,iPTH,维持在目标值（司维拉姆、钙模拟剂）,非传统危险因素的干预,干预贫血对CVD的影响：CREATE研究,600例（来自20个国家）第4期CKD患者,随机分组,完全纠正贫血,（）,部分纠正贫血,（）,第一组,第二组,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,CREATE研究：终点,主要终点,心绞痛,急性心力衰竭,致死,/,非致死心肌梗塞,心律失常（,24h,）,猝死,致死,/,非致死脑卒中,一过性脑缺血,外周血管病（截肢、坏死）,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,次要终点,LVMI,所有原因死亡和,CV,死亡,慢性心衰,LV,功能,CREATE研究：主要终点,第一组（n301）,第二组（n302）,心律失常,12,12,急性心衰,7,12,心肌梗塞,8,7,心绞痛,7,4,脑血管意外,6,5,一过性脑缺血,5,1,外周血管病,8,4,猝死,4,0,总计,58,47,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,CREATE研究：次要终点,Hazard ratio,95CI,P,CV死亡,0.74,0.331.70,0.48,所有原因死亡,0.68,0.381.15,0.14,CHF恶化,1.05,0.571.93,0.86,CV干预,0.80,0.431.15,0.50,第一次住院,0.82,0.551.23,0.34,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,CREATE 研究结论,对第,4,期,CKD,患者而言，完全或部分纠正贫血对心血管事件发生率无明显差别,部分或完全纠正贫血明显降低,LVH,的发生率,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,长效促红素对糖尿病CKD患者CVD的作用（Treat study）,4038,例糖尿病、,CKD,和贫血、非透析患者,随机分为长效促红素,治疗组、,Hb,靶目标值,13g/dl,（,n=2012,）；安慰剂组（,Hb,注射长效促红素,，,n=2026,）,主要联合终点：死亡、,CV,事件（,MI,、充血性心衰、卒中或因心肌缺血住院）、,ESRD,Pfeffer MA, et al.,N Engl J Med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的Hb水平,Pfeffer MA, et al.,N Engl J Med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的Hb水平,Pfeffer MA, et al.,N Engl J Med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的脑卒中,Pfeffer MA, et al.,N Engl J Med, 2009, 361, 2019,结 论,糖尿病、CKD、中度贫血的透析前病人使用长效促红素未能降低两个主要终点（死亡或CV事件；死亡或肾脏事件）的风险，反而增加卒中的危险。这种危险超出了治疗的益处,Pfeffer MA, et al.,N Engl J Med, 2009, 361, 2019,透析病人CVD干预的新靶点,限盐和拮抗心脏张力激素,摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度,盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤,高盐摄入导致心脏张力激素,哇巴因、海蟾蜍毒素（,Na,+,K,+,ATP,酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子,Schoner W, et al. NDT 2008; 23:2723,Fedorova LV, et al. AJPRP 2009; 296:F922,不同国家人群摄盐量有所不同,根据尿钠排泄量统计钠摄入量,英国 170mmol/d（约 9.9g NaCl/d）,芬兰 男 205mmol/d，女 154mmol/d,荷兰 10岁以内儿童 65101mmol/d,中国 北方人群：200mmol/d（约 12g NaCl/d）,广州：150mmol/d （约 9g NaCl/d）,湖南：200mmol/d （约 12g NaCl/d）,限制盐摄入的标准,高血压患者推荐盐摄入量为,6g,氯化钠,/,天（约为,100mmol,钠）,2007 ESH/ESC,高血压指南,2006 AHA,：预防和治疗高血压的饮食管理,2002,美国高血压教育计划,盐敏感人群,(CKD,、肥胖、代谢综合征等,),在,RASI,基础上限钠至,5085mmol/d,进一步减少蛋白尿,30%,盐对ESRD和透析病人的作用,法国,de Rein,Artificiel,in,Tassin,中心的经验：限盐和长时间透析（,24h/w,），使高血压发生率减少至,2%,（未用降压药），,20,年存活率,43%,（,n=445,）,土耳其一家中心用,HD+HF,（,3/,周，,45h/,次）严格控制容量（平均,），同时限制盐摄入（,70mmol/d,）。,218,例中仅,9,例需用降压药，死亡率,2/1000,病人年,Ozkahya M, et al. NDT 2006; 21: 3506,Charra B, et al. Kidney Int 1992; 41: 1286,限盐和充分透析减少高血压，提高生存率,干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径,哇巴因类似物,rostafuroxin,有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中获得同样效果,海蟾蜍毒素拮抗剂,resibufagenin,证实能有效降低实验动物的高血压,Vu H, et al. Exp Biol Med 2006; 231:215,醛固酮拮抗剂的作用,高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化,醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度,安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症,Gross E, et al. AJKD 2005; 46: 94,Saudan P, et al. NDT 2003; 18: 2359,Hussain S, et al. NDT 2003; 18: 2364,CKD 交感活性过度增加,CKD,自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加,吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应,CKD,时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应,Flierl MA, et al. Nature 2007; 449:721,Himmelfarb J, et al. KI 2002; 62: 1524,CKD 儿茶酚胺水平增高,肾脏生成的一种肾酶（,renalase,）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长,儿茶酚胺 水平预示透析病人的心脏性死亡,Li G, et al. Circulation 2008; 117:1277,Zoccali C, et al. Circulation 2002; 105: 1354,-阻滞剂拮剔交感过度活化,动物实验显示,-,阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失,新一代,-,阻滞剂（卡维地洛、,nevibolol,）改善心功能，且对代谢的不良作用较少,Amann K, et al. Virchows Arch 2006; 449:2071,Bakris GL, et al. KI 2006; 70: 1905,CKD时的钙磷代谢紊乱,甲状旁腺增生,钙不能沉积于骨骼,（低转换骨病）,高磷血症,高钙血症,含钙磷结合剂,活性维生素D,CaP,心血管钙化,肾功能减退,血磷,阴离子与钙形成复合物,低钙血症,1,25（OH）,2,D,3,PTH ,CaSR,CKD 磷和维生素D代谢紊乱,血清磷水平预示,CKD,和非,CKD,心脏病患者的,CV,死亡风险,磷影响,CVD,的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生素,D,、细胞钙调控、,FGF23,和,Klotho,的相互作用,DOPPS,：血钙每增加,1mg/dl,，全因死亡增加,12,，,CVD,死亡率增加,13,Tonelli M, et al. Circulation;112:2071,Gutierrez OM, et al. NEJM 2008; 359: 584,高磷血症的处理：限制磷的摄入,K/DOQI建议,CKD 5,期伴高磷血症者每日磷摄入量为,800,1000mg,蛋白质摄入量严格控制在,（含磷,1000,1400mg,，,40,病人磷摄入量,1000mg/d,）,减少含磷高的食物摄入，磷,/,蛋白质比值应为,12,16mg,磷,/g,蛋白质,磷结合剂含钙磷结合剂,限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂,含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要,醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大,1000,倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收,1mEq,钙结合,磷，碳酸钙结合,磷）,磷结合剂含钙磷结合剂,服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应,1500mg,（醋酸钙含元素钙,25,，碳酸钙含,40,）,iPTH,30,基线,CACS30,者,CACS,都进行性升高，但含钙磷结合剂组升高更快,Kidney Int 2005; 68: 1815,Renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用,Kidney Int 2005; 68: 1815,图 平均冠状动脉钙化评分,Renagel对血透患者预后的影响（DCOR研究）,2100,例维持性血透患者，观察,3,年，比较,renagel,和含钙磷结合剂对预后的影响,两组患者的总死亡率无显著差异,65,岁以上亚组用,renagel,治疗者死亡率降低,9,，住院率降低,3,Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 704,CKD 5期病人应用磷结合剂,K/DOQI建议,根据病人偏爱，顺从性，合并疾病，副作用，价格，控制血磷和,CaP (55mg,2,/dl,2,),以及钙摄入量综合考虑,透析病人,iPTH,150pg/ml,首先考虑,renagel,，,因常伴有低转换骨病易发生骨外钙化,高钙血症，严重血管钙化者不宜应用含钙磷结合剂,透析时间是磷清除的主要因素,法国,Tassin,中心报告，血透,5,6h/,次，每周,3,次高磷血症为,18,，,7,8h/,次，每周,3,次高磷血症为,10,每日透析,3h,亦可提高磷清除，甚至可停用磷结合剂,每日夜间透析（,8h,）磷清除是常规血透的,2,倍,ADVANCE研究钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用,伴有继发性甲旁亢的血透病人，,iPTH,300pg/ml,，,，,CAC,积分,30,随机分成标准治疗组（,n=165,，灵活剂量的活性维生素,D,治疗）；西那卡塞,+,标准治疗（,n=165,）,观察,1,年,主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比,ADVANCE研究西那卡塞对各项主要参数的影响,ADVANCE研究,-CAC积分（以基线磷水平进行纠正）,0 10% 20% 30% 40%,Volumn,Agatston,42%,26%,31%,24%,P=0.07,P=0.031,Cinacalcet,Vit D,ADVANCE研究治疗差异的中位数,Favors,Cinacalcet Group,Favors,Control Group,Agatston Score,Volume Score,Mitral Valve,Aortic Valve,Thoracic Valve,Total Coronary Artery,Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95% CI （% Calcification Change）,ADVANCE研究：结论,第一个评价西那卡塞对血管钙化进展作用的,RCT,研究,西那卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计学显著差异,两组的不良反应相仿,结果提示包括西那卡塞在内的治疗方案有利于减少心血管钙化的进展,针对维生素D的干预,是否使,25,羟,-,维生素,D,水平恢复正常能改善,CV,预后？,给予活性维生素,D,或维生素,D,类似物能否改善,CV,预后？,小 结,心血管疾病是透析患者的主要死亡原因,防治透析病人的心血管疾病应针对传统的危险因素和肾功能减退相关的危险因素,减少盐的摄入、抑制交感过度活化、纠正钙磷代谢紊乱是透析病人心血管疾病的干预新靶点,