教学实践药化

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,作用,分类,发展,构效关系,1. 心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,2. 抗心率失常药的分类1,传统分类,I类：钠通道阻滞剂，I,A,，I,B,，I,C,II类：,-受体拮抗剂,III类：延长动作电位时程药物,IV类：钙拮抗剂,2. 抗心率失常药的分类2,按作用机制分类,离子通道阻断剂,钠通道阻断剂,钾通道阻断剂,钙拮抗剂,-受体拮抗剂,3. 钠通道阻断剂：I,A,类膜稳定剂1,Quinidine的体内代谢,3. 钠通道阻断剂：I,A,类2,3. 钠通道阻断剂：I,A,类3,3. 钠通道阻断剂：I,A,类4,3. 钠通道阻断剂：I,B,类提高颤动阈值1,R,药名,NHCOCH,2,N(C,2,H,5,),2,利多卡因 Lidocaine,NHCOCH(CH,3,)NH,2,妥卡胺 Tocainide,OCH,2,CH(CH,3,)NH,2,美西律 Mexiletine,NHCONH(CH,2,),3,NHCH(CH,3,),2,瑞卡南 Recainam,NHCOCH,2,N,+,(CH,3,)(C,2,H,5,),2,.,Cl,-,甲基利多卡因 Methyllidocaine,神经细胞膜稳定作用,3. 钠通道阻断剂：I,B,类2,I,B 、,I,C,类,抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉,3. 钠通道阻断剂：I,C,类减慢传导1,3. 钠通道阻断剂：I,C,类2,3. 钠通道阻断剂：I,C,类3,4. 钾通道阻断剂1,4. 钾通道阻断剂2,4. 钾通道阻断剂3,选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents,第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs,第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs,第五节 抗高脂蛋白血症药,Antihyperlipoproteinemic drugs,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,发病机制,交感神经活性亢进,皮层下神经中,枢功能变化,神经递质浓度,与活性异常,交感神经系统,活性亢进,血浆儿茶酚胺,浓度升高,小动脉阻力,增加,高血压,各种病因,肾性水钠潴留,各种病因,肾性水钠潴留,为避免组织过度,灌注机体代偿,小动脉阻力,增加,高血压,肾素血管紧张素醛固酮（,RAAS,）系统激活,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT,1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,高血压,心、血管重构,细胞膜离子转运异常,细胞膜通透性增强,钙泵活性降低,钠泵活性降低,细胞内Na,+,、Ca,2+,升高,血管收缩,心、血管重构,高血压,胰岛素抵抗（,insulin,resisitance,IR,),胰岛素抵抗,高胰岛素血症,交感神经活性亢进,肾脏钠水潴留,高血压,Antihypertensive drugs,I. 影响RAS系统的药物,1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂,II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂,1. ,受体拮抗剂 2.,受体拮抗剂,III. 作用于离子通道的药物,1. 钙拮抗剂 2. 钾通道开放剂,IV. 其他药物,1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物,3. 中枢,2,受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物,I. 影响RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张素醛固酮系统,Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser,血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACE,Angiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg,缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI,肾素抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,从酶作用发现先导物ACEI的设计,ACE的功能,天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂,蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro,每克分子ACE含有一克原子Zn,+,与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似,Hypothetical active site of carboxypeptidase A,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,含巯基的ACEI,卡托普利 Captopril,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为,SS,构型,不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物,鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色,口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄,用于高血压和充血性心力衰竭,副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变,含羧基的ACEI,含羧基的ACEI,雷米普利 Ramipril,2,S,-1,R,*(,R,*),2,3a,6a,-,1-,2-,1-,(Ethoxycarbonyl)-,3-phenylpropylamino-,1-oxopropyl,octahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid,长效前药，肝脏水解释出原药,含羧基的ACEI,含膦酸（酯）基的ACEI,福辛普利,Fosinopril,福辛普利拉,Fosinoprilat,ACEI的成功：,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,ACEI的结构特点及构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。,脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO,3,H,2,等取代，活性有所减弱。,五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。,-CH,2,CH(CH,3,)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。,肾素抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII,Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin,Lead,对位取代,提高十倍,血管紧张素II受体拮抗剂,延长分子，活性提高10倍,优化,等排体置换,氯沙坦 Losartan,血管紧张素II受体拮抗剂,伊贝沙坦,Irbesartan,坎地沙坦,Candesartan,血管紧张素II受体拮抗剂,依普沙坦,Eprosartan,替米沙坦,Telmisartan,血管紧张素II受体拮抗剂,缬沙坦 Valsartan,AII受体拮抗剂构效关系,对位取代有利活性,两个苯环应直接相连,邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团,3位取代基降低活性,可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳,2位可引入26个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好,4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好,5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好,II. 作用于离子通道的抗高血压药,钙拮抗剂,钾通道开放剂,钾通道开放剂1,舒张血管平滑肌,抗高血压,抗心绞痛,对心肌缺血的保护作用,治疗外周血管阻塞性疾病,抗哮喘,对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳,尿频、尿急,钾通道开放剂2,钾通道开放剂3,III. 其他抗高血压药,影响肾上腺素能神经递质的药物,作用于毛细小动脉的药物,中枢,2,受体激动剂,阻止囊泡再摄取,利舍平 Reserpine,结构特点：六个不对称碳原子，,整个分子呈左旋性,15、16、20位的H都是顺式，为,型,17位的OCH,3,为型,16、18位的取代基是顺式，为型,3-H差向异构后失效,利舍平 Reserpine,具有弱碱性，,p,K,b,=6.6，溶于醋酸,易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存,具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性,具吲哚生物碱的呈色反应,对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶,Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药1,2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药2,扩张脑血管,3.,中枢,2,受体激动剂,-1,中枢,2,受体激动剂,因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存,在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物,与水合茚三酮反应，显蓝紫色,属中强度降压药,甲基多巴,Methyldopa,3.,中枢,2,受体激动剂,-2,（中枢镇静）,