肿瘤学医学本科教学

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十六章 肿瘤学,浙江大学医学院附属第一医院,马跃辉,第一节 概论,分类,病因,病理及分子事件,临床表现,诊断,肿瘤分期,治疗,定义,肿瘤,：机体中,正常细胞,在不同的,始动与促进因素,长期作用下，所产生的,增生与异常分化,所形成的新生物。,特点：,不因病因（致癌因素）消除而停止增生。,不受生理调节，具有相对的自主性和持续性生长,破坏正常组织与器官。,流行病学,恶性肿瘤的危害性日益突出,男性第二位死因；女性第三位死因,发病率：,新发病例200万/年；死亡约120万/年，60以上为消化系统癌症。,我国最常见的恶性肿瘤：,地域差异 城市：肺癌、胃癌、肝癌、肠癌与乳癌。,农村：胃癌、肝癌、肺癌、食道癌与肠癌。,性别差异 男性：肺癌、胃癌、结直肠癌与前列腺癌,女性：乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和肺癌,我国肿瘤发病的地域差异,鼻咽癌广东；,食管癌河南、河北、四川；,胃癌山东；,肝癌江苏、广西；,肺癌云南；,宫颈癌山西、陕西；,肠癌浙江嘉善。,据70和90年代人口死因回顾抽样调查,肿瘤的分类,良性肿瘤,癌,：来源于上皮组织,恶性肿瘤,肉瘤,：来源于间叶组织,胚胎性肿瘤常称为,母细胞瘤,：神经母细胞瘤、肾母细胞瘤,某些恶性肿瘤仍引用瘤或病的传统名称：恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、白血病、霍奇金病等,交界性/临界性肿瘤,：,少数肿瘤在,形态上属良性,，但常浸润性生长，切除后易复发，甚至出现转移，从,生物学上显示出良性和恶性之间,的类型。如：粘膜不完整的纤维瘤、粘膜乳头状瘤、唾液腺混合瘤等。,肿瘤的病因,尚未完全了解,目前观点：环境与宿主内外因素交互作用的结果。,环境因素,化学因素,物理因素,生物因素,80,以上的恶性肿瘤与环境因素有关,化学因素,烷化剂：,有机农药、硫芥、乙酯杂螨醇肺癌、造血器官肿瘤。,多环芳香烃类化合物：,3,4苯并芘 皮肤癌、肺癌。,氨基偶氮类：,染料类膀胱癌、肝癌,亚硝胺类：,食道癌、胃癌、肝癌,真菌毒素和植物毒素：,黄曲霉素肝癌、肾、胃、结肠腺癌,其他：,金属（镍、铬、砷）肺癌；氯乙烯肝血管肉瘤；二氯二苯、三氮乙烷（DDT）、苯肝癌,物理因素,电离辐射：,X线防护不当皮肤癌；吸入放射性污染粉尘骨肉瘤、甲状腺肿瘤,紫外线：,皮肤癌，尤其是易感个体（着色性干皮病）,其他：,烧伤深疤痕、皮肤慢性溃疡（皮肤鳞癌）、石棉纤维（肺癌）、滑石粉（胃癌）,生物因素,DNA肿瘤病毒,病毒,RNA肿瘤病毒,EB病毒鼻咽癌、伯基特淋巴瘤,单纯疱疹病毒、乳头状瘤病毒宫颈癌,乙肝病毒、丙肝病毒肝癌,寄生虫,埃及血吸虫膀胱癌；华枝睾吸虫肝癌；日本血吸虫大肠癌,机体因素,遗传因素,遗传易感性：缺陷基因BRCA-1 乳腺癌；突变APC基因肠道腺瘤病,肿瘤家族史（食道癌、肝癌、鼻咽癌）,内分泌因素：,乳癌雌激素、催乳素；子宫内膜癌雌激素。,免疫因素,先天免疫缺陷：丙种球蛋白缺乏症白血病、淋巴造血系统肿瘤,后天免疫缺陷：获得性自身免疫性疾病（艾滋病）；免疫抑制剂（器官移植）,肿瘤的病理与分子事件,病理事件：,细胞增生、DNA复制过度、细胞周期功能紊乱、细胞永生化、逃逸凋亡、血管增生、转移浸润等,分子事件：,癌基因激活、抑癌基因失活、修复相关基因功能缺失以及凋亡机制丢失、端粒酶过度表达、信号转导调控机制紊乱、浸润转移相关分子事件等,恶性肿瘤的发生发展过程,致癌因素 促癌因素,癌前期 原位癌 浸润癌,大肠癌的分子事件和病理事件,未完全了解，但以下分子事件的基因表型具有普遍性和阶段的特异性：,高甲基化,APC基因及错配修复基因突变,癌基因和抑癌基因突变,转移浸润相关基因表达等,肿瘤细胞增殖周期,周期中的检测点分布在G,1,-S-G,2,间期。,P,53,-P,21,-CDK-chclin途径,是DNA修复的经典途径,包括,G,1,、S、G,2,、M,和,G,0,细胞周期的核心是,CDK,的调控机制，,cyclin,是调控,CDK,活性的主要成份。,肿瘤细胞的分化,与肿瘤的恶性程度有关，分为高分化（I级）、中分化（II级） 、低分化（III级）三类。,表现在形态上和功能上。与肿瘤恶性程度相关的,病理形态,：细胞排列紊乱、核分裂多、细胞大小不一、染色不均、不规则巨核等,组织化学改变,：核酸增多、酶的改变（活性增高或减少）、糖原减少,肿瘤转移,转移方式分为：直接蔓延、淋巴道转移（区域或跳跃式）、种植性转移和血道转移（门脉系统、体循环静脉系统、动脉系统、椎旁静脉系统）,包括粘附、降解和移动等步骤，相关的分子事件有：,粘附分子：CD44、整合素、E-钙粘合素,降解酶类：基质金属蛋白酶（MMP,S,）,运动因子：IGF-I、IGF-II,定植：VEGF/VPF,调控分子事件：基因nm23、TIMP及血管生成抑素（endostatin）,肿瘤机体的免疫学特征,肿瘤免疫存在固有的和获得性两类,肿瘤机体存在免疫逃逸机制,临床表现的特点,取决于肿瘤的性质、组织、所在部位和发展程度。,一般早期无明显症状，但内分泌肿瘤和重要部位的肿瘤除外。,表现不一，但有共同的特点。,共同的临床表现,局部表现,肿块：体表或浅在的、深部或内脏的；生长快慢；淋巴转移,疼痛：疼痛性质不一；常难以忍受；尤以夜间明显。,溃疡：体表或胃肠道的肿瘤。,出血：体表或与体外相交通的肿瘤（上下消化道、胆道、泌尿道、肺癌、子宫癌）、腹腔（肝癌）,梗阻：空腔脏器的梗阻（胆道、胃肠道、支气管）,浸润与转移：恶性肿瘤局部浸润、区域淋巴转移、骨转移、癌性/血性胸腹水等。,全身症状,非特异性：如贫血、低热、消瘦、乏力等，晚期出现恶病质,肿瘤功能亢进或低下继发：肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状旁腺瘤、颅内肿瘤,诊断,目的：确定有无肿瘤、明确肿瘤的性质（范围、程度）。,诊断方法与步骤：,病史,体格检查,实验室检查,影像学检查/内镜检查,病理形态学检查,目前缺乏理想的特异性强的早期诊断方法，结合上述的综合诊断是当前早期诊断的有效方法。,诊断病史,年龄：,儿童胚胎性肿瘤/白血病、青少年肉瘤、中老年癌,病程：,良性病程长（出血、感染、恶变例外）；恶性病程短,个人史和过去史,癌前期病变或相关疾患的病史（,乙/丙肝；EB病毒感染、乳头状瘤病毒、萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃息肉、粘膜白斑、肠道腺瘤性息肉,）,行为与环境（,吸烟、长期饮酒、饮食习惯、职业性接触或暴露等,）,家族多发史或遗传史（,胃癌、大肠癌、食道癌、乳癌、鼻咽癌等,）,诊断体格检查,全身检查：包括一般全身检查、肿瘤转移多,见部位的检查和肝、直肠指检等,局部检查：,肿块的部位：,鉴别（炎症、增生、畸形或肿瘤）；不同（部位）组织好发肿瘤不一。,肿瘤的性状：,区域淋巴结或转移灶的检查：,乳腺癌腋下,/,锁骨下淋巴；咽部肿瘤颈深部淋巴；肛管,/,阴道肿瘤腹股沟淋巴,实验室检查,常规检查：血、尿、粪便三大常规,肿瘤标记物检查,基因诊断,肿瘤标记物检查,定义：反应肿瘤特征且能被临床检测的物质，包括蛋白质、酶、激素、免疫球蛋白、糖蛋白、RNA、DNA等。,有较高的特异性和敏感性，但仍存在一定的相对意义。,临床意义:,对无症状人群筛查或发现可疑病例,对原发灶不明的转移性病例原发肿瘤的发现及探查,肿瘤临床分期肿瘤转移,有助于肿瘤的鉴别诊断、判断肿瘤恶性程度、估计预后及随访（肿瘤复发与转移的监测、疗效的观察）,常见肿瘤标记物的分类及应用,基因诊断,根据有无特定序列以确定是否有肿瘤或癌变的特定基因存在。这些特定的基因包括癌基因的激活或过度表达、抑癌基因的突变/丢失、微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复、错配修复基因突变等,常用以检测的癌基因和抑癌基因有：,癌基因：HER-2/neu、ras、myc,抑癌基因： p53、Rb、APC、DCC,意义：早期诊断、估计预后发现淋巴/血液转移、判断预后,影像学检查,诊断,术前规划,治疗,影像学检查X线检查,透视与平片,造影检查,应用对比剂（钡餐、钡灌肠、碘剂）,器官造影：肾盂（静脉、逆行输尿管插管）造影、口服胆囊造影、胆道、胰管（内镜下逆行）,血管造影：肝动脉、颈动脉、腹腔动脉,空气造影：脑室、纵隔、腹膜后、腹腔等肿瘤,特殊X线显影术,（硒静电、钼靶X线）,影像学检查,CT：颅内肿瘤、实质性脏器肿瘤、实质性肿块及淋巴结,MRI：神经系统和软组织,超声显像：判断囊性、实质性肿块、超声引导活检,放射性核素显影（包括PET-CT）：甲状腺肿瘤、肝脏肿瘤、骨肿瘤、脑肿瘤、大肠癌,内镜检查：诊断、活检、治疗、内镜下逆行造影,病理形态学诊断,临床细胞学检查：体液自然脱落细胞、粘膜细胞、细针穿刺涂片或超声导向穿刺。,病理组织学检查：根据肿瘤部位、大小和性质应用不同的取材方法（完整切除、穿刺活检），对于色素性结节或痣尤其疑黑色素瘤者不做切取或穿刺取材。,肿瘤分期,目的：合理制定治疗方案、疗效评价、判断预后,常用分期方法：TNM分期法；具体标准由各专业组协定。,肿瘤的预防分级,预防分级 具体方法 目的,一级预防 消除和减少可能的致癌因素， 减少癌症的发生率,防止癌症的发生,二级预防 早期发现、早期诊断与早期治疗 降低癌症的死亡率,三级预防 诊断与治疗后的康复、对症治疗 改善生活质量，,减轻痛苦、延长生命,癌痛现状,据WHO统计：晚期癌症患者中50%以上有疼痛，30%会出现严重的剧烈疼痛。,全球有350万的癌痛患者得不到及时处理，在中国每天有100万的癌症患者遭受疼痛折磨。,癌症疼痛是一个世界性的普遍问题。,癌痛原因,原因,比例,举例,肿瘤侵犯,70-80%,癌肿压迫，软组织浸润,肿瘤治疗相关,8-10%,手术，放化疗后损伤,肿瘤相关,6-8%,便秘，褥苍,与肿瘤无关,6-8%,关节炎，动脉瘤，末梢神经痛,治疗原则：对于前种疼痛，抗肿瘤治疗+止痛。,后三种疼痛，止痛+辅助治疗,癌症疼痛的综合治疗,抗肿瘤治疗：手术，放疗，化疗,骨转移灶的治疗：同位素治疗，双磷酸盐,精神安慰和解释,药物治疗：WHO的三阶梯癌痛治疗方案,能使90%以上的患者的疼痛得到很好的控制。,癌症三级止痛阶梯治疗方案,非吗啡类吗啡类强吗啡类药物以外的治疗。,小剂量开始，视止痛效果渐增量。,口服为主，无效时直肠给药，最后注射给药,定期给药：可保证疼痛的连续缓解。,阶梯,方案,代表药物,轻度疼痛,非阿片类+辅助药,意施丁（消炎痛控释片）,中度疼痛,弱阿片类+非阿片类+辅助药,奇曼丁（曲马多缓释片）,重度疼痛,强阿片类+非阿片类+辅助药,美施康定,治疗,良性肿瘤及临界性肿瘤：手术切除为主（彻底切除）,恶性肿瘤：综合治疗,I期: 手术治疗为主,II期： 局部治疗为主（手术、放疗），辅以,有效的全身化疗。,III期：综合治疗（术前、术中、术后放疗或化疗）,IV期：全身治疗为主，辅以局部对症治疗,手术治疗,根治性手术：,原发癌所在器官的部分或全部，周围正常组织和区域淋巴结；阻断肿瘤细胞沾污或扩散（不接触技术、结扎回流静脉）,扩大根治术：,在根治范围基础上适当切除附件器官和区域淋巴结,对症手术或姑息手术：,以手术解除和减轻痛苦,其他：,激光、超声、冷冻,抗癌药物疗法（化疗）,单独化疗（根治性化疗）,治愈：绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病,长期缓解：颗粒细胞白血病、霍奇金病、肾母细胞瘤、乳癌等,选用公认的标准化疗方案,足疗程，足剂量,辅助化疗,（术前、术中、术后）,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。,术后尽早开始化疗,应用标准方案,乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,其他化疗方法,新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗,增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应,应用标准方案,适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤,姑息性化疗,晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量,非根治性治疗，注意权衡化疗利弊,非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等,化疗药物分类,按作用原理,细胞毒素类：烷化剂类如环磷酰胺、氮芥、卡氮芥、洛莫司汀,抗代谢类：,FU、MTX,抗生素类：丝裂霉素、阿霉素、平阳霉素,生物碱类：,VCR、VP-16、VM-26,激素类：三苯氧胺、乙烯雌酚、黄体酮、丙酸睾丸酮、甲状腺素、强的松及地塞米松,其他：甲基苄肼、羟基尿、顺铂等,化疗药物分类,对细胞周期的作用分：,细胞周期非特异性药物：氮芥类、抗生素类,细胞周期特异性药物： 抗代谢类,S期-羟基尿、阿糖胞苷,细胞周期时相特异性药物,M期-VCR,抗肿瘤药物的分类及作用机制,化疗药物给药方式,静脉：大剂量冲击、中剂量间断；,小剂量维持；联合用药,口服,肌肉,局部：瘤内、腔内注射；动脉内注入（TAI、,TAE）；局部灌洗、局部涂抹等,化疗的副作用,白细胞、血小板减少,消化道反应,毛发脱落,血尿,免疫功能降低，感染等,分子靶向治疗,根据恶性肿瘤演进的相应机制进行针对分子事件的干预阻断与治疗，近年来发展迅速，是新的分子靶向治疗,美罗华：CD20阳性的B淋巴细胞淋巴瘤抗体,Hercptin（EGFR抗体）：Her2基因阳性表达的乳腺癌,格列卫：针对CD117阳性的GIST、白血病,Angiostatin：抗血管生成,放射治疗,光子类：深度X线、,射线、,放射治疗源 各种同位素如镭、,60,钴,粒子类：粒子加速器（电子束、中子束）,治疗方法： 外照射; 内照射,高度敏感：淋巴造血系统肿瘤、性腺肿瘤、多发,性骨髓瘤、肾母细胞瘤等低分化肿瘤,肿瘤敏感性 中度敏感：鳞癌、基底细胞癌、宫颈鳞癌、,鼻咽癌、乳癌、食道癌、肺癌,低度敏感：胃肠道腺癌、软组织及骨肉瘤,副反应：骨髓抑制、皮肤粘膜改变、胃肠反应,体内、外照射的区别,体内照射治疗距离短；,体外照射只有少部分能量达到组织，体内照射则相反；,体外照射需选择不同能量的射线和复静照射技术；,体内照射某区剂量分布的均匀性运动比外照射差。,生物治疗,非特异性免疫治疗：接种卡介苗、,免疫治疗 麻疹疫苗；干扰素；IL2,特异性免疫治疗：自身或异体瘤苗,肿瘤免疫核糖核酸,基因治疗：细胞因子、基因工程肿瘤瘤苗、肿瘤药物基因疗法、调整细胞遗传系统的基因疗法,中医中药治疗,配合化疗、放疗和手术后治疗,随诊、随访,定期,三年、五年、10年生存率,影响转归和预后的因素：肿瘤的性质、治疗的彻底性,第二节 常见体表肿瘤与肿块,来源于皮肤、皮肤附件、皮下组织等浅表软组织的肿瘤,与非真性肿瘤的肿瘤样肿块鉴别,皮肤乳头状瘤,皮肤乳头状瘤：表皮乳头样结构的上皮增生， 易恶变为皮肤癌。,基底不平整；向表皮下延伸。,鉴别诊断,乳头状疣： 乳头向外突出，基底平整， 病毒所致，,不向表皮下伸延。 非真性肿瘤,老年性色素疣：斑块样高出皮面，黑色，基底 局部扩大增高、,平整，不向表皮下延伸。 出血破溃则有,恶变可能。,皮肤癌,皮肤基底细胞癌 鳞状细胞癌,来源 皮肤或附件基底细胞； 继发于慢性溃疡/窦道/疤痕,外观 质硬，色素增多；鼠咬样溃疡 早期溃疡；表面菜花样；边缘隆,起不规则；底部不平；易出血,常伴感染、恶臭,生长速度 缓慢； 缓慢,生长方式 浸润生长 可局部浸润生长,转移 很少血道/淋巴转移 可以淋巴转移,治疗 早期手术 手术为主，区域淋巴结清扫,放射治疗 敏感 敏感，但不易根治,痣与黑色素瘤,皮内痣,交界痣,混合痣,表皮下真皮层,基底细胞层,皮内痣交界痣混合存在,高出皮面，表面光滑,局部扁平，色素,可有汗毛,较深,少见恶变,局部外伤、感染后,易恶变。色素加深、变大，或有,易恶变,瘙痒、疼痛、溃疡、出血时恶变,可能,黑色素瘤,：高度恶性，发展迅速，易转移。需广泛彻底切除和区域淋巴结清扫。晚期切除难以根治者可行冷冻或免疫治疗。,脂肪瘤,正常脂肪样组织的瘤状物；境界清楚，分叶状，质软假囊性感，无痛，生长缓慢。深部者可以恶变。,痛性脂肪瘤：多发脂肪瘤瘤体常较小，对称性，有家族史，伴疼痛,纤维瘤及纤维瘤样病变,纤维黄色瘤：,多见于躯干、上肢。由不明的外伤或瘙痒后小丘疹发展而来。位于真皮层及皮下；伴出血，故可见褐色素，呈咖啡色，质硬，边界不清呈浸润感；直径1CM以内，增大应怀疑纤维肉瘤变。,隆突性纤维肉瘤：,多见于躯干。来源于真皮层。表面皮肤光亮，似菲薄的瘢痕疙瘩样隆突于表面。为低度恶性，有假包膜，易复发。可以血道转移。,带状纤维瘤：,位于腹壁，为腹肌外伤或产后修复性纤维瘤。系非真性肿瘤，但无明显包膜。需要完整切除,神经纤维瘤,神经鞘瘤：,分为中央型；边缘型,神经纤维瘤：,多发且对称，有家族聚集倾向。大多无症状，但可伴明显的疼痛、皮肤咖啡样色素斑。本病可伴智力低下或不明原因的头疼、头晕。,象皮样肿型：由致密的纤维成分组成，中央为血管窦。好发于头顶或臀部,血管瘤,毛细血管瘤：,大多为错构瘤，出生时或生后早期即见皮肤红点或小斑块。逐渐增大，红色加深并隆起。一年内可停止生长或消退。如果增大迅速快于发育则为真性肿瘤。早期手术或冷冻治疗、X线照射。,海绵状血管瘤肿瘤：,由小静脉和脂肪组成。多位于皮下，也可以在深部肌肉、骨、内脏。质地软而界限不清，部分有完整包膜，易与周围组织分离，部分呈浸润性生长，无明显包膜。应早期手术切除。,蔓状血管瘤：,由较粗的迂曲血管（大多为静脉，也有动脉或动静脉瘘）组成。常见蜿蜒的血管，有明显的压缩性和膨胀性，或血管杂音和触及硬结。,囊性肿瘤和囊肿,皮样囊肿,：,为囊性畸胎瘤，好发于眉梢或颅骨骨缝。,皮脂囊肿,：,非真性肿瘤，系皮脂腺外排受阻所致的潴留性囊肿。表面见皮脂腺开口的小黑点。内含皮脂和表皮角化物集聚的油脂样“豆渣物”。,表皮样囊肿,：,外伤所致的表皮基底细胞层进入皮下生长而成的囊肿。囊肿壁由表皮组成，囊内为角化鳞屑。,腱鞘或滑液囊肿,：,非真性肿瘤，浅表滑囊慢性劳损所致。,