药物基因组学与个体化治疗和新药研发

,From Switzerland,A Renaissance physician,First physician using chemicals to treat disease,所有药物都有毒性,祖国医学：是药三分毒！,药物不良反应非常严重,!,严重药物不良反应在住院病人中的总发生率,:,%,致死性药物不良反应在住院病人中的总发生率,:,0.32%,引起死亡主要原因第,46,位,医院费用,59%,与药物不良反应有关,20,年来因产生严重药物不良反应被淘汰的上市药,:,4,0,种,总住院人数：5000万/年,因药物不良反应住院人数： 250万/年,严重不良反应人数：50万/年,因药物不良反应死亡人数： 19万/年,中国,美国,Classen DC,JAMA,1997; 277:301-17,Lazarou J, JAMA. 1998;279:1200-5,Need et al. Nature Genetics 37: 671, 2005,ADRs,造成的经济损失惊人！,中国,：,每年因药物不良反应增加医药费,40,亿。,美国,：,1998年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医疗费用就超过了,1000,亿美元。,2000年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费用超过了,1770,亿美元。,英国,：,每年因药物不良反应增加医药费,11,亿英镑。,被撤出市场的药物,适用症,毒性,原因,阿洛司琼（,Alosetron）,肠道综合症,缺血性结肠炎,遗传变异,阿司咪唑（,Astemizole）,变态反应,QT,延长,西立伐他汀（,Cerivastin）,高脂血症,横纹肌溶解,西沙必利（,Cisapride）,胃十二指肠返流,QT,延长,右芬氟拉明（,Dexfenfluramine）,肥胖,肺动脉高压,罗非考昔 (,Rofecoxib, Vioxx),疼痛,心脏猝死,特非那定（,Terfenadine）,变态反应,QT,扭转型室速,地来洛尔（,Dilevalol）,高血压,肝毒性,舍吲哚 (,Sertindole),精神分裂症,QT,扭转型室速,特罗地林（,Terodiline）,尿失禁,扭转型室性心动过速,1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物,由于严重毒性，近年来被,FDA,召回的药物达40余种！,制药企业损失：400亿美元；,药物在部分人中无效和疗效差,恶性肿瘤,老年滞呆,粪尿失禁,丙型肝炎,骨质疏松症,偏头痛（慢性）,风湿性关节炎,偏头痛（急性）,糖尿病,哮喘,心律失常,精神病,抑郁症（,SSRI,）,镇痛（,Cox2,）,有效率（,%,）,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA,，,32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006,受试者人数,血浆浓度,A,种族,药物无效率增高,B,种族,药物毒性率增加,治疗窗,种族间差异,种族内差异,药物反应有种族内和种族间差异,年龄,老年，儿童，新生儿,性别,体重,/,身高,合并症,病程,决定药物反应的因素,器官功能,肝脏,肾脏,心脏,基因型,遗传,环境因素,食物,/,吸烟,/,合并用药,药物反应,基因,环境,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,II,糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,I,糖尿病,苯妥英,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传在药物代谢中的作用,Data from Trevor Nicholls, Oxagen report,2000,.,C C A T T G A C.,.,C C,G,T T G A C.,G G T A A C T G.,G G,C,A A C T G.,A,腺嘌呤,T,胸嘧啶,G,鸟嘌呤,C,胞嘧啶,药物反应差异的生物学基础,:,单核苷酸多态性（,SNP,）,发生频率超过,1%,最常见的遗传变异,1 SNP/300-600bp,5,SNPs,/,基因,C,A,G,C,G,C,A,A,C,T,5,3,染色体,CYP2C9,基因,第,430bp,CYP2C9*1,CYP2C9,*2,T,正常酶活性,低酶活性,细胞,细胞核,染色体,基因,碱基,DNA,分子,9,个外显子,全长,55kb,编码,490,个氨基酸,10,-,占人类遗传变异的,90%,.,C C,A,T T G A C.,.,C C,A,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,T,A A C T G.,.,C C,A,T T G A C.,.,C C,G,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,C,A A C T G.,.,C C,G,T T G A C.,.,C C,G,T T G A C.,G G,C,A A C T G.,G G,C,A A C T G.,wt/wt,野生型纯合子,SNPs,的基因型,X,X,X,wt/mut,野生心型杂合子,mut/mut,突变纯合子,药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应）,-,-,-,-,-,-,-,药物代谢酶基因型,最低有效浓度,最小毒性浓度,血浆药物浓度,慢代谢者,中间代谢者,超快代谢者,口服,40mg,奥美拉唑后的时间 （,h,）,奥美拉唑平均,95%,可信限,(mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,X,X,X,CYP2C19,的基因型和表型,AUC:,/L,1975,：异喹胍多态性,1985,：,PCR,应用,1990,：,CYP2D6,等位基因,X,X,X,Nortriptylline 500mg 100-450mg 10-20mg,（,normal dose,）,Debrisoquin/4-OH-debrisoquin,人 数,PM,IM,IM,UM,CYP2D6,多态性基因型和表型,CYP2D6 genotype,and propafenone,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,UM,EM,IM,PM,33,127,695,1080,18 % Afib,15 % Afib,Dose: 3 x 150 mg / day,Afibplacebo: 33 %,propafenone:16 %,-blockade,CNS-side effects,Propafeneone ng/ml,乙醛脱氢酶基因突变,体（血）内,酒精不能变水,乙醛脱氢酶基因正常,体（血）内,酒精变水,乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,酒精（乙醇）,乙醛 水,为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？,体（血）内,药物适量,0,个突变,体（血）内,药物过少,药物代谢酶,药物 在体内生成代谢产物（药效改变）,体（血）内,药物过多,药物转化过多,1,个突变,药物转化居中,2,个突变,药物转化过少,无效,安全有效,毒性,遗传变异在药物毒性发生中的作用环节,怀镜因素,药物毒性,药物相互作用,遗传变异,靶点,代谢,细胞,转运体,药物,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物毒性,基因组,基因变异,(,基因多态性,),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,遗传变异在药物毒性发生中的作用环节,Case Report,特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁,引起,QT,延长，产生严重心脏毒性，主要是尖端扭转型心动过速，导致,1991,年从市场撤出,发生毒性的个体血浓度显著升高，与,CYP2C19,基因突变相关,Monahan BP et al.,JAMA,1990;264:27882790,Torsades de pointes,尖端扭转型心动过速,特罗地林（,Terodiline,）,Case Report,62,.,男，因肺炎住院,以,“,标准” 剂量的可待因镇咳,发生昏迷,查吗啡血浓度为预期的,20,倍,查,CYP2D6,基因型，为超快代谢者,NEJM, 30 Dec 2004,可待因,O-,去甲基反应,N-,去甲基,结合反应,吗啡,吗啡,-3-,葡萄苷酸结合物,可待因,-6-,葡萄苷酸结合物,去甲可待因,去甲可待因,-6-,葡萄苷酸结合物,CYP2D6,CYP3A4,可待因代谢,TPMT:,硫嘌呤甲基转移酶（,thiopurine methyltransferase,）,XO:,黄嘌呤氧化酶（,xanthine oxidase,）,HGPRT:,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（,hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase,）,TIMP:,磷酸硫肌苷（,6-thioinosine monophosphate,）,MTMP:,甲基硫肌苷,6-S-methyl thioinosine monophosphate,TGN:,硫鸟嘌呤核苷酸（,6-thioguanine nucleotides,）,6-MP:,巯嘌呤（,6-mercaptopurine,）,MeMP:,甲基巯嘌呤（,6-S-methylmercaptopurine,）,6-TU: 硫尿酸,（,6-thiouric acid,）,6-MP,TGN,MeMP,TPMT,6-TU,XO,HGPRT,DNA,TPMT,生物激活途径,解毒途径,TIMP,MTMP,TPMT,(,多种,),酶促进反应步骤,(,嘌呤再利用,),TPMT,在,6-,巯基嘌呤代谢中的作用,TPMT,和生物激活酶均存在于造血细胞,（,hematopoitetic cells,）,; XO,仅存在于肝脏内,TPMT,多态性与,TGN,蓄积量和,6-MP,毒性,1,0,Cumulative incidence,5000,4000,3000,2000,1000,0,Deficient Heterozygote Wild-type,TPMT phenotype,TGN (pmol/810,6,RBC),Deficient,Heterozygote,Wild-type,0 0.5 1 1.5,2,2.5 yr,180 ALL children/ 6-MP 75 mg/m,JNCI 1999; 91: 2001,% with toxicity,100,80,60,40,120,0,Low,High,根据病人,TPMT,基因型选择,6-MP,剂量减少毒性,0,10,20,30,0,500,5000,毒性,毒性,Cellular TGN,常规剂量的,MP,减少,6-MP,剂量,TPMT-,缺损,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*,2, *3A, *3C,Percent,*,1,TPMT Activity,常规剂量,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,TPMT Alleles,ATG,ATG,G238C,ATG,G460A,A719C,ATG,A719C,*,1,*,2,*,3A,*,3C,w/m,: 65%,剂量,m/m,: 6-10%,剂量,急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病,基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案,治愈率在,1960,年代仅为,4%,而现在可达,80%,基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率,Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006,.,个体化治疗使急淋治愈率显著提高,遗传检测确定小儿白血病患者的,DNA,突变,令医生能精确选择适合个体的治疗方案,治愈率,(%),依立替康代谢,依立替康,(,前药,-,无活性,),(,羧酸,),酯酶,SN-38,(,活性,),UGT1A1,(,肝内,),SN-38G,胆汁,(TA),6,TAA,1,2,3,4,5,(TA),7,TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1 activity,SN-38 concentration,6/6 7/7,6/6 7/7,抗癌药依立替康毒性和其代谢酶基因突变,(UGT1A*28),相同临床诊断病人,毒性：,10%,2,个突变,: *28/*28,毒性发生率高：,50%,换药或减量,1,个突变,: wt/*28,毒性发生率居中：,12.5%,换药或减量,0,个突变,: wt/wt,毒性发生率低：,0%,应用常规剂量,异烟肼,(Isoniazid, INH),肼,(Hydrazine,Hz),酰胺酶,(,Amidase),乙酰异烟肼,(Acetyl isoniazid, AcINH,NAT2,泛影葡胺肼,(Diacetyl hydrazine),(,肝,),毒性代谢产物,GST,解 毒,CYP2E1,乙酰肼,(Acetyl hydrazine,AcHz),NAT2,NAT2,酰胺酶,(,amidase),异烟肼代谢,INH-,利福平,(RFP),引起的肝脏毒性与,NAT2,基因型,正常,肝脏毒性,发生率,(%),0,20,40,60,80,100,合计,(n=114),RA,(n=46),SA,(n=15),IA,(n=53),*,*,*,P,卡马西平因引起的,SJS,卡马西平,癫痫性发作,神经痛等神经性疾病,多形糜烂性红斑,(Stevens-Johnson Syndrome,，,SJS),中毒性皮肤溶解坏死,(Toxic Epidermal,Necrolysis, TEN),HLA-B*1502,多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小胞、紫癜、坏死，死亡率,3040%,Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN),国家,/,地区,正常人群中的,HLA-B*1502,(%),CBZ-SJS/TEN,人群的,HLA-B*1502,(,%,),美国,白人,:,0%,;,亚裔,:,4.9%,欧洲,1-2,%,;,爱尔兰,:,0,%,中国,江北汉族,:,1.9%,江南汉族,:,7.1%,台湾,汉人,:,8.6%;,泰人,:,5.7-8.6,%,汉人,:,100,%,香港,14.5%,汉,:,100,%,; 4%,新加坡,中国人,:,5.7%;,马来人,:,12%;,印度人,:,8.3%,马来西亚,马来人,:,15.7%;,中国人,:,5.7% ;,印度人,:,0%,;,缅甸人,:,1%,马来人,:,75,%,;,印度人,:,100,%,泰国,8.5-27.5%,83.3,%,印度尼西亚,16%,印度,孟买,:,1.9%;,坎德仕,: 6%,;,比尔,:,4% ;,旁遮普,: 1%,日本,0.2%,韩国,0.4%,Neurology Asian, 2008; 13, 15-21,亚洲人,HLA-B*1502,和卡马西平所致,SJS/TEN,药物不良反应发生率与突变基因频率相关,5000,不良反应,基因突变频率,发生率,多,态性,与,药物,反应安全性和差异,引起,A,DRs,的药物有,59%,是经由,多态性,药物代谢酶所代谢,7-22%,的,其他,随机选择的药物为多态性药物代谢酶的底物,Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89-99.,Patients,(n=422),CYP2D6*1*10+Arg389Arg,CYP2D6*10*10,+,Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*10+Gly389Arg,CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,Randomized,CYP2D6*1*10+Arg389Arg,CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*10+Gly389Arg,CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,25mg, bid,12w,Conventional,Personalized,125mg, bid,12w,25mg, bid,12w,50mg, bid,12w,14,100,104,14,91,104,HP pts stratified by CYP2D6 &,1,R genotype,BP response to metoprolol in HP pts.,*DBP,P,=0.009 compared with group A.,Efficacy of genotype directed metoprolol monotherapy (B) was significantly higher than conventional therapy (A),Genotype base therapy vs conventional therapy,个体化药物治疗的意义,毒性，但有效,毒性、且无效,无毒性、也无效,安全、有效,相同诊断,相同治疗,相同诊断,个体化治疗,安全有效,当今疾病治疗,观察,诊断,治疗,监控反应,调整方案,观察,诊断,治疗,遗传分析,安全有效,未来疾病治疗,治疗方式的转移,生物标记,检测,药物或代表药,1,CC,趋化因子受体,5(,CCR-5,),1,马拉维若,(,抗逆转录病毒药,),2,EGFR,表达等,1,Panitumab,（,EGFR,单抗）、吉非替尼（大肠癌）,3,Her2/neu,过表达,1,西妥昔单抗,4,费城染色体阳性反应等,1,达沙替尼,b,FDA,批准药品说明书中的遗传变异,要求检测,推荐检测,有报告,生物标记,检测,药物或代表药,5,C,蛋白缺损,(,遗传性或获得性）,2,华法林,6,TPMT,变异,2,硫唑嘌呤,7,UGT1A1,变异,2,伊立替康,8,HLA-B*1502,等位基因,2*,卡马西平,9,尿素循环障碍(,UCD,),2,丙戊酸,10,CYP2C9,突变等,2,华法林,11,Vit K,环氧化还原酶,(VKORC1),变异,2,华法林,12,家族性高脂蛋白血症,LDL,受体缺损或突变,2,阿托伐他汀,13,G6PD,缺损,2,拉布立酶,14,HLA-B*5701,等位基因,2,阿巴卡韦,FDA,批准药品说明书中的遗传变异,2*.,在危险人群中检测,生物标记,检测,药物或代表药,15,C-KIT,表达,3,伊马替尼甲磺酸,16,PML/RAR(,),表达,(,维甲酸受体反应,/,无反应,),3,维甲酸,17,UGT1A1,变异等,3,尼罗替尼,18,CYP2C19,突变,3,伏立康唑,19,CYP2C9,突变,3,塞来昔布,20,CYP2D6,变异,3,托莫西汀,21,CYP2D6,和其他变异,3,盐酸氟西汀,22,第五对染色体长臂间隙基因缺损,3,来那度胺,23,DPD,缺损,3,卡培他滨,24,EGFR,表达,3,埃罗替尼,25,EGFR,表达等,3,吉非替尼 （头颈癌）,26,G6PD,缺损等,3,伯氨喹,27,NAT,变异,3,异烟肼，马利兰,28,费城染色体阳性反应者,3,马利兰,FDA,批准药品说明书中的遗传变异,药品说明书,FDA,确认的与基因多态性,基因,药物（具有相似剂量调整的药物）,CYP2C19,伏立康唑、,奥美拉唑,泮托拉唑,、,艾美拉唑,、,雷贝拉唑,、,地西泮,、,那非那韦,CYP2C9,塞来考昔、华法林,CYP2D6,阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、,托特罗定,、,特比萘芬,、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因,DPYD,卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液,G6PD,拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹,NAT,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺,TPMT,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、,6-,巯基嘌呤,UGT1A1(*28),依立替康,(Irinotecan),VKORC1,华法林,药物基因组学研究平台,个体化用药咨询中心,-,新药研究药物基因组学服务,医生,病人、受试者,咨询中心,接受咨询,(,包括电话,),决定检测项目并送检,解释检测结果的临床意义,治疗方案建议,送检,检测通道,咨询,解释,送检,提供,PGt & PGx,信息,个体化施治,新药研究服务,检测中心,医生、企业,Centers of Clinical Service for PM in China,中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务,SNP,检测项目,检测基因,检测内容,位点,EGRF,信号蛋白,(K-Ras),西妥昔、帕尼疗效预测,Condons 12/13,细胞色素氧化酶,(CYP3A5),免疫抑制药他克莫司起始剂量预测,CYP3A5*3,人类谷胱甘肽,S,转移酶,P1(GSTP1),顺铂、奥沙利铂,药物毒性和疗效预测,GSTP1*B(A342G),葡萄糖醛酸转移酶,(UGT1A1),伊立替康药物毒性预测,UGT1A1*28,UGT1A1*6,胸苷酸合酶,(TYMS),5-,氟尿嘧啶毒性与疗效预测,TYMS_2R/3R,胞苷脱氨基酶,(CDA),吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测,CDA*3,硫代嘌呤甲基转移酶,(TPMT),巯嘌呤、咪唑嘌呤毒性与疗效预测,TPMT*3C,表皮生长因子受体,(EGFR),吉非替尼、埃罗替尼疗效预测,EGFR_I/D,人白细胞抗原,(HLA),卡马西平皮肤,-,粘膜毒性预测,HLA-B* C 1502 /A,细胞色素氧化酶,(CYP2D6),1,受体阻断药疗效与剂量预测,CYP2D6*10,1,肾上腺素受体,(,1-,R),1R_Gly389Arg,细胞色素氧化酶,(CYP2C9),-AT1,受体阻断药疗效与剂量预测,华法令起始剂量及毒性反应预测,VKORC1_1639GA,维生素,K,环氧化物还原酶亚基,1(VKORC1),CYP2C9*3,血管紧张素转化酶,(ACE),ACEI,类药物疗效与剂量预测,ACE_I/D,细胞色素氧化酶,(CYP2C19),氯吡格雷抵抗预测,CYP2C19*2,CYP2C19*3,检测基因,检测内容,位点,乙醛脱氢酶,(ALDH2,),硝酸甘油疗效预测,(,冠心病,),exon 12(GA),细胞色素氧化酶,(CYP1B1),紫杉醇疗效预测,(,乳腺癌,),CYP1B1*3,多药耐药基因,(MDR1),紫杉醇、环孢霉素疗效预测,(,卵巢癌、肝肾移植,),MDR1-G2677T/A,MDR1-CA3435T,MDR1-T1236C,四氢叶酸还原酶,(MTHFR),5-FU,毒性预测,(,卵巢癌,),、疗效预测,(,胃癌,),MTHFR C677T,甲氨蝶呤毒性预测,二氢嘧啶脱氢酶,(DPYD),5-,氟尿嘧啶毒性预测,(,消化道癌,),DPYD*2A,卡培他滨毒性预测,(,复发乳腺癌,),胸苷酸合酶,(TYMS),5-FU,、雷替曲塞,，培美曲塞，诺拉曲塞毒性与疗效预测,TYMS_2R/3R,X,射线修复交叉互补基因,1(XRCC1),铂类：依托泊甙疗效预测,XRCC1(Ar399Gl),细胞色素氧化酶,(CYP2D6),他莫西芬疗效预测,CYP2D6*10,硫酸基转移酶,(SULT1A1),SULT1A1*2,谷胱甘肽硫转移酶,A1(GSTA1),环磷酰胺疗效预测,GSTA1*B,有机阴离子转运蛋白,1B1(SLCO1B1),依立替康毒性预测,多位点,中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务,SNP,检测项目,男性，,56 yr,，高血压病，官员,Metoprolol 20mg bid;,血压和交感兴奋不能控制,基因检测：,1- Gly389Gly,建议：增加,metoprolol,剂量,180%,40mg bid;,血压和交感兴奋得以控制,Case 1,男性，,26 yr,，焦虑症,给以,buspirone,和,Buspar,治疗,基因检测,: CYP2C9: EM,CYP2C19:EM,CYP2D6:IM,建议：以较小剂量开始,Case 2,男性, 64 yr,，肠癌,给药,:,Cetuximab,基因检测,: K-RAS,基因第,12,与,13,密码子突变,建议,:,换药,Case 3,组织结构和管理,参与的国家 （,104,）,确定药物名单和服务方案,规范程序,(,如共同,IRB,知情同意,),周边国家和地区样本收集和分析,整合到公共医疗卫生体系和药业,地区性,PGx,中心,研究支撑,教育和培训,样本处理,基因组分析,促进合作,协调中心,协调研究,建立各个国家特色的知识库,开发和启动培训计划,执行委员会,优化执行过程,指导,整合到国家政策,Pharmacogenetics for Every Nation Initiative,药物基因组学为所有国家服务行动计划,任务和目标,Pharmacogenetics for Every Nation Initiative,在,104,个国家推广药物基因组学知识：教育和培训,帮助上述国家建立符合自己种族特点的个体化药物治疗方案,推动各国政府制定相关政策,收集、分析、建立各国人群的药物基因组学数据库，,为药企发现和开发新药提供药物基因组学服务,建立网络，提供服务,PGENI,地区中心,:,药物基因组学研究和应用方面在国际上有高度信誉的研究中心,PGENI,地区中心,:,地区性中心的任务,研究支撑,教育和培训,样本处理,基因组分析,促进合作,区域辐射,紧密合作单位,医科院阜外医院,(,共建,863,平台,),浙江大学,中山大学,(,共建重大专项平台,),服务市场化推广合同单位,广东华银集团有限公司,湖南邱则有专利战略咨询服务公司,技术服务和推广 辐射基地,华中科技大学生物医药研究院,重庆医科大学生命科学研究院,药物基因组学临床试验合同单位,北京大学第一医院,北京军区总医院,中南大学湘雅医院,皖南医学院弋矶山医院,江西省人民医院,核心依托单位,中南大学,湖南宏灏基因生物科技有限公司,湘雅三医院,湖南安信医药集团,生物芯片国家工程中心湖南中药现代化筛选分中心,PGENI (,亚洲地区中心,),药物基因组学技术服务试验基地,广东丽珠制药,长沙国家生物产业基地,（辖区企业）,科技部药物基因组学创新技术服务平台,服务平台,科技部药物基因组学创新技术服务平台,临床前药物代谢动力学技术平台,天然药物筛选与安全性评价相关药物基因组应用技术平台,新药临床研究与遗传变异相关药物安全性评价关键技术平台,个体化药物治疗基因检测试剂盒研发与临床应用技术平台,重大疾病关联分析与药物基因组学研究技术平台,药物基因组应用技术平台,Chinese Pharmacogenomics,Network,药物靶点发现,药物靶点确证,先导化合物筛选,化合物库筛选,上市,先导化合物优化,临床前研究,临床试验,I/II/III,期,药 物 基 因 组 学,遗 传 药 理 学,基因组学研究,发现、克隆,表型分析（转基因、基因敲除）,确定靶点（疾病模型）,确定先导化合物,评价,ADMET,优化设计,临床前研究,临床研究,选择更多、更好、针对性的靶点,提高临床试验精确性,预测效应和,ADR,针对特殊治疗人群,药物基因组学已全面介入新药研发的全过程,PGt,和,PGx,在药物开发各阶段中的应用,药 物 基 因 组 学,遗 传 药 理 学,发现,开发,药物靶标的鉴定,药物靶标的确证,先导化合物筛选,化合物库筛选,化合物结构优化,临床前研究,临床,I-III,期研究,申报审批,FDA,官员重视药物基因组学在新药研发中的作用,“,Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”,药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究药物基因组学这个全新领域以促进医学发展,。,-Mark McClennan, M.D.,FDA Commissioner Nov, 2003,FDA,与药物基因组学,2002:,提出,PGx,是资料提交的安全港,概念,2003:,发布药企提交资料指导原则草稿,2004:,PG,被确认为,FDA,通向未来的“重要途径”中的关键机会,交叉专业,PG,评估小组组成,.,FDA,受理“自主基因组学数据的提交,(Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)”,2005,设立基因组网站,:,药企指导原则最终规定发布,被撤出市场的药物,适用症,毒性,相关基因突变,阿洛司琼（,Alosetron,）,肠道综合症,缺血性结肠炎,SLC6A4 (,羟色胺转运体,),阿司咪唑（,Astemizole,）,变态反应,QT,延长,CYP2J2,西立伐他汀（,Cerivastin,）,高脂血症,横纹肌溶解,CYP2C8, SLCO1B1 (,阴离子转运体,1B1),西沙必利（,Cisapride,）,胃十二指肠返流,QT,延长,SCN5A (,钠离子通道,亚单位基因,), KCNQ1,右芬氟拉明（,Dexfenfluramine,）,肥胖,肺动脉高压,CYP2D6, BMPR2 (,骨形态发生蛋白,II,型受体,),罗非考昔,(Rofecoxib, Vioxx),疼痛,心脏猝死,UDP-葡萄糖苷酸转移酶: UGT2B7, UGT2B15,特非那定（,Terfenadine,）,变态反应,QT,扭转型室速,KCNQ1(,钾离子通道基因,),地来洛尔（,Dilevalol,）,高血压,肝毒性,UGT (2001, UK),舍吲哚,(Sertindole),精神分裂症,QT,扭转型室速,KCN,(1998, UK),特罗地林（,Terodiline,）,尿失禁,扭转型室性心动过速,CYP2C19 (1991, UK),1990-,基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物,PGx,可避免新药的临床毒性和市场召回,开发费用,(M=,百万美元,),No,PGx:,$324M,With PGx: $245M,54,41,38,160,31,Pre-Clin,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Phase 4,From Oxagen,27,30,48,94,45,PGx,可降低新药研发费用和开发周期,各期临床试验中遗传药理学的应用,Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003,确定新靶点,（,9,）,靶点多态性,（,13,）,ADR,分层研究,（,7,）,PK/PD,分层研究,（,12,）,药物有效性,分层研究,（,9,）,药物作用机制,（,13,）,I,期,II,期,III,期,IV,期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,PGx,在新药研发中的作用,根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的,PK,、治疗效应和安全性,评估药物代谢酶不同基因型,/,表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量,寻找,PK,极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能,对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释,临床试验受试者均应留,DNA,标本以备必须的,PGx,研究,建立已知,DMEs,基因型的受试者库，以备具多态性特征的,DME,特异性底物（试验药物）时用,t,1/2, hr,10,20,30,40,50,地昔帕明,PK,参数,CYP2D6 *6/*9,基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值,不含,CYP2D6 PM (2,无效等位基因,),；,发现一个逸出值者，属,PM,；,具,*6,无效等位基因和酶活性降低的,*9,等位基因；,预期,*9,基因型发生率为,0.4%,EM,PM,35,33,80,14,0,0,中心,1,中心,2,中心,3,受试者例数,CYP2D6,代谢底物多中心,I,期临床试验,100,80,60,40,20,0,任一中心,对,CYP2D6,底物的,耐受性,可能,作出错误结论,任一中心获得的,PK,参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群,CYP2C19,底物,II,期临床试验,病例分布,EM,PM,95,63,80,20,5,7,1,2,3,临床试验中心,受试者例数,120 ,80 ,40 ,0 ,CYP2C19,底物,II,期临床试验,1,2,3,临床试验中心,血浆药物浓度,有效率：,53%,不良反应率：,5%,有效率：,67%,不良反应率：,10%,有效率：,74%,不良反应率：,20%,总不良反应率：,10%,预期发生率：,15%,100-,75-,50-,25-,0-,Project Name,70,76,个批准的药物含有,PGx,信息，如,trastuzumab,(,Herceptin,),仅用于,HER2,蛋白过表达的乳腺癌病人；在带有,CYP2C9,和,VKORC1,基因变异的病人中,Warfarin,的启始剂量应减少；,PGx,数据已经成为,NDA/BLA,申请材料的一部分，只是现在还不是必呈部分,;,PGx,已用于先导化合物筛选的标准；化合物需优化成不主要经高度多态性药物代谢酶的底物,大的制药公司在新药临床试验中已常规收集,PGx,样本,(DNA or RNA),对由,PGx,转化到临床应用有很高的期望,药物基因组学在新药研发中的应用,在药物临床试验中应测试的,CYP,多态性,在,CYP,超家族中已发现数百突变等位基因（,http:/,/,），但很多没有功能意义，也没有阐明发生频率种族差异；,对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能；,应检测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留,DNA,有待日后出现超常病例时可对其进行分析；,确定的原则：常检：,CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,有功能意义；,在大多数种族人群中发生频率高；,与受试药物的代谢途径相关的多态性为必检。,在确定何种多态性要检测时应考虑受试人群的遗传背景。如果是亚洲人，则应特别注意检测,CYP2C19*3,和,CYP2D6*10,，因为它们在亚洲人群中发生率很高。,更具预计性临床试验结果,以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本量的受试者中获得更有针对性的结果,在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验,药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物的开发,临床试验：非个体化,vs,个体化,非个体化临床试验,个体化临床试验,决定用法和剂量,根据平均值决定效应和,ADR,根据病人的药物代谢能力（如,CYP2C9, 2C19. 2D6, 3A,等）优化每一病人的剂量和用法,决定对照样本量,根据样本数及计算方法决定,根据相关遗传信息可选择合适样本量， 反应率也可提高,不良事件风险,不明不良事件发生风险,可根据致不良事件的基因信息和减少剂量避免不良事件发生,医疗费用,因无反应者用药而提高费用,可减少，因预先排除预计无反应个体而能减少对照样本数（药物进入市场后不用于无效个体）,临床试验费用,正常花费,因为遗传分析会暂时增加费用,受试者征集难度,必须征得受试者,还必须征得受试者对遗传信息的同意,