药物化学第三章药物结构与生物活性

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物化学,第三章,药物的结构和生物活性,Structure- Activity Relationships of Drugs,本章主要内容,第一节 药物的结构与活性的关系,影响药物到达作用部位的因素,药物-受体的相互作用对药效的影响,第二节 定量构效关系,第三节 计算机辅助药物设计 CADD,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,可被吸收的药物,药物利用度,吸收、转运、分布、代谢、排 泄,可产生作用的药物,生物利用度,药物与靶点相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相, 1.,药物的结构与活性的关系,Structure- Activity Relationships of Drugs,结构非特异性药物:,活性取决于药物分子的,各种理化性质,药物作用与,化学结构关系不密切,药物结构有所改变，活性并无大的变化,结构特异性药物:,靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关,活性与,化学结构,的关系密切,药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。,大多数药物属于,结构特异性药物,，是药物研究的重点。,一、影响药物活性的主要因素,决定药物发挥药效的两个决定因素：,药物在作用部位,达到有效浓度,药物与受体的,作用强度（亲和力）,影响药物到达作用部位的因素,(,理化性质,),药物,-,受体间相互作用,的影响,药效团,早期：在相同作用类型的药物中可发现,化学结构相同的部分,-药效团,广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象,二、药物的理化性质对活性的影响,药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。,药代,动力学性质,(吸收、转运、分布、代谢、排泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。,药代动力学性质由,药物理化性质,决定。,药物理化性质主要有,溶解度,分配系数,解离度,氧化还原势,热力学性质,光谱性质,1.溶解度、分配系数对药效的影响,脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平衡时的物质的量浓度C,org,和C,w,之比，常用其对数lgP表示。,评价药物亲脂性或亲水性大小的标准,分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位。,分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配系数取决于它们的化学结构。,1.溶解度、分配系数对药效的影响,亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、羧基、氨基等),亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等,中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障，适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活性，巴比妥药物lgP在2.0左右。,麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般lgP值越大，麻醉作用越强,药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子化程度有关。容易离子化的药物可增加其水溶性。,很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中可部分解离,解离形式存在离子型，水溶性的易于转运,非解离形式分子型，脂溶性的易于吸收,解离度由,化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定,药物发挥作用应有适当的解离度,药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收,离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运,预测药物离子化程度,弱酸性药物,弱碱性药物,K,a,=,H,+,A,-,HA,pK,a,=,pH,-log,A,-,HA,10,pH-pKa,=,A,-,HA,pH=pK,a,HA=A,-,K,a,=,H,+,B,BH,+,pK,a,=,pH,-log,B,BH,+,10,pKa-pH,=,BH,+,B,解离型,非解离型,pH=pK,a,BH,+,=B,HA,H,+,K,a,+,A,-,BH,+,H,+,K,a,+,B,解离型,非解离型,pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,弱酸性药物,在酸性的胃,(pH=1),中几乎不解离，,99%,呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。,弱碱性药物,在胃中,几乎100%,呈离子型，无法吸收，易在肠道,(pH=7-8),中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）,碱性极弱的药物,（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。,强碱性药物,胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入神经系统。,解离度对药物活性的影响,5,三、药物和受体间的相互作用对药效的影响,受体：,位于细胞膜或细胞内能识别相应,化学信使,并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质,。,影响药物与受体相互作用的因素有很多,药物受体的结合方式,药物结构中的各官能团,药物分子的电荷分布,药物分子的构型、构象等立体因素,受体学说,药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。,不可逆结合：,共价键,可逆结合：非共价键,离子键,氢键,离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力),范德华力(色散力),疏水键,电荷转移复合物,金属离子络合物,离子键,指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，因,静电引力,而产生的电性作用,(ionic bond, ion-ion bond),(electrostatic interaction),偶极-偶极作用,当药物分子中存在电负性的、O、S等原子时，由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均匀，形成偶极。该,偶极,和另一个,偶极,产生相互静电作用，则称为偶极-偶极键。,(dipole-dipole interaction),(electrostatic interaction),范德华力,指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用，非极性分子中电子运动产生的,暂时偶极,间的极弱引力，也称为色散力。,(Van der Waals force, VDW),疏水键,当药物非极性部分不溶于水，水分子在药物非极性分子结构的外周有序的排列,当药物和受体的非极性基团(亲脂部分)相互接近，在两个非极性区之间的水分子有秩序状态减少，导致系统的能量降低，使两个非极性部分的结合更稳定，这种结合成为疏水键或疏水作用.,(Hydrophobic bond),氢键,(Hydrogen bond),药物与水形成氢键，可增加药物的水溶解度。,当药物分子内或分子间形成氢键时，则在水中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增加。,电荷转移复合物：又称电荷迁移复合物，是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子键，也不同于共价键，键能较低。,金属离子络合物：是由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体组成。,铂金属络合物,抗肿瘤药物,体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N络合，破坏了核苷酸链上的碱基配对，使肿瘤细胞DNA的复制停止。,药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作用部位越多，作用力越强而药物活性较好。,当,药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。,1.烃基 ：,引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数(一个CH,2,-lgP增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。,2.卤素,卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。,3.羟基和巯基,引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。,4.醚和硫醚,醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物易于通过生物膜。,5.磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入对活性影响不大，增加药物的亲水性和溶解度。,羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小，成盐可增加水溶性。,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和转运。酯类药物常为延长作用时间而设计前药。,6.氨基和酰胺：,在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结合。伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于极性大，不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经副作用。,受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物分子亦之。,药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。,抗菌药环丙沙星,斯帕沙星,(活性增加16倍),4,4、立体因素对药效的影响,药物的立体因素对药效有较大影响,主要包括:,药物分子中官能团的距离对活性的影响,由于药物构型和构象不同而形成的几何异构,光学异构和构象异构对药物活性的影响,(,1)药物,分子中官能团的距离对活性的影响,药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。,（2）几何异构对药效的影响,产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内,旋转受到限制,几何异构体的理化性质和生理活性都有,较大的差异,顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍,顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近,一个有活性，一个没有活性,(氯霉素),（3） 对映异构对活性的影响,具有相同的类型的活性，但活性强度有显著差别（ 异丙肾上腺素）,（3） 对映异构对活性的影响,R-肾上腺素的活性是其异构体S-肾上腺素的45倍,不同对映异构体产生不同类型的生物活性（氯胺酮）,（3） 对映异构对活性的影响,S-氯胺酮具有麻醉作用,R-异构体产生噩梦的幻觉副作用,两个对映异构体产生相同和相等的生物活性和强度（氯喹）,两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁胺）,（3） 对映异构对活性的影响,多巴酚丁胺的左旋体可以激动,1受体，产生血管收缩副作用,其,右旋体却拮抗,1受体,（,4）构象异构体对活性的影响,药物的能量最低构象称为优势构象,受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的药物构象成为,药效构象，,只有能为受体识别并与受体结构互补的构象。,构型、构象有何区别？,优势构象=药效构象？,相同一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。,只有特异性的优势构象才能产生最大活性：构象不同，产生生物活性的的强弱不同。,倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。,等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。,根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置，,设计了芳维酸、丁羟胺酸。,比较丁羟胺酸和维甲酸的,分子长度，形状和空间走向,，发现二者具有,相似的药效构象,，故产生,相似的药理作用,，这种构象称为等效构象。, 2.,二维定量构效关系,2D-Quantitative Structure-Activity Relationships,定量构效关系,(QSAR),选择一定的数学模型，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。,数学函数式,表示同类药物结构变化后活性的变化,第二节 定量构效关系,定量构效关系的建立,1964年Hansch和藤田开创Hansch分析法,以热力学为基础，应用化合物的疏水参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与活性的构效关系。,Free-Wilson方法,用数学加和模型表达,药物的结构特征，分析其定量构效关系。,Kier分子连接性方法,根据拓扑学原理用分子连接性指数作为化合物结构的参数。,共同特点：应用一定的数学模式，以药物分子的各种结构参数，对药物分子的化学结构与生物活性的关系进行定量分析。,定量构效关系,试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系,生物效应 =,f,（结构性质）,Hansch分析法,Hansch分析法结构参数物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测化合物活性，应用最广泛。,药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性。,疏水性参数(Lipophilicity parameters): lgP,电性参数(Electronic parameters):,立体参数(Steric parameters ):Es,log（1/,C,）=K1（log,P,）,2,+K2 log,P,+K3,+K4,E,S,+K5,log（1/,C,）=K1,2,+K,2,+K3,+K4,E,S,+K5,或者,log（1/,C,）=a,2,+b,+c,+d,E,S,+K,Hansch分析法的一般操作过程,从先导化合物出发，设计并合成首批化合物,用可靠的定量方法测活性,确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数,用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程,用所得的方程，定量地设计第二批化合物，并预测活性。,Hansch方程除了定量研究构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系。, 3.,三维定量构效关系与计算机辅助药物设计,3D-QSAR and Computer-Aided Drug Design,三维定量构效关系 3D-QSAR,以药物分子和受体分子的,三维结构特征,为基础，分析,结构与生物活性,间的定量关系。,计算机辅助药物设计 CADD,以药物作用,靶点,的,三维结构,为基础，运用计算机分析图形模拟技术进行药物设计，大大加速了发现先导化合物的速度。,利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物科学、计算机图形学和信息科学等学科融汇结合，进行合理药物设计,由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系,设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成,将药物-受体作用可视化,计算机辅助药物设计 CADD,CADD,直接药物设计,间接药物设计,基于机制的药物设计MBDD,基于结构的药物设计SBDD,1.基于受体结构的药物设计直接法,用于受体的蛋白三维晶体结构已知的情况下,基于小分子的药物设计则相反,1.基于受体结构的药物设计直接法,分子对接（Docking),指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产生相互作用的过程。,分子对接的理论基础,药物分子产生药效，需要与靶分子充分接近，并采取合适的取向，在必要的部位相互匹配。药物与受体的互补性包括立体的互补、电性的互补和疏水性的互补。,大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。,分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的相对位置、取向和特定的构象，作为设计新药的基础。,常用软件：DOCK AUTODOCK FIexX,例：沙奎那韦（HIV-PR抑制剂）,分子对接,51,1.基于受体结构的药物设计直接法,从头设计法（全新药物设计,de novo,Drug Design,）,从分析受体蛋白结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸残基的结构特征，得到受体和配体结合时的作用特点，按照这些特点，从一个片段开始，生长出,新的结构,。,基本流程,基本方法,从头设计法,定义配体活性位点,产生配体片段、分子,配体分子打分,合成，活性测定,先导化合物,自动模板定位法 (molecular template-directed),生长法,原子生长法,(atom build),碎片生长法,(fragment build),连接法,受体活性口袋,碎片连接法(linked-fragment approach),位点连接法(site point connection),碎片连接法,碎片生长法,二、基于小分子的药物设计间接法,目前间接药物设计最常用的传统方法,以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律。,在缺少靶点结构的情况下，从已知有活性小分子配体结构出发，设计新颖的化合物结构，保持活性，提高药效，进而获得专利， 这是基于小分子配体的药物设计（Ligand-Based Drug Design）所要解决的核心问题。,二、基于小分子的药物设计间接法,间接药物设计方法,药效团模型法,分子形状分析法,距离几何学方法,比较分子场分析法,药效团模型法,研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以药效团为基础设计新的化合物,。,基本步骤,选择一组活性化合物，作为训练集,构象分析。 分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象及合理的其他构象。,将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。,选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理的修正。,用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物，并预测新化合物的活性。,软件：DISCO、CATALYST,基于小分子的药物设计间接法,已知活性化合物,三维结构分析,3D-QSAR,优化结构,优化,药效基团,虚拟受体,先导化合物,购买或合成,活性测定,候选药物,优化,搜寻,分子形状分析法,研究思路是认为药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，药物活性与这些形状对受体的活性部位,(空穴)的适应能力有关,。,基本步骤,计算各药物分子的优势构象,将分子构象进行叠合，一般以活性最强者为模板，其他分子与其合理叠合。,求出分子形状参数：重叠长度L,0,、重叠面积S,0,、重叠体积V,0,。,分子形状参数进行QSAR计算，建立QSAR 模型。,最后分析受体活性部位形状，并根据这些参数设计新的化合物。,距离几何学法,Cipper在1979年提出的一个3D-QSAR方法。,方法认为药物与受体的相互作用是通过药物的活性基团与受体受点直接作用产生的，其强弱与药物与受点的结合能大小,有关,。,基本步骤,定义药物与受体可能的作用位点,选择合理的受体结合点分布模型，建立药物活性基团和受体结合点类型相关的能量参数。,构造所研究药物的3D模型，选择药物的优势构象，再求出各原子间距离的矩阵，用若干个矩阵表示整个分子的模型。,分子形状参数进行QSAR计算，建立QSAR 模型。,根据活性最高的药物构象，设计一些空的结合位点，再根据活性最低的构象，设计一些实的结合位点，从距离矩阵的上下限出发，寻找药物基团与受体结合点的模型。,比较分子场分析,法CoMFA,Carmer在1988年提出。,理论基础是当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静电作用、疏水作用和范德华力等非共价键作用。分子与受体间的这些力场有某种相似性，活性与力场的大小及方向,有关,。,采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变量，用数学方法建立化合物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。,用分子力场模型描述受体与配体结合的理化环境，设计新药并预测活性。简单来说就是分子场研究药物与受体间的相互作用。,比较分子场分析法,CoMFA,基本步骤,逐一建造各化合物，进行结构优化，研究药物的优势构象，并计算各原子的电荷密度。,按照合理的叠加规则，把优势构象重叠在一个能包含全部化合物的空间网格上。,根据化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针，在空间网格中移动，测定探针与化合物的作用能。所选择的探针，取决于被考察的力场的特征。,探针每移动一个步长，计算其在空间网格上与各原子的相互作用能量，包括立体能和静电能。,建立等高线，用不同颜色表达化合物立体和电性选择对活性的影响。,比较分子场分析法,CoMFA,本章要求,理解药物的理化性质对活性的影响,掌握结构非特异性药物、结构特异性药物、药效团,熟悉药物-受体结合方式及对药效的影响,熟悉药物立体异构体对药效的影响,了解定量构效关系的概念、计算机辅助药物设计的方法。,Thank You !,