药理学第67章

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第六章 胆碱受体激动药,Cholinoceptor Agonists,刘瑞丽,E-mail,：,掌握,:,1.,毛果芸香碱的药理作用、临床应用；,2.,新斯的明的药理作用、临床应用。,熟悉,:,1.,乙酰胆碱的药理作用；,2.,毒扁豆碱的药理作用；,3.,有机磷农药的中毒症状及解救。,课时目标,胆碱受体激动药（,cholinoceptor agonists,）可与胆碱受体结合，并激动受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。,M,胆碱受体激动药 胆碱酯类：乙酰胆碱,生物碱类：毛果芸香碱,N,胆碱受体激动药,一、乙酰胆碱,(acetylcholine,Ach),Ach,为胆碱能神经递质，作用广泛，选择性差，化学性质不稳定，易被,AchE,迅速水解失效。,脂溶性低，口服无效，不易透过血脑屏障。,第一节,M,胆碱受体激动药,样作用,（,1,）心血管系统 ：血管扩张；减慢心率；减慢房室结和浦肯野纤维传导；减弱心肌收缩力,（,2,）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌；,（,3,）,其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,A,：血管内皮完整,乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用,依赖于血管内皮的完整性（,A,）,如内皮细胞受损，则,ACh,的扩张血管作用消失（,B,）,B,：血管内皮受损,样作用,（,1,）心血管系统 ：血管扩张；减慢心率；减慢房室结和浦肯野纤维传导；减弱心肌收缩力,（,2,）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌；,（,3,）,其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,Autonomic Parasympathetic NS,Genitalia,Bladder,Large Intestines,Kidney,Bile Ducts,Gallbladder,Small Intestines,Stomach,Bronchi/Bronchial,Glands,SA & AV Node,Sphincter Muscle of Iris,Ciliary Muscle,Lacrimal Gland,Submaxillary &,Sublingual,Glands,Parotid Gland,腮腺,舌下腺、颌下腺,泪腺,虹膜括约肌,睫状肌,支气管,/,支气管腺,胃,小肠,胆囊,样作用,（,1,）激动,N,N,受体：神经节兴奋；,胃肠道、膀胱平滑肌和腺体以胆碱能神经支配占优势；,心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势。,（,2,）激动,N,M,受体：骨骼肌收缩。,药理作用,骨骼肌,运动,交感,副交感,平滑肌,心脏,腺体,心脏、血管、平滑肌,汗腺,血循环,肾上腺髓质,Ach,NA,Ad,NA,醋甲胆碱,(methacholine),特点,水解速度慢，作用时间较,ACh,长,对,M,胆碱受体有相对选择性,心血管系统作用明显,用途,口腔黏膜干燥症,二、合成的胆碱酯类药物和天然拟胆碱生物碱,卡巴胆碱,(carbachol),特点,不易被,AChE,水解，作用时间长,选择性差，对,M,、,N,胆碱受体均有激动作用,对膀胱和肠道作用明显,用途,主要用于局部滴眼治疗青光眼,术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）。,包括三种天然生物碱,毒蕈碱、毛果芸香碱、槟榔碱,生物碱类,为从南美洲灌木,毛果芸香属植物叶,子中提取的生物碱,.,毛果芸香碱（,pilocarpine,，匹鲁卡品）,药理作用,作用机制：选择性,(,直接,),激动,M,受体，产生,M,样作用。,对眼睛和腺体的作用明显,，对心血管的影响小。,1.,对眼睛的作用,(1),缩瞳,兴奋瞳孔虹膜括约肌上的,M,受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2),降低眼内压,房水产生及回流,(3),调节痉挛,睫状肌,M,受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚，视远物模糊，称调节痉挛。,房水回流通路,1.,对眼睛的作用,(1),缩瞳,兴奋瞳孔虹膜括约肌上的,M,受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2),降低眼内压,房水产生及回流,(3),调节痉挛,睫状肌,M,受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚,视远物模糊，称调节痉挛。,悬韧带,松弛,晶状体,变凸,睫状体收缩,调节于视近物清楚,2.,对腺体作用,皮下注射,1015 mg,毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,1.,治疗青光眼,是青光眼（闭角型）首选药物。,特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,2.,虹膜炎,与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,3.,口腔粘膜干燥症,口服增加唾液腺的分泌，可治疗头颈部放疗后的口腔干燥。,临床应用,不良反应,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现,M,受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。,注意事项,滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,烟碱,(Nicotine,尼古丁）,烟碱是烟草,(tobacco),中提取的液态生物碱。,具有毒理学意义，无临床实用价值。,小剂量兴奋、大剂量持续抑制,N,受体。,长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,第二节,N,胆碱受体激动药,第七章 抗胆碱酯酶药和,胆碱酯酶复活药,刘瑞丽,E-mail,：,胆碱能神经的突触传递,胆碱,Na,+,AcCoA,Ca,2+,Ca,2+,胆碱,乙酸,AChE,ACh,胆,碱,酯,酶,乙酰胆碱酯酶（,AChE,） 真性胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶 假性胆碱酯酶,在肝脏合成，主要存在于血浆，水解乙酰胆碱的作用弱，但可水解其他胆碱酯类。,主要,存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。,水解乙酰胆碱，专一性强。,1,个酶分子可在,1,分钟内水解,610,5,分子乙酰胆碱,第一节 胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,体内过程：,1,口服吸收少；,2,不易透过血脑屏障，,CNS,作用不明显；,3,滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。,新斯的明,（,neostigmine,）,第二节 抗胆碱酯酶药,一、可逆性抗胆碱酯酶药,（,1,）对骨骼肌兴奋作用强,A,抑制,A,C,hE,，使受体附近,A,C,h,增加。,B,直接激动骨骼肌细胞上的,N,2,受体。,C,促使运动神经末梢释放,A,C,h,。,（,2,）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作,用。,（,3,）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。,药理作用,1.,重症肌无力。,2.,腹气胀和尿潴留。,3.,阵发性室上性心动过速。,4.,非除极化肌松药过量中毒的解救。,临床应用,1.,胆碱能危象,(cholinergic crisis),：重症肌无,力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大,所致。表现为出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、心动过缓、肌无力等。,2.,禁用于,：,机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气,管哮喘病人。,不良反应,1.,使用新斯的明时，心率应不低于,80,次,/,分。,2.,有吞咽困难者，避免口服给药；,3.,密切观察用药反应，及时调整用量；,4.,若出现胆碱能危象，及时停药并治疗。,注意事项,毒扁豆碱 （,physostigmine),又称依色林，是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱，已能人工合成。脂溶性较高，口服、注射和粘膜给药均易吸收，也易透过血脑屏障进人中枢神经系统。,毒扁豆碱 （,physostigmine),药理作用,可逆性抑制,AChE,，,间接拟,ACh,作用（,N,，,M,样作用）。,对腺体分泌、心脏、胃肠道、膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显。,毒扁豆碱 （,physostigmine),临床应用,主要 外用于青光眼（,0.25%,滴眼液）,毒扁豆碱滴眼后易透过角膜，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。现主要局部用于治疗青光眼。,本品毒性较大，滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。,1.,主要用于治疗青光眼，但不作首选药。,2.,作用快、强、持久，可维持,12,天。,3.,局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，可引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4.,本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑,屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。,5.,本品对,M,、,N,受体兴奋作用选择性差，副作用大，,全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,作用特点,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用机制,（,+,）,MR,（,-,）,AchE,起效,慢（,30min,）,快（,5min,）,维持时间,短（,4-8h,）,长（,1-2,天）,不良反应,少，刺激弱,多，刺激强,毒扁豆碱、毛果芸香碱治疗青光眼比较,有机磷酸酯类,农用杀虫剂：,甲拌磷,(3911),、内吸磷,(1059),、对硫磷,(1605),、,DDVP,（敌敌畏）、乐果、敌百虫、,DFP,（异氟磷）等。,战争毒气：,Sarin, Tabun,等,二、非可逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类与,AchE,结合牢固，生成难以水解的磷酸化,AchE,，使,AchE,失去水解,Ach,的能力，造成,Ach,在体内大量堆积。,1.,有机磷酸酯类进入机体内，使,AchE,活性下降。,2.,有机磷酸酯类抗,AchE,作用强而持久，,AchE,在几分钟内或几个小时内就“老化”。,（一）,中毒机制,1.,轻度中毒者（,M,样症状为主）,（,1,）眼：瞳孔缩小。,（,2,）腺体分泌增加。,支气管平滑肌痉挛,（,3,）呼吸困难： 呼吸道腺体分泌增加,严重病人可出现肺水肿,（,4,）消化道症状,（,5,）泌尿道症状,（,6,）心血管系统：心动过缓，血压下降,（二）中毒症状,2.,中度中毒者（同时出现,M,、,N,样症状）,M,样症状同上,N,样症状,（,1,）骨骼肌：肌束震颤,（,2,）神经节兴奋：心动过速、血压升高,3.,重度中毒：除,M,、,N,样症状外，出现中枢神经系统症状。,中枢症状（先兴奋，后抑制）,4.,急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心,血管功能障碍。,1.,预防为主,2.,急性中毒的治疗,（,1,）清除毒物，避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用,2,碳酸氢钠或,1,食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,（三）中毒的防治,（,2,）对症治疗减轻中毒症状：吸氧、补液、人工呼吸等；,及早用,M,受体阻断药和胆碱酯酶复活药。,M,受体阻断药,-,阿托品,a,阿托品能竞争性阻断,M,受体，迅速解除,M,样症状和体征；,b,也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒；,c,大剂量阿托品还能阻断神经节的,N,1,胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。,4,由于阿托品,不能阻断,N,2,受体，故,不能制止骨骼肌震颤,，,故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。,二药并用时，当,AChE,复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。,（,3,）使用胆碱酯酶复活药恢复胆碱酯酶的活性。,氯解磷定（,pralidoxime chlodide,，,PAM-Cl,）,一、药理作用,1.,复活,AchE,解磷定,+,磷酰化,AchE,磷酰化,AchE,与解磷定复合物,磷酰化解磷定,+,复活的,AchE,第三节 胆碱酯酶复活药,2.,与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定，由尿排除；,3.,用药后能迅速缓解肌束震颤；,4.,对体内堆积的,Ach,无效，必须与阿托品合用；,5.,作用快、维持时间短，必须反复多次给药。,二、临床应用：,1.,疗效好：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷。,2.,疗效稍差：敌敌畏、敌百虫。,3.,无效：乐果。,三、不良反应,恶心、呕吐，眩晕，神经肌肉接头阻滞，,呼吸抑制。,拟胆碱药,拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶；匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼；新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力；毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。,样作用和,N,样作用的具体表现是什么？,2.,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的异同,?,3.,抗胆碱酯酶药的作用机制是什么,？,思考题,