特发性低促性腺激素性性腺功能减退

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,特发性低促性腺激素性性腺功能减退,小榄人民医院内分泌科,濮先明,概述,GnRH,LH,、,FSH,T,、,E,2,GnRH,的结构、合成、分泌和释放,1971,年，,Schally,和,Guillemin,分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放,LH,和,FSH,的活性物质，称黄体生成素释放激素,(luteinizing hormone releasing hormone,LHRH,),或促性腺激素释放激素,(gonadotropin-releasing hormone,GnRH,),。,GnRH,由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的,GnRH,细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、合成,LH,和,FSH,。,Roger Guillemin,（吉尔曼 ）、,Andrew V. Schally,（沙利）,1971,年 从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（,10,肽）。,1977,年获诺贝尔生理学和医学奖,一、,GnRH,的结构,焦谷,组,色,丝,酪,甘,亮,精,脯,甘酰肽,活性部位,结合部位,B,B,B,C,A,A:,焦谷氨酸肽酶,B,：中性肽链内切酶,C:,脯氨酸后碳链裂解酶,GnRH,合成与分泌的调节,GnRH,的调节：,长反馈调节,生殖腺分泌产物（,性激素,）,短反馈调节,垂体分泌产物（,LH,、,FSH,）,中枢神经系统调节,多种神经递质（,NE,、神经肽,Y,、,DA,和内啡肽,）,促性腺激素释放激素分泌特点,部位： 下丘脑弓形神经原,分泌模式：脉冲式,90,分钟一次,月经周期频率不一,快速促,LH,卵泡中、后期,慢速促,FSH,黄体,-,卵泡期转化,1/90-120,分,排卵后,1/3-5h,脉冲式释放,GnRH,是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。,持续给予,GnRH,，在初始阶段会增加促性腺细胞释放,LH,、,FSH,，随后对,LH,、,FSH,的产生呈负调节，减少其分泌。,这主要是由促性腺细胞膜,GnRH-R,减少所致。,GnRH,脉冲释放的频率对维持适当的血浆,LH,和,FSH,水平起决定作用,GnRH,脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。,连续灌注,GnRH,，,LH,释放呈双向反应,：,初次释放,30,分钟达峰值，,90,分钟后开始第二次上升，持续,4,小时。,提示：人垂体中有,2,个,LH,池，,GnRH,作用，使第,1LH,池快速释放,LH,，第,2,池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放,LH,（雌激素可促进此相分泌）。,青春期的启动,GABA,对,GnRH,脉冲发生器的抑制减弱，,刺激性神经递质、性激素参与下，再活化，,GnRH,脉冲分泌的幅度和频率升高,最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每,90min,一次的成人模式，同时促性腺激素对,GnRH,刺激的敏感性增加，性腺对,FSH,和,LH,的反应性增加,青春期延迟类型,体质性、低促性腺激素性、高促性腺激素,GnRH,脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾病,定义,特发性低促性腺激素性性腺功能减退,(idiopathie hypogonadotropic hypogonadism,，,IHH),是下丘脑促性腺激素释放激素（,GnRH,）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称,Kallmann,综合征）,性腺功能减退的流行病学,欠详细统计,原发性腺功能减退 男,女,继发性性腺功能减退 男、女相当,不同病种有差异,Klinefelter 1/1000 2/1000,IHH,男：女,=6,：,1,无特定发病年龄,青少年就诊多,分类及临床表现,遗传方式的多样性,常染色体显性遗,常染色体隐性遗传,X-,连锁遗传,表达的不均一性：同一家系具有不同的表型,X-,连锁型卡尔曼综合征,KAL1,基因长约编码,1,个,680,氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是,GnRH,神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。,KAL1,基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变,至于常染色体显性和隐性遗传,2,种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和,KAL1,相似的基因，还是,KAL1,基因亦与常染色体遗传类型有关,?,单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是,KAL1,基因起着关键的作用,?,GnRH,受体,(GnRH-R),基因,突变,临床表现,男性,类宦官体型,身材过高,四肢长,躯干短,第二性征不发育,声音高尖,胡须少或缺,喉结小或缺,阴腋毛少或缺,肌肉不发达,生殖器,阴茎短小、睾,丸小或隐睾,女性,体型,身材高,四肢长,躯干短,第二性征,无乳房发育,阴毛稀少,生殖器,原发闭经,外生殖器幼稚,子宫和宫颈小,卵巢和附件欠,发育,约,90%,的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长,(Tanner,阴毛,期,),。,80%,的患者骨龄落后于实际年龄,40%,有嗅觉缺失或嗅觉减退。,20%,有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。,伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖,神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫,肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第,4,掌骨短、指骨过长,其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形先天性心脏病,身高一般正常少数患者身材矮。,肥胖，智力一般正常,诊断,IHH,患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他器官或躯体异常一般不易发现。,大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医,少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期,期或,期的水平,诊断,病史,:,发育（,了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞）,家族史,体格检查,:,特殊体型,测定血中,LH,、,FSH,水平,原发性性腺功能减退,LH,、,FSH,升,继发性性腺功能减退,LH,、,FSH,降低,儿童、青少年较难诊断,儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水,平相似,家族史很重要,考虑器质性病变时做,MRI,诊断与鉴别,女性继发性性腺功能减退,临床诊断 血清,FSH,血清,LH,低促性腺激素性,5mIU/mL 40mIU/mL 25mIU/mL,Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32,（,2003,）,593-612,性腺功能减退儿童促性腺激素水平,特征 血清,FSH (miu/ml),血清,LH (miu/ml),男孩,低促性腺激素性,高促性腺激素性,女孩,低促性腺激素性,高促性腺激素性,Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32,（,2003,）,593-612,诊断与鉴别,其他垂体激素,骨龄测定,GnRH,试验,首次刺激后连续静脉输注,5-7,天，再重复,LH,脉冲分析,5-10,分钟采血,1,次，连续,24,小时,诊断与鉴别,明确病因,原发性性腺功能减退,染色体,Klinefelter syndrome,Turner syndrome,等,组织病理学检查,继发性性腺功能减退,影像学检查,脉冲分析,家族史,继发性性腺功能减退,原因,下丘脑性,GnRH,分泌异常,垂体合成,LH,、,FSH,正常,垂体性,GnRH,分泌正常,垂体合成、分泌,LH,、,FSH,异常,下丘脑,-,垂体,继发性性腺功能减退,原因,下丘脑病变,下丘脑性闭经,运动,神经性厌食,心理性,服避孕药后,肿瘤,神经胶质瘤,其他下丘脑肿瘤,继发性性腺功能减退,原因,下丘脑病变,浸润性疾病,劳伦斯,-,莫恩,-,拜达尔（,Laurence-Moon syndrome,）综合征,帕瑞达,-,威利（,Prader-Willi,）综合征,Bardet-Biedl syndrome,脑外伤,慢性、急性系统性疾病,颅脑照射,连续应用,GnRH,类似物,药物,继发性性腺功能减退,原因,下丘脑病变,孤立性,GnRH,缺乏,特发性低促性腺激素性性腺功能减退（,IHH,）,Kallmann,综合征,先天性肾上腺发育不良（,AHC,）,男性表型,，,T4,，,PRL,2.Testosterone,FSH,LH,性腺功能减退,根据,FSH,LH,重复,高 低或正常,高促性腺激素性性腺功能减退,低促性腺激素性性腺功能减退,染色体检查,MRI,正常,异常,正常,异常,46,XY,47,XXY,46,XX,45,X/46,XY,下丘脑性,垂体瘤或占位,进食失调,应激,运动,CDP,IHH,染色体检查,Layman L Endocrinol Metab Clin N Am36(2007)283-296,性发育异常,，,T4,，,PRL,正常,2.Testosterone,FSH,LH,性腺功能减退,根据,FSH,LH,重复,低,低促性腺激素性性腺功能减退,MRI,正常,下丘脑性,进食失调,应激,运动,CDP,IHH,不同运动项目运动员月经不规律的患病率,项目 研究者及年代 运动员人数 患病率,%,总体人群,Petterson 1973 1862 2,Singh 1981 900 5,体重限制项目,芭蕾,Abraham 1982 29 79,Brooks-Gunn 1987 53 59,Feicht 1978 128 6-43,Glass 1978 67 34,径赛,(,跑步,) Shangold 1982 394 24,Sanborn 1982 237 26,非体重限制项目,自行车,Sanborn 1982 33 12,游泳,Sanborn 1982 197 12,运动致继发性性腺功能减退,体脂含量,15g/L,；未经治疗的,IHH,患者,3U/L,，,IHH,组,3U/LFSH/LH,比值特发性青春期延迟组，,IHH0.5,GnRH,激动剂兴奋 试验,试验第,1,天晨,8,时前臂采血测定,LH,，,FSH,和睾酮,次日凌晨,4,时皮下注射曲普瑞林,24h,后,(,第,2,天晨,8,时,),再次采血测定,LH FSH,和睾酮,特发性青春期延迟组,LH,峰值升高,20U/L,，,FSH,升高,10U/L,睾酮升高,3,倍；,IHH,组,LH,峰值升高,3U/L,，,FSH,升高,2U/L,，睾酮无变化,GnRH,兴奋试验,时间,(min),-15,0,30,60,120,LH (IU/L),0.21,0.18,2.79,3.46,3.45,FSH (IU/L),1.28,1.39,4.18,5.3,7.01,去氢表雄酮,(DHEA),及其硫酸盐,(DHEAS),测定,DHEA,和,DHEAS,是肾上腺皮质功能初现的标记物,正常儿童在青春期启动前约,2,年,(,约在年龄,6,8,岁时,),血浆,DHEA,和,DHEAS,开始升高，而其他肾上腺皮质类固醇的水平无变化，称为肾上腺皮质功能初现,DHEA,和,DHEAS,水平的升高在,20,30,岁达到高峰此后逐渐下降特,发性青春期延迟患儿的肾上腺皮质功能初现延迟发生而,IHH,患者如期发生,如果患儿年龄超过,6,岁通过测定血浆,DHEA,和,DHEAS,水平，有可能将这,2,种情况鉴别开来，即,IHH,患者的,DHEA,和,DHEAS,水平显著高于特发性青春期延迟,睾酮测定,如果上午,8,时的睾酮水平，提示睾丸在,15,个月内开始增大,(4ml),，预示着青春期启动将发生，患者很可能是特发性青春期延迟,治疗,模拟生理性,GnRH,分泌,:,尽可能恢复生育能力,最佳方案,: GnRH,脉冲治疗,一般方案,: hCG +hMG,补充性激素维持第二性征,治疗,一般方案,: hCG +hMG,男性,hCG 2000U im 23,次,/,周,36,月后,hCG 2000U+ hMG 75150U im 23,次,/,周,女性,hMG 150U im 2,次,3/,周,hMG 150U+ hCG 2000U im,促排卵,治疗目的,促进第二性征的发育和维持性功能,原则是模拟正常的青春期过程正常的青春期,一般历时,4,5,年：因此替代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在,1,年后增量至成人常规剂量，持续,3,4,年,睾酮替代治疗,男孩的睾酮替代治疗一般在,14,岁开始，可供选择的睾酮制剂包括口服剂肌内注射剂和皮肤贴剂。,十一酸睾酮,(TU),：,化学结构为,3-,氧雄烷,-4,烯,-17-+,一酸，有较强的嗜脂性,口服剂,避免了其他口服睾酮制剂在肝脏被灭活,(,首过效应,),和肝毒性的。但口服后血浆达峰时间有明显的个体差异平均约为,4h,，连续服用后，血浆睾酮水平逐渐升高在,2,3,周后达到平高，并长期保持稳定,注射剂,单剂肌内注射后血浆睾酮达峰时间约在第,7,天第,21,天后恢复到注射前水平。,替代治疗开始剂量为口服剂,40mg/d,；,9,12,个月后逐渐增加剂量至,120,160mg/d,，分,2,次口服；肌注剂每,4,周,50,100mg,；,9,12,个月后逐渐增加剂量,200mg,，每,2,3,周肌注,1,次持续,3,4,年此后可适当减少剂量以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。,庚酸睾酮,(testoserone enanthate),：化学结构为,3-,氧雄烷,-4,烯,-17-,庚酸，只有肌注剂，肌注后的吸收、分布和降解代谢和十一酸睾酮注射剂相似。替代治疗剂量开始每,4,周肌注,50,100mg9,12,个月后增量到,200mg,，每,2,3,周肌注,1,次连续,3,4,年,睾酮皮肤贴剂,：每贴每天释出睾酮,4,6mg,每天一贴贴于阴囊或其他部位皮肤可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆睾酮浓度，但费用较高。,睾酮长期替代治疗不良反应,痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状,(,尿频,),、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢进、痛性勃起,(,与剂量过大有关,),、非特异性附睾炎,(,阴囊或腹股沟部疼痛寒战,),下肢水肿、体重增加、红细胞增多,(,头晕腹痛、腹泻便秘,),、过敏反应,(,皮疹、哮喘神经血管性水肿,),、注射局部反应,(,瘙痒、发红、疼痛,),、肝功能异常、免疫力减退,(,继发真菌感染或其他细菌感染,),脂质代谢紊乱和精神障碍,(,欣快感注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向,),。,雌激素替代治,女孩的雌激素替代治疗在,13,岁开始，目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退出血,炔雌醇,(,乙炔雌二醇,),的化学结构为,19,去甲孕,-135-,三烯,-20,炔,-317-,二醇，是一种强效的口服雌激素；,结合雌激素是从妊娠马尿中提取出来的复合成分雌激素,开始剂量：炔雌醇,5g/d,或结合雌激素,口服,4,6,个月或出现阴道出血后改为周期治疗：炔雌醇或结合雌激素,(,剂量同前,),每月连服,20,天，后,10,天同服甲羟孕酮,10mg/d,。雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加，炔雌醇可增量至,10,20g/d,，结合雌激素可增量至,持续,2,3,年以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退出血和预防骨质疏松,雌激素的不良反应,胃肠道反应,(,恶心呕吐腹胀、腹痛胆汁郁积性黄疸、胆石症和胰腺炎,),泌尿生殖系统反应,(,阴道不规则出血、子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加,),，乳腺增大胀痛和触痛,皮肤反应,(,黄褐斑或黑斑病多形性红斑结节红斑出血性皮疹、头发脱落和多毛等,),中枢神经系统反应,(,头痛、偏头痛、头晕郁抑和舞蹈病,),，,诱发恶性肿瘤,(,已有报道长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高在雌激素替代治疗期间应定期检查乳腺。此外，子宫内膜癌的发病率增加,4,倍，在停药后,10,年内仍有这种危险,),心血管系统反应,(,心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加,),和血压增高、体重增加水肿高血钙糖耐量减低和加重卟啉病等,促性腺激素治疗,绒促性素,(HCG),和尿促性素,(HMG)(,人绝经后尿促性腺激素,),联合治疗：先注射绒促性素,(HCG),；,男性,IHH,患者的绒促性素,(HCG),常用剂量为,2000U,，每周肌注,3,次，当血清睾酮达到正常范围时，加用尿促性素,(HMG,每瓶含,FSH75U,和,LH75U,每次,1,瓶,),，每周注射,3,次。,剂量应个别化：有些患者可能需要较大剂量，而另一些患者，每次肌注常规量的,1/3,1/2,即能有效地促进睾丸生长和诱导精子发生。达到最佳精子发生的程度约需,1,年的治疗，此时即有使妻子受孕的可能如果精子密度较低，则需要借助辅助生殖技术帮助完成受精过程,女性患者的常用方案为先注射尿促性素,(HMG)1,2,瓶，每天肌注,1,次，每月注射,10,20,天，待卵泡充分生长发育后在末次注射尿促性素,(HMG)12,24h,肌注单剂绒促性素万,1,万,U,促排卵一般诱导排卵的成功率可达,90%,借助辅助生育技术，受孕率,50%,60%,。多胎妊娠率约为,20%,最重要的不良反应是卵巢过度刺激综合征，卵巢增大、水肿腹水、低血压和休克,GnRH,脉冲治疗,应用便携式蠕动泵设定间歇时间周期性皮下注射,GnRH,是治疗,IHH,的一种重要而有效的方法。,间隔时间一般设定为,90,120min,每次皮下注射的剂量为,GnRH(10,肽,)5,25g,或,25ng/kg,男性患者连续应用，一般,3,个月后会出现青春期的变化，血清,LHFSH,和睾酮水平升高至正常成年男子范围，精液中出现成熟的精子,连续治疗约,1,年具有使妻子受孕的能力少数患者可能是因为皮下吸收不良治疗反应差需要较大剂量文献报道最大剂量为,200ng/kg,。女性患者的给药方案是每隔,90,120min,皮下给药,1,次每次给药剂量,5,25/g,每月给药,20,天,。,需要注意的问题,长期静脉给药治疗会给患者生活带来不便降低了患者对治疗的顺应性。有发生静脉炎的危险。,雌激素替代治疗已有报道，长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高子宫内膜癌的发病率增加,4,倍在停药后,10,年内仍有这种危险,心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加。此外可有血压增高体重增加、水肿、高血钙糖耐量减低和加重卟啉病等,在雌激素替代治疗期间应定期做乳腺，妇科，心血管系统等方面的检查,性激素替代治疗剂量要从小量开始以避免骨骺过早闭合导致矮身材,Thanks,Thanks,