血小板病理生理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血小板的病理生理,概 述,主要生理功能,血小板是血液中最小的血细胞，平均直径23,m，体积为8,m,3,，呈两面微凸的圆盘状,参与止血,促进凝血,参与机体的炎症与免疫反应,血小板及其主要生理功能,血栓栓塞性疾病,出血性疾病,动脉粥样硬化,恶性肿瘤,血小板相关疾病与病理过程,第1节,血小板的结构、转换和主要的生化、生理特性,2,血小板的溶胶,凝胶,在膜内侧有三种丝状结构（微管、微丝和膜下细丝），能维持静息血小板的形状，也参与活化时发生变形、伸展、收缩和颗粒内容物的释放,1,血小板的表面结构,表面光滑，膜上有开放管道系统（OCS）的开口、各种糖蛋白和血小板第3因子（PF3）,血小板的基本结构,3,血小板的细胞器和内容物,颗粒、致密颗粒（,颗粒）和溶酶体（,颗粒）等。不同颗粒有种类和作用不同的各种内容物,4,血小板的特殊膜系统,指血小板特有的OCS和,致密管道系统,（DTS）。OCS大大增加血小板与血浆接触的表面积，也是颗粒内容物排出的通道,DTS分散在细胞质中，有过氧化物酶的活性，也是PG合成酶的所在部位和细胞内的Ca,2,储存池,血小板的基本结构,1,血小板的生成,血小板来源于巨核细胞。巨核细胞生成是一个复杂的细胞和生化过程：造血多能干细胞巨核细胞系前体细胞分化、增殖，产生巨核细胞巨核细胞的成熟胞质与核脱离，发生分割，释放血小板（骨髓与肺脏）,2,血小板生成的调控,巨核细胞增殖、分化和成熟的调控包括：,受骨髓巨核细胞和血液血小板数量与机体的需求影响；,受不同巨核细胞生成调节因子水平的影响。生成调节因子有正调节因子（如MK-CSF）和负调节因子（如PF4和,-TG）两类因子,血小板的生成与破坏：,血小板的生成与调控,正常成人循环血小板数为（100300）10,9,/L，平均寿命714天。在血小板进入血液的头两天其功能最佳。老化血小板易在脾脏、肝脏和肺内被破坏、吞噬。活化、聚集的血小板在释放全部内容物后可自行解体。,血小板的分布与破坏,与血小板功能密切有关的是各种,膜糖蛋白,和血小板的,脂质代谢产物,血小板的生化特点,血小板的,膜糖蛋白,名称,结构,主要功能,GPb-,复合物,由GPb和GP以1:1形成复合物,GPb,近氨基末端有,vWF和凝血酶的结合部位,参与血小板的黏附,凝血酶的高亲和性受体,维持血小板结构及细胞形态,血小板的,膜糖蛋白,名称,结构,主要功能,整合素家族,GPb-a,（Fg的受体）,GPa-a,（胶原的受体）,GPc-a,（FN与LN的受体）,3,（VN的受体）,由,和,亚基以非共价结合形成二聚体,以GPb-a比较特别，血小板活化后具有活性：以GPb-a,Fg,GPa-b的形式使两个血小板之间发生聚集,作为受体，与细胞外间质黏附蛋白和血浆黏附蛋白（胶原、LN、FN、VN、vWF和Fg等）相互作用,Fg,GPa-b的结合可促进血小板活化,血小板的,膜糖蛋白,名称,结构,主要功能,其他血小板膜糖蛋白,PDECAM-1,GP,（TSP的受体）,GP,（功能不清）,存在于血细胞和VEC，属于,免疫球蛋白基因超家族成员,的黏附分子,PDECAM-1参与与其他细胞的黏附过程,GP介导TSP参与血小板的聚集；与胶原结合可抑制胶原诱导的血小板的聚集,血小板的膜糖蛋白,名称,结构,主要功能,颗粒膜糖蛋白,GMP-140,（即P-选择素,）,是糖基化程度很高的糖蛋白，,静息血小板,只存在于,颗粒膜上,血小板活化时，表达于质膜上可作为检测循环中血小板活化程度的特异指标,介导活化血小板与PMN、单核细胞的结合，参与炎症反应和血栓形成,促进活化血小板被吞噬细胞清除,血小板的脂质代谢,细胞膜磷脂,花生四烯酸,二酰甘油,（DAG）,DAG脂酶,磷脂酶C,磷脂酶A,2,5-脂加氧酶,环加氧酶,PGG,2,图1 花生四烯酸的代谢途径,注；反应主要存在于：,血小板、,血管内皮细胞和,白细胞,PGH,2,TXA,2,TXB,2,PGI,2,6-酮-PGF,1,血栓素,合成酶,前列环素,合成酶,5-HPETE,5-HETE,LTA,4,LTB,4,LTC,4,LTD,4,LTE,4,PGE,2,PGD,2,PGF,2,环氧化物水解酶,LTA,4,合成酶,异构酶,细胞色素P,450,表氧花生三烯酸,HETEs,W/W-1羟花生三烯酸,丙二醛,前列腺素代谢的主要产物及作用,名称,主要功能,PG类物质,PGE,2,PGI,2,PGE,1,TXA,2,通过对血小板和血管壁的作用调节止血和血栓形成，也参与炎症反应,血小板功能,：激活剂（PGG,2,、PGH,2,、TXA,2,、PGE,2,） ；抑制剂（,PGE,1,、6-O-PGE,1,、PGI,2,）,血管舒缩活性：TXA,2,（缩血管）；PGI,2,、PGE,2,（扩血管）,抑制炎症细胞释放炎症介质（PGE,2,）,其他：PGI,2,和PGE,2,（支气管扩张），TXA,2,（支气管收缩）；脑内生成的PGE,2,可引起PG依赖性发热,前列腺素代谢的主要产物及作用,名称,主要功能,白细胞三烯,LTB,4,LTC,4,LTD,4,LTE,4,血小板,经脂加氧酶可,产生,12-HP-ETE和12-HETE,分子中有三个共轭双键，故名,LTB,4,是一种重要的促炎介质,LTC,4,、LTD,4,和LTE,4,是过敏慢反应物质（SRS-A），具有强烈收缩支气管平滑肌、引起微血管通透性增高 等作用,5-HPETE和5-HETE是强烈的白细胞激活剂和化学趋化剂,PAF是细胞膜上一种磷脂酰胆碱类似物在PLA,2,和乙酰转移酶作用下生成的，结构为1-O-烷基-2-乙酰基-Sn甘油-3-磷脂酰胆碱，因能激活血小板使释放组胺而命名。,PAF的主要作用,是血小板较强的诱聚剂,是各种炎症细胞的极强的激动剂,具有很强的增高微血管通透性的作用,可引起平滑肌收缩、强烈的支气管痉挛和肺动脉高压,使心收缩力降低、冠脉流量减少，引起心律紊乱与低 血压反应,血小板活化因子,血小板的生理特性是与血小板的止血功能相联系的，即血小板活化过程中可发生变形、黏附、聚集、释放和收缩,1黏附,血小板与非血小板表面的连接称为血小板黏附,，如在体外血液与玻璃接触，或体内当VEC损伤时，血小板可黏着在玻璃表面或暴露的内皮下组织。血小板黏附时其细胞形态可发生明显改变。血小板黏附是一个包括接触黏附、变形和伸展黏附的全过程,血小板的生理特性,2聚集,血小板之间的相互黏着连接称为血小板聚集。聚集时可伴有不同程度的血小板释放。,用ADP作诱聚剂，低浓度（,m/L）引起可逆性聚集；中等浓度（,m/L）引起双相聚集，在第二相聚集的血小板不再能解聚，成为不可逆性聚集；高浓度（,m/L）时只出现一个快速的单相聚集波,3释放,活化血小板释放其颗粒内容物到细胞外的过程称为血小板的释放反应。根据诱聚剂强度或剂量，可依次引起致密颗粒和,颗粒或溶酶体内容物的释放。由释放的物质可引起相应的生物学效应,释放反应机制为：依赖TXA2的途径；PLC活化途径,第2节,血小板的生理功能,一、,维持血管壁的完整性,二、,参与生理性止血及凝血过程,三、,参与炎症与免疫反应,血小板的主要生理功能,一、,维持血管壁的完整性,1.,填充VEC间的空隙，维持血管内皮的完整性,2.,释放PDGF，有利于损伤血管壁的修复 1,血小板的主要生理功能,1,血小板在受损血管局部黏附和聚集，形成血小板栓子堵塞伤口（,初期止血,）,2,活化的血小板具有一定的促凝活性，促进凝血系统活化和形成坚固的止血栓（,二期止血,）,二、血小板的止血功能,（一） 血小板的初期止血功能,1,血小板的黏附反应,当血管内皮发生损伤时血小板可粘附在内皮下组织，并相继出现粘附延伸,血小板先发生,接触黏附,，即膜上,GPb-,与,vWF,及内皮下组分,胶原,、,微纤维,间识别并发生连结，从而引起血小板活化、发生变形并暴露膜,GPb-a,的受体部位，使与vWF、FN等黏附蛋白作用，导致血小板,伸展黏附,GPa-a,（胶原的受体）、,GPc-a,（FN的受体）、,TSP,及其受体也可能参与血小板的黏附过程,二、血小板的止血功能,（一） 血小板的初期止血功能,2,血小板的聚集反应,血小板聚集需要一定刺激物的作用和引起血小板激活，并由Ca,2,参与，经血小板膜表面受体（,GPb-a,、,GP,）与相应黏附分子（,Fg,、,TSP,、,vWF,、,FN,）识别、结合架桥使发生血小板与血小板间的连接,二、血小板的止血功能,（一） 血小板的初期止血功能,2,血小板的聚集反应,第一相聚集,依赖于,GPb-a,与,Fg,的相互作用,第二相聚集,的机制除,GPb-a,外，还有,TSPCa,2,GP复合物,的形成，加固血小板间的聚集；,GMP-140,也可能与血小板聚集有关,（一） 血小板的初期止血功能,3,血小板的释放反应,致密颗粒,释放ADP、ATP、5-HT和焦磷酸等,颗粒内容物,：Fg、F、vWF抗原、,TG、PF4、TSP、神经肽Y（NPY）、 FN、 PDGF等,通过释放的各种因子的作用，广泛地影响血小板包括黏附、聚集在内的各种功能,二、血小板的止血功能,（二） 血小板的二期止血功能,1,释放内源性凝血因子：血小板Fg、F、F/ vWF抗原、F和F，参与凝血反应,2,血小板膜表面磷脂的促凝活性：血小板受胶原或凝血酶刺激时，膜内磷脂成分（,PS、PI、PE,）转移到膜表面，显示,PF3,活性，形成F及F结合的位点，大大增高Fa和凝血酶生成效率,二、血小板的止血功能,（二）血小板的二期止血功能,3,血小板其他促凝活性和止血功能,胶原诱导,能使膜结合的F激活,PF4具有肝素中和活性,，保护活化凝血因子的活性免受肝素/AT的抑制,PLA,2,激活，使大量释放AA,，经PG代谢，生成,PGG,2,、PGH,2,和,TXA,2,，促进血小板聚集和血管收缩，加强止血作用,活化血小板,Ca,2,i增高,、,骨架重组,和,收缩蛋白收缩,，使凝血团块得到进一步加固,1,血小板参与炎症反应,三、血小板,参与炎症与免疫反应,血小板产生的炎性介质和细胞因子及其作用,名称,主要作用,PGE,2,局部血管扩张、水肿和疼痛,12-HPETE,促进白细胞产生LTB,4,，是作用极是强趋化因子和激活剂,PAF,促进单核/巨噬细胞和PMN的趋化、吞噬和氧化功能,PF4,PMN的强趋化因子,1,血小板参与炎症反应,三、血小板,参与炎症与免疫反应,血小板产生的炎性介质和细胞因子及其作用,名称,主要作用,IL-1,促进粒细胞趋化、脱颗粒和氧自由基产生；诱导VEC表达ICAM-1,PDGF,促进细胞增殖；有强的趋化作用和促进炎症细胞活化与吞噬功能,TGF-,对单核细胞和成纤维细胞有趋化性和促有丝分裂活性，调节细胞外基质形成，参与组织的损伤修复,2,血小板参与,免疫反应,三、血小板,参与炎症与免疫反应,血小板参与免疫和变态反应的依据,释放的,炎性介质,对白细胞和（或）,肥大细胞,有趋化性和激动性,利用白细胞产生LTA,4,生成,LTC,4,和LTD,4,，参与支气管哮喘及其他一些变态反应性疾病的发病,可溶性,免疫复合物,和,多聚化的IgG,与血小板膜上,Fc受体,作用可引起聚集和释放,血小板表面存在,IgE受体,。IgE依赖性血小板能产生细胞毒介质（,氧自由基,）,三、血小板,参与炎症与免疫反应,血小板的,同种抗原和自身抗原,名称,意义,同种抗原,是一组用输血或妊娠等引起的同种正常个体间的免疫反应产生的抗体所鉴别的血小板抗原，被称为人类血小板抗原（HPA）,自身抗原,是用特发性血小板减少性紫癜（,ITP,）患者的抗血小板抗体所鉴别的血小板抗原，最常见出现在,GPb-a,，其他见于GPb 、GP和GMP-140等,3,抗血小板抗体,第3节,血小板与疾病血小板与血栓形成,动脉和微小血管血栓形成时，,血小板栓子,是重要成分，而,血管内皮损伤是血栓形成最主要的原因,原发性血小板异常：原发性血小板增多症,继发性血小板活化：,在特殊流场下易引起血小板活化；,各种外源性或内源性激活因素的刺激，使血小板激活程度增强,血小板与血栓形成,血小板参与血栓形成的机制,当引起继发性血小板活化后，血小板通过下述机制参与血栓形成：,黏附、聚集和释放反应，促进凝血,引起血管收缩,刺激白细胞,损伤VEC,使血管通透性增高,血小板与出血性疾病,血小板异常可引起机体止、凝血功能障碍，导致或加剧出血性疾病的发生、发展。,血小板异常引起出血,多见于血小板数明显降低,和/或血小板,结构、功能障碍,。在,先天性,和,获得性,两类病因中，以,获得性异常,引起的止、凝血障碍较为多见,血小板与出血性疾病,血小板数量异常,血小板增多：特发性血小板增多症时血小板存在功能缺陷，可有自发性出血,血小板减少：不同原因引起,血小板生成减少,（骨髓造血功能损伤或抑制）、,血小板破坏过多,（ITP或TTP）或,血小板分布异常,（脾功能亢进），使循环血小板数明显降低,血小板减少时,毛细血管的脆性增加,；出血严重程度与血小板减少状况有关,血小板功能异常,遗传性血小板功能缺陷,：,膜糖蛋白异常引起黏附或聚集功能缺陷 （如缺乏GPb-复合物 或GPb-a）；,血小板释放或促凝功能缺陷,获得性血小板功能缺陷,：常并发于各种严重的全身性慢性疾病，如慢性肾疾患、慢性肝脏疾病、DIC、慢性骨髓增生性疾病、异常蛋白血症等，也可发生于服用阿斯匹林、消炎痛等非类固醇抗炎药后的一定时间内,血小板与动脉粥样硬化,促进泡沫细胞形成,血小板能支持SMC形成泡沫细胞,可提供脂质使单核巨噬细胞形成泡沫细胞,参与脂质代谢,PDGF能使SMC结合和摄取LDL，增加成纤维细胞LDL受体数，刺激胆固醇酶的水解活性,促进炎症反应,通过释放颗粒内容物、激活AA代谢、产生生长因子（PDGF和PDECGF）及其它细胞因子，增高血管通透性、引起白细胞和单核细胞趋化、促进SMC增殖、移行,血小板在动脉粥样硬化中的作用,血小板与恶性肿瘤,1,某些恶性肿瘤患者可,发生出血,，其原因之一与存在血小板数降低或功能异常有关,2血栓形成,是恶性肿瘤最常见的并发症和多数患者的第二大重要死因，这与恶性肿瘤时常存在各种与凝血激活或高凝状态有关，体内的血小板活化程度也可明显增强,3,血小板与恶性肿瘤细胞黏附，可以通过延长恶性细胞在循环中停留时间，防止被网状内皮系统迅速清除，,促进肿瘤转移,。患者凝血系统的激活和凝血酶的生成，,可能通过对恶性肿瘤细胞与血小板的作用,，影响恶性细胞表型的形成、增殖和转移,血小板与恶性肿瘤,THE END,