药物效应动力学-

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第1节 药物的基本作用,药物效应动力学(pharmacodynamics，PK)，又称药物效应学或药效学,药效学,研究药物的生理、生化效应及其机制，以及药物剂量与效应之间关系的规律,药理学的理论基础；指导防治疾病的合理用药，以发挥药物最佳疗效，减轻或避免药物不良反应,一、药物作用和药理效应,药物作用,(,drug action,),是指药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其,特异性,(,specificity,),药物作用的特异性取决于化学反应的专一性,，而,后者又取决于药物的化学结构,，即,构效关系,(,structure-activity relationship,),，,是药物作用特异性的,物质基础,多数药物与机体的大分子组分相互作用而产生药理效应,药理效应(pharmacological effect),是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其,选择性,(,selectivity,),药理效应,实际上是机体器官,原有功能水平的改变,，功能提高称为,兴奋,(excitation),，,功能降低称为,抑制,(inhibition),过度兴奋转入,衰竭(failure),，则是另外一种性质的抑制,drug,receptor,action,effect,direct,indirect,action,某些药物能引起细胞,形态与功能发生,质变,如血管紧张素转化酶抑制药卡托普利能使高血压性心脏病肥大的心肌细胞发生逆转,某些物质可引起细胞癌变,基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能,区分药物作用与药理效应,有助于分析药物的作用机制,；虽习惯上对效应与作用不严加区别，但并用时应体现,先后顺序,(一) 药物效应的基本类型,药物的生化、生理效应是通过对机体的固有的生化、生理功能的影响而产生的,药物作用的两种基本类型：兴奋和抑制,同一种药物对机体的各种功能，甚至对同类组织的影响不尽相同,(,二,),直接作用与间接影响,药物直接对它所接触的器官、细胞产生的作用,由于机体的整体性而产生的反射性或生理调节性影响,药物效应的分析,(三) 药物作用的,选择性,有些药物可影响机体的多种功能，其选择性低,有些药物只影响少数或某种功能，称为,药物作用的选择性,，或者说选择性高,(,对选择性低而言,),选择性的,基础,药物结构上的特异性,药物剂量,药物在体内的分布不均匀,机体组织细胞的结构不同,生化功能存在差异等,药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行,如阿托品特异性阻断,M-,胆碱受体，但药理效应选择性不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能均有影响，有的兴奋、有的抑制,作用特异性强和,/,或选择性高的药物应用时针对性好；效应广泛的药物副作用较多,但广谱药物在多种病因或诊断未明时则较方便，如广谱抗生素、广谱抗心律失常药,药理效应与治疗效果并非同义词,如具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药物，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效，有时还会产生,不良反应,(adverse reaction),药物效应的,两重性,：,治病,，,致病,(四) 药物作用的主要,类型,局部作用和吸收作用,(,药物作用部位,),选择性作用和非选择性作用,(,作用范围,),防治作用和不良反应,(,符合用药目的与否,),对因治疗和对症治疗,(,药物治疗作用产生的效果,),局部作用与吸收作用,药物在用药局部接触机体所产生的作用称为,局部作用,，如磺胺米隆,药物吸收入血之后分布到组织、器官所产生的作用，称,吸收作用,，或,全身作用,，如扑热息痛、氢氯噻嗪,选择性作用与非选择性作用,有些药物吸收后，对机体的器官或系统所产生的作用有明显的选择性，称为,选择性作用,，如地高辛、氢氯噻嗪,一些药物对许多器官或系统都可产生作用，称为,非选择性作用,，如阿托品,药物的选择性作用是,相对的,，有些药物小剂量时只作用于某一组织器官，大剂量时则引起较广泛的全身作用，如强心苷,防治作用和不良反应,凡符合用药目的并产生防治效果的作用，称为,防治作用,治疗作用,和,预防作用,由药物引起的与治疗目的无关，并给患者带来不适或痛苦的反应，称为,不良反应,(adverse reaction),应充分发挥药物的治疗作用，尽量减少或避免不良反应的发生,治疗效果,也称,疗效,(,therapeutic effect,),指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常,对因治疗,(etiological treatment),对症治疗,(symptomatic treatment),补充治疗,(supplementary therapy),也称替代治疗,(replacement therapy),二、治疗效果,对因治疗,(etiological treatment),用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为,对因治疗,，或称,治本,如抗生素杀灭体内致病微生物、驱虫药驱除体内寄生虫,对症治疗,(symptomatic treatment),用药目的在于改善疾病的症状，缓解或解除病人的痛苦，称为,对症治疗,，或称,治标,对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是,必不可少,的,在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等，,对症治疗可能比对因治疗更为迫切,，为对因治疗争取时间,严重的症状可作为二级病因，使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥、剧痛引起休克，解热对惊厥、镇痛对休克可分别,看作是对因治疗,“急则治标，缓则治本” “标本兼治”,补充治疗,(supplementary therapy)也称,替代治疗,(replacement therapy),用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质,(,如激素,),的不足，可部分地起到对因治疗的作用，但应解决引起该物质缺乏的病因,凡,不符合用药目的,并,为患者带来不适或痛苦,的,有害反应,统称为,药物不良反应,包括：副作用、毒性反应 、后遗效应 、停药反应、变态反应 、特异质反应,多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的,少数,较严重的不良反应,是,较难恢复,的，称为,药源性疾病,(,drug induced disease,),如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮,三、不良反应,副作用,(,side reaction,副反应,),由于选择性低，药理效应涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其它效应就成为,副作用,，如阿托品,副作用是在,常用剂量下发生,的，是,药物本身固有的作用,，多数,轻微并可以预料到,(,一般不太严重,),，但,难以避免，,虽,可减轻,毒性反应,(,toxic reaction,),指,药物剂量过大或在体内蓄积过多,时发生的,危害性反应,，一般,比较严重,，但,可以预知,也是,应该避免发生,的不良反应,急性毒性,多损害循环、呼吸及神经系统功能,慢性毒性,多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能,三致反应,：致癌,(carcinogenesis),、,致畸胎,(,teratogenesis,),、,致突变,(mutagenesis),也属于慢性毒性范畴,增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是,有限度的,，过量用药十分危险,后遗效应,(,residual effect,),指,停药后血药浓度已降至阈浓度以下,时,残存的药理效应,用巴比妥类催眠药，次晨出现的困倦、乏力,长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复,停药反应,(,withdrawal reaction,),指,突然停药,(,或减量过快,),后原有疾病复发或加剧,，又称,回跃反应,(,rebound reaction,),，,如长期服用可乐定降血压，停药次日血压激烈回升,变态反应,(,allergic reaction,),是一类免疫反应,非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触,10,天左右的敏感化过程而发生的不良反应，也称,过敏反应,(,hypersensitive reaction,),，,是一类非常复杂的药物反应,特点：,1),常见于过敏体质病人,2),临床表现各药不同，各人也不同；一种症状或多种症状同时出现,3) 反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效,4) 反应严重程度差异很大，并与剂量无关，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制，肝肾功能损害、休克等,5) 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发,6),致敏物质,可能是药物本身、其代谢物、药剂中杂质,7)需做,皮肤过敏试验,，仍有少数假阳性或假阴性,特异质反应,(,idiosyncrasy,),少数,特异体质病人,对某些药物,反应特别敏感或特别不敏感,，反应性质也可能,与常人不同,，这是一类,先天,(,药理,),遗传异常,所致的反应,特点：,与药物固有药理作用基本一致,反应严重程度与剂量成比例,药理性拮抗药救治可能有效,不需预先敏化过程,(,因非过敏反应,),如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱,(,司可林,),发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏,第2节 药物剂量与效应关系,剂量-效应关系,(,dose-effect relationship,)：药理效应与剂量在一定范围内成比例,浓度-效应关系,(,concentrastion-effect relationship,)：药理效应与血药浓度的关系较为密切,以效应强度为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标作图得,直方双曲线,(rectangular hyperbola)；如将药物剂量或浓度改用对数值作图则呈典型的,对称S型曲线,，即通常所讲的,量效曲线,(,dose-effect curve,),化学结构相似、作用原理相似的一类化合物中的各个药物的量效曲线形态也相似,药理效应按性质可分为,量反应,和,质反应,两种情况,量反应,(,graded response,),：,药理效应强弱呈,连续增减,的变化，可用,具体数量或最大反应的百分率表示,如血压的升降、平滑肌舒缩，,为在个体上,(,或群体中,),反映的效应强度，其量效关系呈直方双曲线，如将药物剂量或浓度改用对数值作图则呈典型的,对称,S,型曲线,，此量效曲线称,“量反应”的量效曲线,该曲线有,几个特定位点,最小有效量,(,minimal effective dose,),或最低有效浓度,(,minimal effective concentration,),，,即刚能引起效应的最小剂量,(,阈剂量,threshold dose),或最低浓度,(,阈浓度,threshold concentration),最大效应,(,maximal effect,E,max,),或,效能,(,efficacy,),，,随着剂量或浓度的增加，效应也增加,(,但其速率不一,),，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量或浓度而效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为,最大效应,，也称,效能,，,反映药物的,内在活性,Lg (drug dose),Intrinsic activity,Slope,ED,50,Magnitue of response,Fig 2-1. Graded dose-response curve,半最大效应,(,或,半效能,),浓度,(,concentration for 50% of maximal effect, EC,50,),，,指能引起,50%,最大效应的浓度,效价强度,(,potency,等效剂量,),，指能引起等效反应,(,一般采用,50%,效应量,),的相对浓度或剂量，其,值越小,则,强度越大,，反映,药物与受体的,亲和力,效价强度,效应强度,最大效应,与,效价强度,含义完全不同,，,二者不平行,药物的最大效应值有较大实际意义,，不区分最大效应与效价强度只讲某药较另药强若干倍易被误解,量效曲线中段斜率,(slope),较陡的药效较剧烈,，较平坦的药效较温和；但,在质反应量效曲线，斜率较陡的曲线还提示实验个体差异较小,曲线上的每个具体数据常用标准差,(standard deviation),表示个体差异,(individual variation),Drug A, C and D have equal efficacy; Potency of drug A, C, D is less than that of drug B.,Lg concentration,Response,B,A,C,D,Fig 2-2. Graded dose-response curves for four drugs. Illustrating different pharmacologic potencies and different efficacies,Emax,Potency,质反应,(,all-or-none response,或,quantal,response,),：,指药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为,反应性质的变化,用,全或无,，,阳性或阴性,表示，如死亡与生存、惊厥与不惊厥；,其研究对象为一个群体,，即用多个动物或多个实验标本进行实验，在一群体中某一效应的出现，,以阳性反应百分率表示其效应,以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，可得到与量反应相似的曲线,如按药物剂量或浓度的区段出现阳性反应频率作图，可得呈,正态分布的倒钟形曲线,如按剂量,(,或浓度,),增加的累计阳性反应百分率与对数剂量,(,或浓度,),作图，也呈,典型对称,S,型的质反应的量效曲线,从这一曲线可以看出的,特定位点,：半数效应浓度或剂量、半数有效量、半数中毒量,(TD,50,),或半数致死量,(LD,50,),、,最小致死量,Cumulative perecent,of therapeutic effect,Cumulative perecent,of death at each dose,Percent requiring dose for a lethal effect,Percent individuals responding,ED,50,LD,50,Dose(mg),Fig 2-3 Quantal dose-effect plots,Percent requiring dose to achieve desired effect,50,100,半数效应浓度,或,剂量,，指能引起,50%,的动物或实验标本产生,阳性反应,的浓度或剂量,如效应为,某种反应或治疗结果,，则称为,半数有效量,(,median effective dose,ED,50,),如效应指标为,中毒或死亡,则称为,半数中毒量,(,TD,50,),或,半数致死量,(,LD,50,),在质反应中,阳性反应率,达到,100%,，再增加药量也不过如此。如果反应指标是,死亡,则此时的剂量称为,最小致死量,(,minimum lethal dose,),安全性指标：,治疗指数、可靠安全系数、安全范围,治疗指数,(,therapeutic index,TI,),，即,LD,50,/,ED,50,的比值，用以表示药物的安全性,治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全，如,TI,为,4,的药物,较,TI,为,3,的药物安全，但不能认为,TI,为,4,的药物就是安全的,ED,50,和,LD,50,分别相等的二药的毒性可能不等，用,TI,评价药物的安全性并不完全可靠,用可靠安全系数即,LD,1,/ED,99,比值衡量药物安全性,安全范围,(,margin of safety,),，,指,95%,有效量,(ED,95,),5%,致死量,(LD,5,),之间的距离,(,剂量差距,),，是较好的药物安全性指标，其值越大越安全,药物的安全性与剂量,(,或浓度,),有关,常用剂量范围,：药典对剧毒类药品规定了极量,(,包括单剂量、一日量及疗程量,),超量用药造成不良后果医生应负,法律责任,第3节 药物作用机制,药物的,作用机制,(,mechanism of action,),或称,作用原理,(,principle of action,),是研究药物效应在何处产生的？如何产生的？,药物的作用机制可见于不同水平,(,器官、组织、细胞和分子水平,),药物作用的性质,首先决定于药物的化学结构,(,基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构型等,),药物作用,多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果,药理效应,是机体细胞原有功能水平的改变,从药理学来说，药物作用机制,(mechanism of action),要从,细胞功能,方面去探索,理化反应,参与或干扰细胞代谢,对神经递质、介质和激素的影响,作用于一定的靶的：受体、离子通道、酶及载体分子,影响核酸代谢,基因治疗,影响免疫机制,非特异性作用,理化反应,分别是通过简单的化学反应和物理作用而产生的药理效应，如,抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病,甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿,参与或干扰细胞代谢,补充生命物质以治疗相应缺乏症，如铁盐补血、胰岛素治疗糖尿病,有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起正常代谢的生理效果，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，称为,伪品掺入,(counterfeit incorporation),也称,抗代谢药,(,antimetabolite,),如,5-FU,与尿嘧啶相似，掺入癌细胞,DNA,及,RNA,中干扰蛋白合成和发挥抗癌作用,对神经递质、介质和激素的影响,通过影响神经递质或介质的合成、摄取、释放、灭活等过程改变递质在体内或作用部位的量而引起机体的功能改变，如麻黄碱,通过增减激素分泌的量而发挥作用，如甲苯磺丁脲可促进胰岛素的分泌而使血糖降低,作用于一定的靶的，包括受体、离子通道、酶及载体分子,药物与受体的相互作用,作用于细胞膜的离子通道,对酶的影响,作用于载体，影响生理物质转运,药物与受体的相互作用,如去甲肾上腺素可,与,肾上腺素受体结合，使血管收缩,作用于细胞膜的离子通道,细胞膜上无机离子通道控制,Na,+,、,Ca,2+,、,K,+,、,Cl,-,等离子跨膜转运，药物可直接干扰或阻断这些离子通道，而影响细胞功能,对酶的影响,酶的种类很多，在体内分布极广，参与细胞的众多生命活动，且极易受多种因素的影响，是药物作用的主要靶点之一,多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶、奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜,H,+,-K,+,-ATP,酶,但尿激酶激活血浆纤溶酶原，苯巴比妥诱导肝微粒体酶，解磷定,使被有机磷酸酯抑制的,胆碱酯酶复活,有些药物本身就是酶，如胃蛋白酶,作用于载体，影响生理物质转运,很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内跨膜转运需要,载体,(,一种膜结构中的蛋白质分子，其有一个或数个能与某种被转运物相结合的位点或结构域,),参与,干扰这一环节可产生明显药理效应,如利尿药抑制肾小管,Na,+,-K,+,、,Na,+,-H,+,交换而发挥排钠利尿作用,影响核酸代谢,核酸,(DNA,及,RNA),是控制机体遗传物质复制、蛋白质合成及细胞分裂增殖的生命物质,许多抗癌药通过干扰癌细胞,DNA,或,RNA,代谢过程而发挥疗效,许多抗生素,(,包括喹诺酮类,),通过影响细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应,基因治疗,指在基因水平上将正常有功能的基因或其它基因通过,基因转移,方式导入到患者体内，并使之表达功能正常的基因，或表达患者原来不存在或表达很低的外源基因，使其获得治疗效果,基因治疗,基因工程药物治疗,基因治疗包括两类,基因修正和基因置换,基因增强和基因失活,基因治疗是把经过修饰的,基因本身,导入患者体内，其实质上相当于导入一个具有治疗作用的给药系统,基因工程药物治疗是将修饰基因的,细胞产物,注入人体,影响免疫机制,免疫血清，疫苗,免疫增强药,(,如左旋咪唑,),及免疫抑制药,(,如环孢菌素,),通过影响免疫机制发挥疗效,某些免疫成分也可直接入药,非特异性作用,1),一些药物并无特异性作用机制，如,消毒防腐药,对蛋白质的变性作用，只能用于体外杀菌或防腐，不能内用,2),一些,麻醉催眠药,(,包括乙醇,),对于细胞膜脂质结构的扰乱，对各种细胞均有抑制作用，而中枢神经系统较敏感,3)一些药物作用在于改变细胞膜兴奋性，但不影响其静息电位,膜稳定药,(membrane stabilizer)阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药、某些抗心律失常药，反之，称为,膜易变药,(membrane labilizer)，如藜芦碱，都是作用特异性低的药物,第4节 药物与受体,一、受体的概念和特性,受体,(,receptor,),是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质,(,细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分,),，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，通过,中介的信息,转导与放大系统，触发后续的生理反应或药理效应,体内能与受体特异性结合的物质称为,配体,(,ligand,),，也称第一信使,能激活受体的配体称为,激动药,(agonist),，能阻断受体的配体称为,拮抗药,(antagonist),受体仅是一个“,感受器,”,，对相应配体有极高的识别能力，受体有相应的内源性配体,配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫,结合位点,或,受点,(binding site),受体的特性,特异性,灵敏性,饱和性,可逆性,多样性,二、受体与药物的相互作用,药物与受体结合产生效应的条件,:,亲和力,内在活性,(intrinsic activity),用,表示，,0100%,E/,Emax,=,LR,/TR,三种学说,占领学说,二态模型学说,速率学说,三、作用于受体的药物分类,1.,受体激动药,(agonist) 既有,亲和力,又有,内在活性,的药物，能与受体结合并激动受体而产生效应,完全激动药,(full agonist)(=1):与受体结合具有较强的激动效应,部分激动药,(partial agonist)(1):仅产生较弱的激动效应，与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应，部分激动药和R结合的亲和力不小，但内在活性有限，量效曲线高度(Emax)较低,2.,受体拮抗药,(antagonist) 具有较强亲和力而无内在活性(=0)的药物, 与受体结合,不仅不能激动受体，而且因占据受体而拮抗激动药的作用,少数拮抗药以拮抗作用为主，尚有较弱的内在活性(1)，产生较弱的激动受体的作用，如氧烯洛尔,竞争性拮抗药,(competitive antagonist),与激动药并用时，能可逆性地与激动药竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动药的量效曲线平行右移，但效能不变,非竞争性拮抗药,(noncompetitive antagonist),，,与激动药并用时，可使亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其效能,与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应,可用拮抗参数 (pA2)表示竞争性拮抗药的作用强度,当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应，则所加入拮抗药摩尔浓度的负对数值为pA2，pA2越大拮抗作用越强,pA2还可用以判断激动药的性质,1.,含离子通道的受体(直接配体门控通道型受体),由配体结合部位和离子通道两部分构成，结合配体后，受体变构，使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，而传递信息,N型乙酰胆碱受体、GABA、甘aa、谷aa、天门冬aa受体,2. G-蛋白耦联受体,G-protein耦联受体是一类由鸟苷酸(GTP)结合调节蛋白(简称G蛋白)组成的受体超家族，存在于细胞膜内侧，由、三个亚单位组成，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应,四、受体类型,