激素耐药型肾病综合征治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,激素耐药型肾病综合征的治疗,易著文,SRNS,的定义,国内儿肾界以泼尼松治疗8周后尿蛋白仍为阳性，作为,SRNS,的判断标准；,ISKDC,则以泼尼松60,mg/m,2,.d，,分次口服4周，继以泼尼松40,mg/m,2,，,间断用药4周后尿蛋白仍为阳性，作为判断,SRNS,的标准；,尼尔逊儿科学教材以泼尼松,，,分次服用4周，尿蛋白仍为阳性，作为,SRNS,的判断标准。,准确的诊断是判断疾病状况和采取合适治疗的先决条件，尽早采取恰当的治疗将决定疾病的预后。上述评判标准究竟哪种更加科学，目前难于评述，但至少存在两点不足，一是诊断周期长，耗时48周，不利于及时控制病情；二是不必要的每日足量激素的使用和伴随的药物毒副作用。,SRNS,发病机制,糖皮质激素受体与肾病综合征激素耐药,糖皮质激素的代谢因素与肾病综合征激素耐药,单基因突变与肾病综合征激素耐药,免疫因素与肾病综合征激素耐药,脂类因素与肾病综合征激素耐药,肾素血管紧张素系统与肾病综合征激素耐药,甲状腺功能与肾病综合征激素耐药,肾小管间质损害与肾病综合征激素耐药,尿蛋白组学研究与肾病综合征激素耐药,以上从不同侧面研究探讨了,SRNS,患儿体内细胞生物学和分子生物学特性，为早期诊断激素耐药型肾病作了有益的探索。但如何从复杂纷纭中寻找激素耐药型肾病综合征的分子标志（基因标志物或蛋白质标志物）仍是今后研究的方向。随着基因组、尤其是蛋白质组技术的日趋成熟，基因芯片和蛋白质组技术的临床应用，借助二维电泳、质谱分析和计算机软件等技术，通过对蛋白质进行动态和对比分析，有望在不久的将来发现,SRNS,患儿体内特异性的分子标志物，并用于临床早期诊断,SRNS。,SRNS,肾脏病理改变,在肾病综合征，,5%,15%,的,MCD,、,95%,的,MN,、,50%,的,FSGS,、,80%,100%,的,MPGN,、,100%,的,FGN,以及,50%,的,MsPGN(,包括,IgA,肾病,),表现为激素抵抗型。,当临床表现为,SRNS，,需及时行肾活检了解病理改变。据,ISKDC,报告，局灶节段性肾小球肾炎（,FSGS）,是,SRNS,的主要病理类型，其次为膜增殖型肾小球肾炎（,MPGN），,而微小病变（,MCNS）,虽绝大多数对激素敏感，但仍报道有7%-30%为,SRNS。,系膜增生性肾炎（,MsPGN）,也有一定比例，合并,IgM,沉积的,MCNS,者易表现为,SRNS。,SRNS,的治疗,由于高质量的随机对照研究少，较多材料来源于回顾性分析、以及资料的随访时间不够，难以评价进入慢性阶段的情况等因素，对,SRNS,的治疗评价一直是临床的棘手问题，而且，难治性水肿，继发感染，高脂血症，栓塞等也成为影响,SRNS,预后的重要方面。,去除病因,肾活检明确病理改变,调整激素用药方案,加用或换用免疫抑制剂,消除慢性进展的因素,（如蛋白尿、高血压、高血脂、高凝状态、感染等）,SRNS,的治疗原则,调整激素的剂量和疗程,加大泼尼松剂量和延长疗程,糖皮质激素治疗,(2)更换激素制剂,mgDXM=5mg,泼尼松,康宁克通,A:0.6-1mg/kg,第一年每月肌注一次,第二年每2月肌注一次,疗程2年,应积极防治感染和可能发生的骨质疏松症,阿赛松:4,mg=,泼尼松5,mg,肝功能受损时改泼尼松为泼尼松龙,(3)激素冲击治疗,甲基泼尼松龙:15-30,mg/kgd(1g/d),连用3天,必要时隔1-2周再用1-2疗程,(4)病理为,FSGS,的,NS,耐激素者的治疗,甲基泼尼松龙:1,g/m,2,(30mg/kg),第1-2周,隔日一次,共6次,第3-10周,每周1次,共8次,第11-18周,每2周一次,共4次,第19-52周,每月一次,第53-78周,每两月一次,从第三周起隔日服泼尼松2,mg/kg,总疗程一年半,ANTI3,TCR,CD3,CD4/8,CD45RB,LPA-1,ICAM1,Anti-IL-2R,toxicity,monoclone,T cell,IL-2R,Cytokine synthesizing,Antigen activating,Drugs,Other,treatment,Steroid,CTLA-4-Fc,fusion protein,CsA,FK506,steroid,IL-2 efficacy,DNA synthesizing enzyme,mitosis,CTX,X ray,6-,MP,MTX,MMF,Treatment with immune inhibitor,G,0,G,0,G,1,S,G2/M,G,0/1,rapamycin,免疫抑制剂治疗,1.,环磷酰胺,CTX,口服,2.,环磷酰胺冲击治疗,3.,苯丁酸氮芥,4.,6-,硫鸟嘌呤(6-,TG),5.,硫唑嘌呤(6-,MP),6.,环孢霉素,A,7.,藤霉素(,FK506),8.,霉酚酸酯(,MMF),9.,雷公藤多甙,10.,雷帕霉素,免疫抑制剂治疗,环磷酰胺,CTX 2.5mg/kgd,分三次,口服 8-12周.(累积量200-250,mg/kg),2.环磷酰胺冲击治疗：,8-12,mg(kgd)，,连续2,d,两周重复一次。,亦可750,mgm,2,，,每月1次。,累积量250,mg/kg,环磷酰胺治疗儿童肾病综合征随机对照试验的系统评价（北京儿童医院）,研究发现：在治疗后,0,到,6,个月，,6,个月到,1,年的阶段里，应用环磷酰胺联合激素治疗，患儿复发率有明显降低，治疗后,1,年到,2,年无资料显示环磷酰胺比单用激素治疗复发率更低。环磷酰胺联合激素治疗激素抵抗,NS,患儿与单独使用激素相比，治疗,1,年后的总缓解率基本相等。现有的最佳临床证据支持环磷酰胺静脉给药比口服给药治疗后缓解率更高，累积剂量更小，更安全、对性腺损害小。,3. 苯丁酸氮芥,mg/kgd,分三次口服,疗程,8周,总量10,mg/kg,4. 6-,硫鸟嘌呤(6-,TG),1.5mg/kgd,疗程一年,5. 硫唑嘌呤(6-,MP),1.5-3mg/kgd,分二次口服,疗,程3-6个月,A,6-8mg/kgd,或100-150,mg/m,2,7.,藤霉素(,FK506),0.15mg/kgd,分两次口服,渐减至控制蛋白尿,疗程至少三个月,8.霉酚酸酯(,MMF),20-30mg/kgd,g/d,疗程不少于12月.,联合免疫抑制剂治疗的方案,两联治疗：,可以减少激素用量及毒副作用，常常在激素作用不完全、副作用大的情况下联合使用，并可将激素减少至1,mg/kg.d,然后逐渐减量维持。,1,糖皮质激素,+,CTX,Banfi,等研究单用糖皮质激素治疗肾病综合征复发率为55%，加用,CTX,后复发率为18 %。上海儿童医院对,FSGS,而激素耐药或依赖的肾病综合征患儿予,CTX,冲击治疗，初8周服泼尼松1,mg/kg，,以后改为1,mg/kg,隔日顿服，缓解率明显高于单用泼尼松组，缓解时间也明显延长。国内统计报道口服,CTX+,泼尼松联合治疗难治性肾病综合征有效率为,49.1%,，单用泼尼松组为,16.2%,。应用,CTX,冲击治疗原发性肾病综合征的有效率为,76%,，口服治疗的有效率为,59%,。,2,糖皮质激素,+,CsA,有研究报道93例激素依赖肾病使用糖皮质激素,CsA,治疗的有效率为89，另一个研究使用糖皮质激素,CsA,治疗儿童激素依赖性肾病年停用后54患者持续缓解。对于微小病变肾病使用糖皮质激素,CsA,治疗缓解率高达84,.5%,。,1995年美国加拿大等14个单位的随机对照研究，以激素加用或不加用,CsA,治疗,FSGS,，,6,个月完全缓解者,CsA,组为12，对照组为，部分缓解者两组分别为70和20，国内有报道治疗,11,例激素耐药,FSGS12,月，总有效率为,91%,。,对于,MsPGN,，,Noyan,治疗,6,例,MsPGN,，,3,例病理有改善；,Hamed,采用,CsA,治疗,22,例原发性肾病综合征，,5,例无效者,3,例为,MsPGN,。,CsA,治疗,MsPGN,效果有待进一步观察。但国内李学旺报道,9,例,MsPGN,采用,CsA,治疗完全缓解,3,例，部分缓解,5,例，,1,例无效，延长用药至,11,个月均取得效果。,CsA,治疗膜性肾病的报道不多，有初步报道,CsA,能暂时减少蛋白尿和减慢肾脏病的进展，但停药后易复发。,建议,CsA,治疗的初始剂量为4,6,mg/kg.d,分2次口服，一周后监测血药浓度，使血药谷浓度（,C0）,维持在100200,ng/ml。CsA,的主要副作用是肾间质纤维化、肝损害、高血压、胃肠道反应、高尿酸血症、痛风、血糖升高、牙龈增生、多毛等。所以，对于肾功能不全、严重高血压或有明显肾间质小管损伤者，应慎用。长期使用应注意监测肝肾功能及血药浓度。,3糖皮质,激素+,MMF,年,Briggs,等采用,MMF,治疗例激素抵抗性,FSGS,取得明显疗效，部分病例可持续缓解，且无明显不良反应。我院采用激素+,MMF,治疗儿童频复发肾病也取得较好的疗效，完全缓解62.2%，部分缓解18.9%，其中以微小病变型和增生型肾炎疗效为佳，,FSGS,疗效不佳。儿童剂量20,30,mg/kg.d，612,月为一疗程。副作用较少见，主要有感染增多、消化道症状，偶有白细胞减少、肝功能异常及皮疹。,4糖皮质,激素+,FK506,1993年,McCauley,报道应用,FK506,治疗4例激素抵抗性,FSGS，2,例缓解，2例蛋白尿减轻，缓解者均为,CTX,耐药。国内夏正坤也采用,FK506,治疗难治性肾病12例也取得较好疗效，完全缓解8例，部分缓解3例。,FK506mg/kg.d，,分两次，用药中应监测血药浓度，使血药浓度维持在610,ng/ml。,因为,FK506,个体代谢差异很大，所以维持有效浓度的剂量差异也较大。,主要副作用有肾毒性、胃肠道反应、高血糖、高血压、高血脂、感染增加、淋巴细胞增生性疾病等。,5糖皮质,激素+,RAPA,它与,CsA、FK506、MMF,有协同作用，可减少,CsA,的毒副作用，免疫抑制效果强于,CsA,及,FK506，,副作用较小。主要副作用为高脂血症、血栓倾向、肾小管毒性、低钾、低磷血症、血小板、白细胞减少。目前尚无应用于肾小球疾病的研究报道。,6,糖皮质,激素+咪唑拉滨(,Mizoribine,MZR),MZR,为一种咪唑核苷，它是磷酸腺苷脱氢酶抑制剂，磷酸化的,MZR,通过抑制,IMPDH,和,GMP,合成酶，抑制,GMP,合成，从而选择抑制,T、B,淋巴细胞增殖，抑制细胞免疫及体液免疫。其免疫抑制优于硫唑嘌呤，并不损伤正常细胞，因此，该药较为安全有效。,Kaneko,等报道,MZR,治疗儿童,IgA,肾病，可使病理改善，降低血尿和蛋白尿。,Nagaoka,予5,mg/kg,的,MZR,治疗频复发肾病也获得较好疗效。联合使用,CsA,和甲基泼尼松龙效果更佳。,7,糖皮质,激素+嵌合体性单克隆抗体（,Simulect, Basilixinmab, Daclizumab）,嵌合体性单克隆抗体是一种高选择性抗,CD25,单克隆抗体，能有效封闭,IL-2R，,抑制,IL-2,介导的,T,细胞激活与增殖反应，发挥免疫抑制作用。主要用于抑制肾移植的急性排异反应，尚无应用于肾小球疾病的报道。,8,糖皮质,激素+其他如硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、雷公藤多甙,能减少激素耐药性肾病综合征复发。,三联治疗：,为移植后的免疫抑制方案，较少用于肾小球疾病，尚无使用的报道。但在两联治疗无效情况下可考虑使用，需密切观察毒副作用，定期监测血药浓度。,1,糖皮质,激素+,CsA+MMF,或硫唑嘌呤；,2,糖皮质,激素+,FK506 +MMF,或硫唑嘌呤；,3,糖皮质,激素+,CsA+RAPA。,RAPA,可能可使,CsA,和,糖皮质,激素的用量大大减少。,SRNS-MCNS,病例报道中发现，,70%,对加用口服,CTX 8-12,周疗程的治疗可达缓解，较单用激素效果好，静脉,CTX,冲击还可达,82.4%,的完全缓解率。,CyA,的治疗据报道仅有,56%,的缓解率。,随机对照试验显示,CsA,在,SRNS-MCNS,的作用,，,其完全缓解率约,50%,，,然而,，,由于例数较少,，,未有统计学意义。早在,1974,年即明确口服,CTX,较单用泼尼松效果好，但缓解率分别报道在,18.7%-70%,，可能与疗程,8,周或,12,周有关。此外，静脉,CTX,冲击治疗较口服,CTX,效果更优。,循证推荐,SRNS-MCNS,的治疗方案，,根据病例分析和有限的随机对照试验，尚无特优方案，口服,CTX 12,周的方案为,4,级，,CsA,方案也为,4,级。达,2,级的治疗方案推荐为静脉,CTX,冲击治疗，每月一次，共,6,次。,治疗,证据水平,等级,推荐,口服,CTX,（,12,周）,4,D,可能有效，,RCT,的例数较少,CsA,4,D,可能有效，,RCT,未显示有效,静脉,CTX,（,每月,1,次共,6,个月）,2,B,比口服好,静脉甲强龙（,3-6,个月）,5,D,可能有效,循证推荐,SRNS-MCNS,的治疗方案,SRNS-FSGS,FSGS,是导致儿童慢性肾功能衰竭的最主要的获得性肾脏疾病。约,25%-30%,的,FSGS,儿童在起病,5,年后发展到慢性肾衰，而最初是否对免疫抑制剂有效对其预后影响很大，,YAP,等报道：在,SRNS-FSGS,中，对免疫抑制剂有效者，,5,年生存率达,80%,，而无效者仅,35%,。因而，理想的免疫抑制剂选择甚为重要。,病例分析,获得,资料的治疗疗程差别较大,，口服,CTX,的效果较差，仅,36%,有好转，,其中,12.5%,完全缓解。,据报道，,CsA,对至少,57%,的病人有改善,，,其中,36%,完全缓解。在那些起初用过烷化剂如,CTX,冲击或苯丁酸氮芥的病例中，总体的效果较好，约,46%,可达完全缓解。,Ingulli,等报道发现，,CTX,冲击无效者应用,CsA,后与对照组相比，,SRNS,的预后有明显改善，在长达,5,年的随访后，仅,30%,发展到慢性肾功能不全，与以往,80%,发展慢性肾功能不全的资料相比，有显著意义。,Mendoza,提出大剂量,甲基强的松龙冲击继用强的松和烷化剂的方案，此后，相继有类似方案的探讨，,其中最大样本的报道为,Hari,，,65,例,SRNS,应用,甲基强的松龙冲击继用强的松和烷化剂，,1,年的治疗后，至少,60%,有明显改善,，,43%,获完全缓解。,新型药物中，如,MMF,的治疗报道，,11,例,SRNS-FSGS,病人中，,46%,获完全缓解，其余达部分缓解，对,MMF,，,FK506,等作用还需进一步观察，,多中心的随机对照试验来评估其在,SRNS,的潜在作用十分必要。,治疗,证据水平,等级,推荐,口服,CTX,（,12,周）,1,A,无效,CsA,（,至少,6,个月）,1,A,有效,静脉甲强龙加烷化剂,（,6,个月,-1,年）,4,D,可能有效,静脉,CTX,（,每月,1,次共,6,个月）,4,D,可能有效,MMF,6,D,病例报道,FK506,6,D,病例报道,血浆置换,6,D,个别报道,大剂量,ACEI,3,C,降低蛋白尿有作用,循证推荐,SRNS-FSGS,的治疗方案,抗凝及纤溶药物治疗,1.肝素钠 1,mg/kgd,静脉点滴,Qd,2-4,周1疗程,U/kg,12h/,次,疗程半年,3.低分子肝素钙(,LMWH),4.,尿激酶促纤溶疗法 3-6万,U/d,1-2,周为一疗程,5.川芎嗪 4,mg/kg,Qd,1,个月一疗程,6.口服抗凝药,顽固性水肿的治疗,限盐、速尿联合噻嗪类或保钾利尿剂以及白蛋白的应用等。,超滤或净化技术,综合性的,治疗措施,无效,肾病综合征水肿的治疗证据,纳入标准,1.,研究类型：有关肾病水肿的临床治疗研究的随机对照试验,(RCTs),，无论是否隐藏或采用盲法；,2.,诊断标准：成人原发性,NS,标准按照肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论会制定的关于原发性肾病综合征的诊断标准。,儿童原发性,NS,诊断标准：符合,2000,全国儿科肾病学组小儿原发性肾病综合征诊断标准。,1.,叶任高,陈裕盛,方敬爱,.,肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要,.,中国中西医结合肾病杂志,.2003,4(6):355-357.,2.,杨霁云,陈述枚,姚勇,等,.,小儿肾小球疾病分类、诊断及治疗,.,中华儿科杂志,.2001,39(12):746-748.,肾病综合征水肿的治疗证据,排除标准：研究对象伴有其它脏器疾病者；非临床研究的；,RCTs,随访载止时资料不明确，即体重减轻、尿量及水肿消退等数据未阐明者。,肾病综合征水肿的治疗证据,结果,初检出有关文献,113,篇，其中中文,60,篇，英文,53,篇。病例回顾性分析所占比例较大，仅,12,篇为,RCTs,。国内,10,篇,RCTs,均为低质量研究，国外,2,篇,RCTs,病例数少，且观察指标不统一 。,肾病综合征水肿的治疗证据,表,1,国内外关于肾病水肿治疗文献分析,文献数 病例回顾性分析 自身对照研究,RCT,其它,中文,60 38 1 10 11,外文,53 29 4 2 18,肾病综合征水肿的治疗证据,白蛋白联合利尿剂治疗肾病水肿：认为白蛋白联合利尿剂治疗肾病水肿有效的文献共,3,篇，其中,RCT1,篇；不主张使用白蛋白者也有,3,篇，其中,RCT2,篇；而认为白蛋白联合利尿剂与右旋糖酐联合利尿剂效果等同者,1,篇。,肾病综合征水肿的治疗证据,联合应用利尿剂：共有,8,篇报道，有甘露醇联合速尿、丁尿酸联合速尿、噻嗪类联合袢利尿剂等多种组合形式，均认为联合应用利尿剂可促进水肿的消退、体重的减轻，而且对于袢利尿剂抵抗者有效。,肾病综合征水肿的治疗证据,低分子右旋糖酐联合速尿治疗肾病水肿， 应用低右联合速尿治疗肾病水肿共,6,篇，其中符合纳入标准的,RCTs,仅,3,篇，且均为中文文献，其,Meta,分析结果如图。,张曦,等,. 200,例肾病综合征并严重水肿患者的治疗探讨,.,大理医学院学报,1999,8(2):17-18.,杨岳,.,低右治疗难治性肾病综合征顽固性水肿的观察,.,川北医学院学报, 2000,15(2):64.,陈秋牛,等,.,低分子右旋糖酐加小剂量肝素治疗肾病综合征低蛋白水肿,115,例疗效观察,.,中国现代医学杂志,.2003,13(2):84-85.,肾病综合征水肿的治疗证据,低分子右旋糖酐治疗肾病水肿的,Meta,分析,利尿剂的应用,原,则,根据心率、血压、,BUN,和尿浓缩及尿钠排泄分数（,FENa,）,（中心静脉压、渗透压）,估计血容量高低,利尿剂的应用,原,则,伴低血容量时，表现心动过速、血压偏低、,BUN,升高，,FENa,下降（常,1%,）才能安全应用利尿剂。,利尿剂的应用,并,发,症,有血容量减少、氮质血症、低钠、低钾和代谢性碱中毒；,长期应用噻嗪类利尿剂可高尿酸血症和低镁血症；,在应用利尿剂时应排除腹泻或持续呕吐。,利尿剂的应用,儿科,应用,不同年龄不同疾病利尿剂的药代动力学不同。肾脏的成熟程度和功能均影响其转运进而影响其药效 。,儿童所推荐的剂量基本上是建立在成人的药代,/,药效学研究基础上,故可能会导致剂量不足或过量，因此带来一些不必要的副作用。,白蛋白的应用,大部分的,NS,经常规治疗如限盐、利尿剂有效，只有一部分严重的低血容量、全身性水肿且对常规治疗无效时，可试用白蛋白联合袢利尿剂。,白蛋白的应用,少数,NS,合并低血容量或继发于急性胃肠炎或长期应用利尿剂，纠正低血容量较利尿更重要，开始的治疗可采用生理盐水或,5%,的白蛋白,10,20ml/kg,，,30,60,分钟内滴入。,严重的水肿和低白蛋白血症时建议使用,20%,高渗白蛋白。,白蛋白的应用,是单独起作用还是联合速尿起效，目前尚未被证实。,Mees, Akcicek,等人证实联合应用白蛋白和利尿剂可增加后者分泌至肾小管。,建议白蛋白应重复应用，多于隔日用,。,Akcicek F, et al. BMJ.1995,310: 162-164.,Mees Dorhout EJ. Nephrol Dial Transplant .1996,11: 1224-1226,.,低分子右旋糖酐,短时间内提高血浆胶体渗透压，扩充血容量；,解除高凝状态，改善肾脏微循环，增加肾脏供血及增加肾小球滤过率；,本身有渗透性利尿作用；,速尿在静滴低右后应用，可获较好的协同利尿效应。,低分子右旋糖酐,经低分子右旋糖酐加速尿治疗后尿量明显增加,体重明显下降,(P0.01),血浆粘度、全血粘度、血栓形成系数、血小板聚集治疗后较治疗前明显好转,(P0.01),。,随机对照实验,利尿消肿,抗凝作用,.,陈秋牛,.,中国现代医学杂志,.2003,13(2):84-85.,顽固性水肿的治疗,5%,10%,葡萄糖液,10ml/kg,+,酚妥拉明,10mg,+,呋塞米,2mg/kg,静滴,滴毕时呋塞米,2mg/kg,静注,每日,1,2,次,7,10,天为一疗程。,顽固性水肿的治疗,肝素钠,2mg/kg+10%,葡萄糖液,200mL,缓慢静滴,每日一次,7,天后加蝮蛇抗栓酶,0.012u/(kgd),+10%,葡萄糖液,100ml,稀释静滴，总疗程,25,30,天。,顽固性肾性腹水,治 疗,顽固性水肿的治疗,腹水自体回输,1.,常规腹水检查,;,2.,常规腹腔穿刺,;,3.,每,100mL,腹水中可加肝素,1,2mg;,4.,回输前予地塞米松或,654-2,，防 回输时不良反应。,沈蓓莉,.,腹水浓缩回输治疗血液透析患者顽固性腹水的临床观察,.,医学临床研究,2006,23(9):1512.,高脂血症的治疗,(1)3-羟基-3-甲基戍二酰辅酶,A,还原酶,抑制剂不良反应主要为消化道反应,(2)胆酸结合树脂,不良反应主要为消化道反应，如恶,心、腹胀，肝酶升高,(3)苯氧芳酸衍生物吉非贝齐,不良反应较少，有消化道反应、,一过性转氨酶升高和湿疹,(4)多烯脂肪酸类如多烯康胶囊,不良反应少,个别有服药后腹胀、,呕吐及恶心感,(5)鱼油,肾病综合征慢性进展的防治,2.合理的饮食调理,中西药物,ACEI,ARB,免疫促进剂的应用,mg/kg,3d/,两周或隔日,服药,副作用:轻微,可表现为胃肠不适，,流感样症状、皮疹、中性粒,细胞下降，停药即可恢复,万适宁,+,+,+,胸腺肽,+,+,干扰素,+,+,+,白介素,2,+,+,转移因子,+,丙种球蛋白,+,菌苗,+,+,中草药,+,识别,激活,效应,免疫应答过程,免疫学治疗,