药品不良反应监测

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药品不良反应监测,WHO:,ADR,是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时发生的,.,我国,:,（,1,）,ADR,是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,（,2,）新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。,药品不良反应,概述,药品不良反应,误区,药品不良反应,药品质量问题,药品不良反应,医疗事故或医疗差错,药品不良反应,药物滥用,药品不良反应,药物误用,药品不良反应分类,类型,副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、特异质反应、依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用,药品不良反应,类型,型药品不良反应（量变型异常）：,由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关。多数能预测，发生率较高而死亡率较低。临床上常见的副作用、毒性反应、停药反应、继发反应等均属此类。,型药品不良反应（质变型异常）,：,与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。,B,类药品不良反应难预测，发生率低而死亡率高。变态反应、有致畸、致癌属于此类。,ADR,发生的时间,在用药后数秒钟,-,数分钟内发生,过敏反应。皮疹、灼热、胸闷、心慌、面色苍白、喉头紧塞、血压下降等。,在用药仅数分钟,-,数小时内发生。固定性药物疹。多在皮肤粘膜交界处，痒、起疱、紫红。,在用药后,30min,2,h,内发生。恶心、呕吐、腹泻等。,在用药后12星期发生。多形性红斑、剥脱性皮炎。,停药后较长时间发生。链霉素等所致的耳聋常在停药6个月后发生，氯素等引起的再生障碍性贫血常在停药1年以上发生，而非拉西汀所致的肾、膀胱癌常在停药后数十年发生。,ADR,发生的时间,ADR,危害程度分级,轻度,：,轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。,中度,：,明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。,重度,：,不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,药品不良反应,因素,一,.,药物因素,药物治病也致病,抗肿瘤药物在杀死癌细胞的同时，也杀死宿主功能活跃的正常细胞；,糖皮质激素长期大剂量使用引起股骨头坏死。有报道患者摄入总剂量超过相当强的松总剂量,200mg,以上时，其股骨头坏死发生率明显增高；摄入途径与坏死的关系：关节腔注射,静注,口服,都是辅料惹的祸,苯甲醇臀肌挛缩；2004年湖北恩施州鹤峰县,495,人,其中儿童,311,名；,藿香正气水可引起醉酒样表现；,表面活性剂可引起过敏,/,溶血,剂量增加的不仅是药效，也有,ADR,安体舒通,100mg,，对男性乳房无明显影响；剂量,200mg,，,12,例中有,2,例出现乳房增大；,同一剂量下，男性服用安体舒通,8,周以内，未出现乳房增大；但服用,24,周后，发生率高达,66,。,Harv Heart Lett. 2003;14:8,改变剂型，改变命运,氯霉素口服对造血系统损害较大，但静脉给药，对造血系统损害较小。,相互碰出的不都是美的花火,对乙酰氨基酚+乙醇,庆大霉素+二性霉素,苯妥英+异烟肼,胺碘酮+造影剂,劳拉西泮+氯氮平,三唑仑+阿米替林,药品不良反应,因素,二,.,机体因素,药物乙酰化代谢有快代谢型和慢代谢型，欧美白人慢代谢型占,50,60,，而中国人仅。,吡嗪酰胺引起的肝脏损害非洲黑人仅为,，而香港人可达,；,口服避孕药，北欧和智利的妇女发生胆汁淤积型黄疸较多；,种族差异不仅在肤色，也体现在代谢上,每日口服苯妥英钠,300mg,，不同个体其稳态血药浓度可从,4ug/ml,40ug/ml,个体差异的质变与量变,药物性皮炎：男性多于女性，约为3：2；,氯霉素引起粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍，再生障碍性贫血，女性约为男性2倍；,ACEI,致咳嗽女性比男性多见，约1.53：1,抗精神病药致帕金森综合症、静坐不能，女性比男性多见，约为2：1。,药品不良反应杂志，,2000，3：177,男女在,ADR,存在事实的不平等,住院患者前瞻性研究：女性发生,ADR,明显高于男性患者（14.2：7.3），另一项前瞻性研究示女性,ADR,发生率为37.9，而男性为26.7,。,J Clin Pharmacol 1998,38:1003,Martin,等在48个队列研究中观察了513608名患者，发现,ADR,发生率女性比男性高60。,Br J Clin Pharmacol 1998,46:501,5160岁 14.4%,;,6170岁 15.7%,7180岁 18.3% ；81岁以上 24.9%,68个观察研究的,META,分析表明与,ADR,有关的老年住院病人是年轻人的4倍 。,Pharm World Sci 2002; 24: 46,老年人更易发生,ADRs，,然而，年龄并非,ADRs,的唯一独立因因素，不合理用药才是主要因素 。,Drugs Aging 2005; 22: 767 ; JAMA 2005; 293: 2131,岁月增长的不仅是经验，还有,ADR,普萘洛尔不明显增加正常人的气道阻力，但支气管哮喘患者因气道的高反应性，可导致严重的哮喘发作；,正常剂量的链霉素可使重症肌无力患者的神经肌接头阻滞加重，出现呼吸抑制。,病生的雪上加霜效应,药品不良反应,因素,三,.,其它因素,牛奶可促进环孢菌素的吸收，使药物浓度升高，但却降低左旋多巴的吸收。,饮酒明显增加异烟肼肝脏的毒性，易诱发肝炎,服用甲硝唑、头孢哌酮后饮酒可出现硫仑样反应,服用痢特灵、,SMZ,时不宜服用食醋或果汁，因可在尿路形成磺胺结晶，出现血尿或闭尿。,食物增加的不仅是营养，也有,ADR,外源性糖皮质激素一般在上午7：00左右1次给予或隔日1次的间歇疗法。体内皮质激素在6：008：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此用皮质激素治疗时，要尽量与皮质激素分泌的正常昼夜节律相符，就可在最小程度上干扰垂体肾上腺皮质轴功能。,哮喘多在凌晨05：00发作，因而茶碱给药剂量宜日低夜高。,服药也要讲究良辰吉日,必要,药物不良反应监测的必要性,药品注册管理办法,局限,由动物推测到人,1,2,3,4,5,时间太短,too short,设计简单,too simple,范围太窄,too narrow,受试者,too middle,人数太少,too small,：,20-30,：,100,：,300,：,2000,不良反应发生率,率,十分常见：1/10,常见：1/1001/10,偶见：1/10001/100,罕见：1/100001/1000,十分罕见：1/10000,ADR-3,倍定律,定律,ADR,发生率,需观察的病例数,1例,2例,3例,1/100,300,480,650,1/1,000,3,000,4,800,6,500,1/2,000,6,000,9,600,13,000,1/10,000,30,000,48,000,65,000,上市研究的局限性,定义,上市前发现的问题 只是冰山一角,临床试验,临床应用,上市后安全性评价很 重要,因素,1980,1997,年近,20,年间，撤销了,13,种新药，上市时间最短,4m,， 最长,。,拜斯停（西立伐他汀，拜耳公司）横纹肌溶解；,苯丙醇胺严重的心脏不良事件,万络（罗非昔布）,-,心脏不良事件,撤药事件,药物流行病学资料,危害,1966-1996,年,30,年间，,39,个前瞻性研究，美国住院病人严重,ADR,占,6.7%,，致死,ADR,占,0.32%,。据估计仅,1994,年，万发生严重,ADR,，万有致死性,ADR,。死因的,4-6,位,JAMA 1998;279:1200,组织,1971,年在瑞士日内瓦成立全球,ADR,数据库,1978,年搬至瑞典乌普萨拉市，简称乌普萨拉监测中心,1989,年中国成立药品不良反应监测中心,1997,年,10,月中国加入组织,ADR,监测的全球视角,组织,英国黄卡制度：雌激素诱发血栓栓塞,澳大利亚蓝卡制度,美国自发呈报与强制报告体系,国外监测情况,ADR,法规依据,法规,中华人民共和国药品管理法,药品不良反应报告和监测管理办法,军队药品不良反应监测管理办法,医疗机构制剂注册管理办法,医疗机构药事管理暂行规定,药品注册管理办法,促进合理用药,警告,氯吡格雷部分通过,CYP2C19,代谢为活性代谢物。如奥美拉唑,80mg,，可使氯吡格雷活性代谢物血药浓度下降,40%-45%,，导致,PLT,聚集抑制率降低,21%,和,39%,，埃索美拉唑类似。,黑框警告：,不推荐使用中效或强效,CYP2C19,酶抑制剂,药品遴选与淘汰,淘汰,拜斯亭（西立伐他汀，拜耳公司）,1997,年上市，全球有超过,6000,万人使用，因横纹肌溶解,肾功能衰竭，于,2000,年,8,月,8,日全球召回。,2002,撤销了乙双吗啉原料药和制剂批准文号；,2003,年取消关木通、广防己、青木香的药用标准，在,2005,年版的,中国药典,中的关木通、广防己和青木香药品标准已被删减；,ADR,关联性评价,因果,开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？,所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？,停药或减量后，反应是否减轻或消失？,再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？,所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？,ADR,关联性评价,因果,1,2,3,4,5,肯定,很可能,？,可能,？,？,？,可能无关,？,？,？,待评价：需要补充材料才能评价,无法评价：评价的必须资料无法获得,说明：表示肯定；表示否定；,表示难以肯定或否定；？表示情况不明,。,组织,问题,是,否,不知道,得分,1,以前对此种反应发表过结论性报告吗？,1,0,0,2,是应用可疑药物后才出现的不良事件吗？,2,1,0,3,停药或用特异性拮抗剂后不良反应立即改善了吗？,1,0,0,4,再次给药后不良反应又出现了吗？,2,1,0,5,有其它非药物原因在同一人身上引起同样不良反应吗？,1,2,0,6,使用安慰剂后会出现同样不良反应吗？,1,1,0,7,血液或体液中可疑药物浓度达到中毒水平了吗？,1,0,0,8,增加药物剂量后不良反应加重了吗？反之减轻了吗,1,0,0,9,以往任何一次使用同一药物或类似药物出现过类似反应吗,1,0,0,10,通过任一客观证据就可确定此不良事件就是药品不良反应吗？,1,0,0,药品不良反应记分表,注：,9,分为肯定；,5,8,分为很可能；,1,4,分为可能；,0,为可疑,ADR,关联性评价,因果,例,1,：女，,34,岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠,250mg,，加入生理盐水注射液,100ml,，静滴，,qd,。用药,8h,后（另,1,例为,12h,）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞,+,，白细胞,+,+,，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，,4d,后，血样本恢复正常。,时间,已知,停药,激发,他解,？,组织,贝叶斯鉴别诊断法：,例,2,：某患者服用镇静药后,45min,发生恶心，査资料发现该药致恶心的发生率为，均在用药,1h,后发生；患者所患疾病引起恶心的发生率为，一般在发病的,48h,内发生。请判断该不良反应是否由镇静药引起？,解答：药物引起的的机会,P,（,D,E,）,由非药物引起的机会,P,（,D,E,）,10.0%,既往药物治疗引起恶心的概率,Pr-o,完全符合该药引起的恶心特征为,1h,内发生，则,P,由非药物引起的恶心机会在,48h,内任一小时均可发生,P=1/48,似然比,LR,1/(1/48),48,由药物引起的恶心机会,P,Pr-oLR=12,由药物引起的恶心概率,P,12/(12+1),其它判断方法,组织,泊松分布判断法：,例,3,：,40,人接受某药治疗后出现了,1,例精神抑郁。已知抑郁症在正常人群的发病率为。请判断因果关系。,解答：,40,人出现,1,例抑郁症的概率,P,（,1,）（）,1,e,),40,人不出现抑郁症的概率为,P,（,0,）（）,0,e,),则在,40,人中出现,1,例或,1,例以上的概率,P,（,1,）,1,结论：,认为这,1,例抑郁症与用药有关,其它判断方法,组织,泊松分布判断法：,例,3,：,40,人接受某药治疗后出现了,1,例精神抑郁。已知抑郁症在正常人群的发病率为。请判断因果关系。,解答：,40,人出现,1,例抑郁症的概率,P,（,1,）（）,1,e,),40,人不出现抑郁症的概率为,P,（,0,）（）,0,e,),则在,40,人中出现,1,例或,1,例以上的概率,P,（,1,）,1,结论：,认为这,1,例抑郁症与用药有关,其它判断方法,组织,病例对照研究：,例,4,：研究口服避孕药与心肌梗死的关系。调查了,234,例心肌梗死与,1742,名对照者使用口服避孕药的情况,其它判断方法,组别,使用避孕药,（）,未使用避孕药,（）,合计,病例组,29,205,234,对照组,135,1607,1742,合计,164,1812,1976,采用,M-H,2,检验：,2,病因研究三部曲,病因,描述性研究为病因提供线索；,分析型研究进一步明确病因；（病例对照、队列研究等）,干预性研究发过来证明病因。,描述性研究,病因,提出病因假说,1953年瑞士,Ciba,首次合成,;,1957年在德国上市：镇静催眠,(100,万,),1960,年,12,月澳大利亚产科医生,麦克布里德在,Lancet,杂志上发表论文指反应停可致海豹胎,描述性研究,病因,销售,kg,数,海豹胎例数,奥地利,207,8,比利时,258,26,英 国,5769,349,荷 兰,140,25,挪 威,60,11,葡萄牙,37,2,瑞 士,113,6,西 德,30099,5000,美 国,25,7,排除了遗传、病毒、孕期,X,线、避孕药等混杂因素,分析性研究,病因,怀孕期间服用反应停与子代海豹胎的关系（,Mcbridge,队列研究）,海豹畸形,正常,合计,服用反应停,10,14,24,未用反应停,51,21434,21485,合计,61,21448,21509,反应停组致畸率：,10/24=42%,对照组致畸率：,51/21485=0.24%,相对危险度,显著相关！,干预研究,病因,1961年从联邦德国召回,促进新药研发,有益,西地那非促进了社会和谐！,米诺地尔使他重拾了自信！,沙利度胺给他第二次生命！,ADR,减灾救人,公益,一份,ADR/ADE,报告可能避免一场灾难,一份,ADR/ADE,报告可以拯救千万人,THANKS,